Показатели кислотно-основного состояния (КОС) отражают характер метаболизма и, в значительной степени, влияют на функции дыхания и гемодинамики. Знание основных сведений о показателях КОС, методах его коррекции, а также о корреляциях между изменениями КОС и клиническими синдромами помогает оказанию экстренной помощи при неотложных состояниях.

Нормальное КОС обеспечивается стабильной концентрацией водородных ионов в крови — 36—44 нмоль/л, или рН 7,36-7,44, и парциальным давлением углекислого газа (РаСО₂) в плазме крови 35—45 мм рт. ст. (4,5-6 кПа).

В условиях постоянного экзогенного и эндогенного поступления в сосудистое русло большого количества метаболитов, содержащих кислоты и щелочи, для поддержания оптимального уровня рН в организме функционируют три взаимосвязанных механизма: буферные системы крови; выведение углекислого газа легкими; выведение оснований и кислот почками. Буферные системы организма включают натрия бикарбонат (основной компонент буферной системы крови), гемоглобиновый буфер, белковый и ферментный компоненты крови. При неэффективности указанных приспособительных систем развивается ацидоз — избыток кислот или дефицит оснований (низкое рН) или алкалоз — дефицит кислот или избыток оснований (высокое рН).

Различают метаболический ацидоз, метаболический алкалоз, дыхательный ацидоз и дыхательный алкалоз.

Метаболический ацидоз— наиболее частая форма нарушений КОС. Возникает в основном при гипоксии из-за накопления в тканях кислотных продуктов, а также в условиях экстремального повышения тканевого обмена при высокой лихорадке, судорожных припадках, делирии, многих отравлениях. Метаболический ацидоз быстро нарастает при диабетическом кетоацидозе и почечной недостаточности, сопровождающейся уменьшенным выведением натрия и калия. Отчетливое уменьшение рН выявляется по мере того, как уменьшенная концентрация бикарбонатов не компенсируется усилением легочной вентиляции. Метаболический ацидоз характеризуется: снижением содержания натрия бикарбоната; рН < 7,35; РаСО₂ < 45 мм. рт. ст.; BE < -3 ммоль/л.

Методы коррекции: в/в введение 5% раствора натрия бикарбоната. Количество раствора рассчитывается по формуле: х = BE x масса тела (кг)/2.

BE представляют собой разность величин ВВ и NBB (BE = ВВ -NBB) — т. е. избыток или дефицит оснований у данного больного по сравнению с нормальными показателями. ВВ — сумма всех компонентов буферных систем крови (основных компонентов бикарбонатной системы; ферментной, белковой и гемоглобиновой систем) — в норме 40—60 ммоль/л; NBB — сумма всех компонентов буферных систем крови (ВВ), приведенная к стандартным условиям (рН — 7,38; РаСО₂ — 40 мм рт. ст., температура — 38° С).

Положительное значение BE указывает на избыток оснований или дефицит кислот (метаболический алкалоз); отрицательное значение BE свидетельствует об избытке кислот или дефиците оснований (метаболический ацидоз). Увеличение РаСО₂ свидетельствует о наличии дыхательного ацидоза; уменьшение РаСО₂ — о дыхательном алкалозе.

При гипернатриемии и почечной недостаточности, когда дополнительное введение натрия нежелательно, вместо раствора натрия бикарбоната вводится 3,66% раствор трисамина (ТНАМ, трисбуфер). Количество вводимого раствора (мл) вычисляется по формуле: BE x масса тела (кг). Ориентировочная доза — 500 мл 3,66% раствора в час (120 капель в минуту). Трисамин может вызывать угнетение дыхания. Инфузии рекомендуются не чаще 1 раза в сутки (трисамин медленно выводится).

Метаболический алкалоз— следствие выведения из организма кислых продуктов (при обильной рвоте, поносе), значительных количеств калия и хлора при несбалансированной медикаментозной дегидратации, а также введения больших количеств жидкостей. Он характеризуется: рН > 7,45; РаСО₂ > 45 мм рт. ст.; BE > +3 ммоль/л.

Методы коррекции: усиление выделения натрия путем введения салуретиков (фуросемид); введение калийсодержащих препаратов в сочетании с глюкозой и инсулином — для активации перемещения калия из внеклеточного во внутриклеточное пространство.

Дыхательный ацидоз (гиперкапния) — избыточное накопление углекислоты в крови. Возникает из-за нарушения объема спонтанной вентиляции при многих остро возникающих поражениях мозга с угнетением функций ствола и продолговатого мозга (инсульт, отравления), миастении и полирадикулоневрите (из-за слабости дыхательной мускулатуры). Он характеризуется: рН < 7,35; РаСО₂ > 45 мм рт. ст.; BE = ±3.

Меры коррекции: ввиду резкого возрастания содержания СО₂ в артериальной крови, резкого повышения АД, появления тахикардии и аритмии необходима экстренная ИВЛ в режиме, обеспечивающем форсированное выведение СО₂

Респираторный алкалоз — результат гипервентиляции, влечет за собой вторичный метаболический ацидоз. Возникает при остро развивающихся массивных поражениях мозга. Характеризуется: рН > 7,45; РаСО₂ < 35 мм рт. ст.; BE = +3 ммоль/л.

Меры коррекции: ввиду резкого снижения мозгового кровотока и угнетения потребления кислорода мозгом экстренная терапия направлена на предупреждение развития отека мозга и вегетативных гиперреакций; в частности проводится ИВЛ.

Нейропротекторная терапия

Термином «нейропротекторная терапия» обозначается большая группа препаратов, защищающих мозг от повреждающего действия ишемии, гипоксии, нейроинфекционных агентов и нейротоксикантов. Основными целями нейропротекторной терапии являются:

• коррекция энергетического обмена путем уменьшения повреждающего действия гипоксии;

• стимуляция окислительно-восстановительных процессов и усиление утилизации глюкозы;

• уменьшение интенсивности свободно-радикального и перекисного окисления липидов;

• стимуляция системы нейротрансмиттеров и нейромодуляторов;

• торможение активности возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат), обладающих эксайтоксическим действием.

В течение многих лет терапия неотложных состояний ограничивалась, в основном, назначением вазоактивных препаратов и дегидратирующих средств.

Только в начале 90-х годов минувшего столетия сформировалась и стала интенсивно развиваться концепция нейропротекторной терапии. Имелась в виду разработка методов нормализации внутриклеточного метаболизма. В результате многочисленных экспериментальных исследований, а в последние годы и путем применения протонно-эмиссионной томографии были раскрыты сущность и структура сложной цепи патобиохимических процессов, возникающих в нейрональных и глиальных структурах вследствие гипоксии (ишемии), токсических, метаболических и инфекционных поражений мозга. Отдельные звенья комплекса этих патобиохимических процессов, именуемого часто «ишемическим каскадом», стали мишенями, на которые ориентировано действие препаратов, обладающих нейропротективной активностью.

Разработка и внедрение в практику таких препаратов-нейропротекторов потребовали многочисленных исследований с целью выяснения вопроса — на какое звено сложного, многокомпонентного патобиохимического каскада действует конкретный нейропротектор. В этом направлении в России и в ряде зарубежных стран нейрофармакологами были проведены многочисленные исследования — в эксперименте на животных и с применением протонно-эмиссионной томографии на добровольцах. Выяснилось, что строгая дифференциация фармакологической активности нейропротекторов, предусматривавшая выделение антиоксидантов (препаратов, подавляющих действие недоокисленных продуктов внутриклеточного метаболизма), антигипоксантов (агентов, корригирующих дефицит макроэргов) и мембраностабилизаторов, не оправдана. Было установлено, что практически все нейропротекторы обладают комбинированным действием — корригируют несколько компонентов патобиохи-мического каскада. Эффект одних препаратов «перекрывает», а иногда дополняет действие других. Кроме того, следует учитывать, что в каждом конкретном случае невозможно определить, какой компонент патобио-химического каскада является ведущим, требующим назначения определенного нейропротектора.

В литературе одни и те же препараты нейропротекторного действия относятся различными авторами в группы антиоксидантов, антигипоксантов, мембраностабилизаторов, препаратов, улучшающих внутриклеточный метаболизм и т. д.

Исходя из этого, до уточнения четкой дифференциации основных механизмов действия нейропротекторов, очевидно, оправдано использовать термин «ноотропы» (от греческого: noos — разум; tropos — принадлежащий). Фармакологами, разработчиками проблемы нейропротекции, предложена следующая формулировка: « ...ноотропы— это вещества метаболического типа действия, способные активизировать пластические процессы ЦНС, улучшать энергетический статус нервных клеток, повышать их резистентность к воздействию неблагоприятных факторов различного генеза, оказывать влияние на высшие психические функции головного мозга» (цит. по В. В. Афанасьеву, 2001).

Вместе с тем нельзя игнорировать имеющиеся, правда во многом неоднозначные, данные относительно преимущественной активности ноотропов, накопленные неврологами. Это будет учтено при дальнейшем изложении.

Показания к назначению, дозировки и степень эффективности ноотропов при отдельных формах неотложных состояний приведены в соответствующих разделах.

Ноотропы оказывают эффект только при условии их достаточно активного транспорта в неврональные и глиальные структуры. Транспорт и утилизация ноотропов обеспечиваются оптимальным уровнем мозгового кровотока, достигаемым назначением вазоактивных препаратов. Данные об их эффективности обобщены в разделе 11.8.2.1.2.

К наиболее эффективным ноотропам, действие которых доказано большим числом исследований, — в том числе рандомизированных и плацебо-контролируемых, относятся церебролизин и глиатилин.

Церебролизин — гидролизат мозга свиней. Содержит 85% свободных аминокислот и 15% низкомолекулярных пептидов. Фракция пептидов ниже 10 000 дальтон, что исключает возможные антигенные анафилактические реакции. 75% вводимого внутривенно раствора церебролизина проникает через гематоэнцефалический барьер, локализуется в нервных клетках и включается в их метаболизм. Препарат, являясь единственным пептидергическим нейромодулятором, обладает высоко специфичным действием на мозг за счет взаимодействия с биологически активными пептидами.

На основании многочисленных экспериментальных данных и результатов позитронно-эмиссионной томографии выделяют три тесно взаимодополняющих компонента нейропротективной активности церебролизина: метаболическая регуляция, нейромодуляция и нейротрофическое действие.

Метаболическая регуляция осуществляется за счет интенсификации аэробного и анаэробного гликолиза, снижения уровня лактацидоза, стимуляции внутриклеточного синтеза белка, замедления деградации белковых компонентов нейронов, а также процесса формирования свободных радикалов и снижения концентрации продуктов перекисного окисления мембранных липидов, повреждающих митохондрии нейронов.

Нейромодуляционный эффект церебролизина заключается в стабилизации функционирования клеточных мембран, способствующей поддержанию ионного гомеостаза. Важным свойством церебролизина является снижение повреждающего действия свободных радикалов, а также выброса нейротоксических веществ — глутамата и аспартата. В результате назначения церебролизина повышается функциональное взаимодействие нейронов и глиальных структур, что стимулирует нормализацию метаболизма нейротрансмиттеров и, в конечном счете, улучшает синаптическую передачу и синаптическую пластичность.

Нейротрофическое действие церебролизина характеризуется повышением переживаемости нейронов центральной нервной системы, а также способностью приостанавливать или снижать прогрессирование дегенерации холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга, возникающей в условиях прекращения нейротрофической поддержки этих нейронов со стороны клеток-мишеней. Кроме того, церебролизин проявляет нейротрофическую активность, сходную с характерной для факторов роста нейрональных структур. Препарат ингибирует патологическую трансформацию лимфоцитов. Содержащиеся в церебролизине нейроактивные элементы с выраженными антиоксидантными свойствами (магний, калий, селен, марганец, ванадий) положительно влияют на металлолиганитный гомеостаз и стимулируют терапевтическую активность препарата. Таким образом, церебролизин является мощным нейропротектором, способствующим переживаемости нейронов в условиях гипоксии и других патологических процессов, дезорганизующих церебральную гемодинамику и энергетический баланс в мозге. Важной особенностью церебролизина является его влияние как на пораженные, так и морфологически сохранные зоны мозга. Недавно получены данные, свидетельствующие о том, что церебролизин способствует увеличению числа клеток — предшественников нейронов (стволовых клеток), которые, предположительно, участвуют в процессе репарации поврежденных структур мозга.

Глиатилин (альфа-GPS) — соединение, содержащее 40% холина, способного проникать через гематоэнцефалический барьер. Является донором для биосинтеза ацетилхолина — одного из основных медиаторов нервного возбуждения в пресинаптических мембранах холинергических нейронов. Кроме того, из глиатилина образуется фосфатидилхолин, обеспечивающий биосинтез мембранных фосфолипидов, увеличивающих плотность нейрональных мембран и функциональную активность мембранных структур. Имеются данные, свидетельствующие о том, что активизация мембранных структур сопровождается улучшением формирования цитоскелета нейронов и увеличением массы органелл (рибосом и митохондрий).

Далее приводятся данные о препаратах, обладающих меньшей ноотропной активностью. Это — ноотропил (пирацетам), гаммалон (аминалон), пиридитол (энцефабол), семакс, актовегин, унитиол, аевит, токоферол (витамин Е), налоксон, эмоксипин, мексидол, тиоксицид, аплегин, глицин, ламотриджин (ламиктал), фелбамат (фелбатол), церебролизат, кортексин.

Ноотропил (пирацетам) относят к препаратам преимущественно нейротрофического действия. Он улучшает окислительный метаболизм, способствует осуществлению анаэробного метаболизма глюкозы без образования лактата, снижает выброс нейротрансмиттеров в условиях ишемии, улучшает межполушарное взаимодействие, уменьшает агрегацию тромбоцитов, увеличивает деформируемость эритроцитов, снижает адгезию эритроцитов к поверхности интимы, уменьшает вязкость крови, уменьшает спазм сосудов. Ноотропил показан при поражениях мозга средней тяжести, а его использование при патологических процессах, сопровождающихся резким угнетением сознания и отеком мозга, нецелесообразно. Это объясняется тем, что преимущественная активизация ноотропами неспецифических систем ствола и глубинных структур полушарий мозга приводит к неадекватно высокому уровню энергетического метаболизма. Однако ограниченное поступление макроэргов в условиях резко дезорганизованной вследствие патологического процесса, протекающего в форме неотложного состояния, гемодинамики создает диссоциацию между энергетическими запросами ткани и уменьшением объемов субстратов, поддерживающих нормальный уровень метаболизма. В результате компенсаторные механизмы мозга вначале подвергаются активизации, а затем истощению. Поэтому рекомендуется назначать ноотропил не ранее 2—3-х суток с момента развития неотложных состояний.

Гаммалон (аминалон) способствует нормализации гликолиза за счет повышения потребления кислорода. Он повышает усвоение глутаминовой кислоты, нейтрализует недоокисленные продукты в нейронах. В качестве медиатора, воздействуя на ряд звеньев адрен- и холинергической систем, нормализует взаимодействие неврональных структур, активирующих ретикулярную формацию. Раннее назначение гаммалона позволяет быстро достигать «пробуждающий» эффект — уменьшение степени угнетения сознания и более полный регресс неврологического дефицита. Гаммалон эффективен только при медленном внутривенном капельном введении. Более быстрое капельное, а тем более струйное введение может вызывать быстро наступающую резкую артериальную гипертензию. Назначение гаммалона противопоказано при низких цифрах АД. Пероральное назначение аминалона неэффективно.

Пиридитол (энцефабол). По химической структуре является удвоенной формулой витамина В₆. Активирует метаболические процессы в центральной нервной системе, ускоряет проникновение глюкозы через гематоэнцефалический барьер, повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии, а также купирует нейротоксическое действие лактацидоза. Пиридитол противопоказан при эпилептических припадках.

Семакс — ноотропный препарат, являющийся синтетическим аналогом фрагмента АКТГ 4—10, полностью лишенным гормональной активности. Обладает активным нейротрофическим действием. Нейропротекторное действие осуществляется за счет иммуномодуляции и торможения глиальных реакций воспаления, а также торможения синтеза азота и других реакций оксидантного стресса.

Актовегин — депротеинизированный препарат крови телят. Интенсифицирует метаболизм в нейронах за счет увеличения транспорта и накопления глюкозы, а также ее внутриклеточной утилизации и повышения энергетических ресурсов нейронов. В конце 1998 года назначение актовегина в ряде стран Западной Европы было запрещено в связи с тем, что эти биопродукты, синтезируемые из крови крупного рогатого скота, могут являться носителями и переносчиками человеку прионов — возбудителей болезни Якоба-Крейцфельда. Препарат, однако, продолжает поступать в Россию.

Унитиол — препарат из разряда антидотов. Его относят к антиоксидантам, так как он обладает свойством вступать в реакцию с недоокисленными продуктами, образовывать нетоксичные комплексы и выводить их с мочой. Таким образом, препарат способствует восстановлению функций ферментных систем, в частности, в неврональных структурах.

Аевит — масляный раствор витамина А (ретинола) и витамина Е (альфа-токоферола ацетата). Препарат относится к активным антиоксидантам, способствует защите тканей от негативного действия недоокисленных продуктов и в значительной степени поддерживает аэробный гликолиз в условиях ишемии.

Токоферол — витамин Е (альфа-токоферол ацетат). По механизму действия аналогичен аевиту, но обладает несколько меньшей антиоксидантной активностью.

Налоксон — препарат из группы антагонистов опиатных рецепторов. Положительное действие в острой стадии неотложных состояний обусловлено антиоксидантной активностью в условиях дефицита мозгового кровотока. Активно тормозит дезорганизацию клеточного метаболизма.

Эмоксипин — структурный аналог витамина B6. Стабилизирует нарушенный уровень перекисного окисления липидов и активирует антиоксидантную систему. Кроме того, обладает определенной антигипоксической и антиагрегантной активностью.

Мексидол — производное янтарной кислоты. Является активным антиоксидантом. Снижает продукцию свободных радикалов, активизирует синтез внутриклеточного белка, нуклеиновых кислот, способствует утилизации глюкозы и интрацеллюлярному накоплению АТФ, сниженный синтез которой в условиях гипоксии и ишемии является пусковым механизмом повреждения клеток мозга.

Тиоксицид — производное альфа-липоевой кислоты. Вызывает нейропротективное действие за счет предупреждения повреждения ДНК свободными радикалами. Проникая через гематоэнцефалический барьер, улучшает синтез одной из ведущих эндогенных нейропротекторных систем (стресс-белки и окись азота), способствующей репарации нейронов, защите белков в поврежденных клетках и прерывающей процесс апоптоза.

Аплегин (карнитина хлорид) восполняет запасы естественного карнитина в структурах мозга, необходимые для окисления жирных кислот в митохондриях. Под влиянием содержащегося в аплегине карнитина восполняются энергетические потребности мозга в условиях гипоксии, восстанавливаются ионный баланс (в том числе и кальциевый), нейротрансмиттерный, липидный и белковый обмены, угнетается перекисное окисление липидов, образование кетокислот, снижается уровень анаэробного гликолиза и уменьшается степень лактацидоза. Кроме того, карнитин увеличивает продукцию углекислоты, восполняет щелочной резерв крови, способствуя восстановлению ауторегуляции церебральной гемодинамики и увеличению кровоснабжения участка поражения; обладает определенным антиагрегантным эффектом, ингибируя синтез проагрегантных простагландинов из арахидоновой кислоты. Наряду с этим карнитин и ацетилкарнитин оказывают холиномиметическое действие на центральную и периферическую нервную систему, выполняя роль холинергического нейротрансмиттера.

Следует специально охарактеризовать препараты, тормозящие высвобождение возбуждающих медиаторов. Данное направление нейропротекторной терапии чрезвычайно важно, так как возбуждающие токсические медиаторы — глутамат и аспартат, высвобождающиеся в избыточных количествах из поврежденных нейронов, обладают эксайтоксичностью (exitotoxicity: от англ. «to exscite» — возбуждать). Перевозбуждение уже пострадавших в результате гипоксии, токсических или инфекционных воздействий нейронов приводит, в конечном счете, к их гибели. Эксайтоксичность может быть купирована блокадой глутаматных рецепторов и/или ограничением чрезмерного высвобождения возбуждающих медиаторов. С этой целью назначаются глицин, ламотриджин (ламиктал), фелбамат (фелбатол).

Глицин — аминокислота, являющаяся естественным тормозным нейромедиатором, ограничивающим эксайтоксическое действие избытка глутамата и аспартата. Кроме того, глицин связывает образующиеся в нейронах альдегиды и фенолы, резко дезорганизующие клеточный метаболизм. Препарат обладает «пробуждающим» действием и способствует быстрому и значительному регрессу неврологического дефицита. Клинический эффект сопровождается нормализацией паттернов ЭЭГ и параметров, характеризующих состояние проводящих систем мозга и сегментарно-периферического аппарата.

Купирование эксайтоксичности является побочным действием ламотриджина (ламиктала) и фелбамата (фелбатола). До недавнего времени они использовались в качестве противоэпилептических средств.

Ламотриджин (ламиктал) обладает отчетливым блокирующим действием, подавляющим активность глутамата и аспартата.

Фелбамат (фелбатол) — антагонист глутаматной и аспартатной активности. Кроме того, блокирует натриевые каналы нейронов.

Нейропротективная активность является побочным эффектом барбитуратов и бензодиазепинов (диазепам и др.)- Основным фармакологическим эффектом барбитуратов является наркотическое действие, а бензодиазепинов — седативное.

Барбитураты (гексенал, натрия тиопентал) относят кантигипоксантам за счет уменьшения повреждающего воздействия на мозг путем подавления негативного действия недоокисленных продуктов метаболизма. При тяжело протекающих формах неотложных состояний могут оказывать положительный эффект — регрессируют неврологический дефицит и вегетативно-трофические нарушения. Однако барбитураты обладают серьезными побочными действиями — кардиодепрессивным, гипотензивным и угнетением дыхательного центра. Эти негативные свойства действия барбитуратов особенно часто и в большей степени наблюдаются у лиц пожилого и старческого возраста. На этом основании назначать барбитураты следует с большой осторожностью.

Диазепам (седуксен, реланиум, сибазон) относятся к антигипоксантам. Они не вызывают столь нежелательных побочных действий — при быстром парентеральном введении может наблюдаться угнетение дыхательного центра. Положительный эффект обусловлен уменьшением возбудимости лимбико-ретикулярного комплекса и гипоталамуса, торможением возбуждающего действия нейромедиаторов. В итоге диазепам способствует переживаемости, функциональной сохранности нейронов в условиях острой дезорганизации церебральной гемодинамики и метаболизма.

Специального обсуждения требуют сведения, относящиеся к применению пептидергических препаратов — церебролизата и кортексина.

Церебролизат.В аннотации к препарату указано, что он является аналогом церебролизина. В действительности это грубая ошибка и подобная информация вводит в заблуждение некоторых врачей и население. Во-первых, в отличие от церебролизина, производимого из мозга свиней, церебролизат является гидролизатом мозга крупного рогатого скота и содержит большое количество фенола, что исключает возможность его внутривенного введения. На месте внутримышечных введений часто образуются абсцессы.

Кортексин также является гидролизатом мозга крупного рогатого скота и аналогично церебролизату непригоден для внутривенного введения. Кроме того, в аннотации к препарату в числе показаний указана эпилепсия, что является грубой ошибкой — введение кортексина может провоцировать судорожные припадки. Пока не опубликовано убедительных данных относительно высокой эффективности препарата.

Относительная дешевизна церебролизата и кортексина не может служить основанием для того, чтобы они заменяли более дорогой, но значительно более эффективный церебролизин.