Прямое действие на раковые клетки, блокировка пролиферативных сигналов. Многие опухоли зависят от постоянно идущего сигнала мутантного рецептора, с которым антитело, связавшись в правильной конформации, может его заблокировать. Антитело может вызывать гибель раковых клеток при помощи иммунологического механизма: через активацию комплемента или через связь с рецептором и активацию death domain. Антитела можно использовать для блокировки роста сосудов опухоли.

8.11. Блокировка "иммунологических чекпойнтов" в иммунотерапии рака.

Блокировка иммунологических чекпоинтов, те блокировка молекул, отвечающих за иммуносупрессию. 2 мишени популярны: PD-1/PD-L1 и CTLA-4 (рецептор антагонист костимуляции CD28, который экспрессируется на Т- клетках и может подавлять костимуляцию). PD-1/PD-L1 – пара, которая тоже подавляет. PD-L1 – лиганд на раковых клетках.

Некоторые успехи в блокаде иммунологических чекпоинтов и индефикации индивидуальных мутантных пептидов. Современные технологии позволяют детально понять, что происходит в опухоли вплоть до индивидуальных мутаций в пептидах, которые распознаются Т-клетками
•      терапия применима к опухолям, которые уже были распознаны иммунной системой и содержат инфильтрирующие иммунные клетки, несущие PD-1 и PD-L1.
•      ключевую роль в активации противоопухолевого иммунитета играют мутации в раковых клетках, которые непосредственно не влияют на канцерогенез и опухолевую прогрессию.
•      блокада CTLA-4 работает в присутствии здоровой микробиоты, которая нужна для ИЛ-12-зависимого ответа Т-клеток (Th1). Опухоли у мышей и пациентов растут медленнее, при этом целостность кишечника сохраняется.

Аутоиммунные заболевания. Гендерный дисбаланс, возможные причины развития, участие инфекций в инициации.

Мультигенные синдромы возникают не сразу, а со временем. Черта – гендерный сдвиг (женщины болеют чаще, исключение: витилиго и сахарным диабетом одинаково). Причины сдвига: гормональный фон, повышенная экспрессия Х-сцепленных генов, связанных с иммунитетом, микрохимеризм.

Причины развития аутоиммунных процессов: от физических нарушений аутотолерантности до повреждений тканевых барьеров, модификаций аутоантигенов химическими веществами и вирусами, развитий перекрестных реакций к АГ, общих между микроорганизмами и клетками хозяина, неудачной экспрессии МНСII на не-антиген-презентирующих клетках, генетической предрасположенности, нарушений аутотолерантности.

Роль инфекции в развитии аутоиммунных процессов (гипотезы).

Основные типы иммуносупрессантов и механизмы их действия.

1. Подавление воспаления - кортикостероиды (естественные противовоспалительные агенты).

2. Подавление пролиферации лимфоцитов за счёт ингибирования синтеза ДНК - цитостатики. (азатиоприн, микофеноловая кислота)

3. Подавление продукции ИЛ-2 и пролиферации Т-клеток за счёт ингибирования NFAT через кальциневрин - циклоспорин А (подавление Т-клеточных реакций при трансплантации органов).

4. Подавление пролиферации Т-клеток за счёт ингибирования киназы mTOR - рапамицин.

5. Подавление трофики Т-клеток за счёт ингибирования сигнала от рецептора сфингозин-1-фосфата - финголимод.

6. Антитела-иммуносупрессанты против CD, против рецепторов интерлейкинов, против TNFα (удаление лимфоцитов,подавление активации и пролиферации Т-клеток, подавление противовоспалительного действия TNFα и ИЛ-6).

Механизм действия: основная мишень – подавлять узнавание TCR, цитокин, молекулы ко-стимуляции, активацию Т-клеток через кальцинеурин, киназа mTOR (без нее клетки плохо пролиферируют)

9. Врожденные и адаптивные иммунные реакции во времени и пространстве НАСТЯ