Эти 2 штуки играют роль в передаче сигнала от TCR.

Lck киназа с SH2 доменом активируется после кластеризации рецепторов. Она связана с корецептором CD4/CD8. Lck неактивна (свернута в виде калачика), когда её собственный тирозин на С-конце фосфорилирован, и связан с её же SH2 доменом. Далее после кластеризации рецепторов к Lck приближается фосфатаза CD45, которая удаляет фосфат с тирозина, SH2 домен перестает связывать его, меняется конформация, и киназа активируется и фосфорилирует ITAM мотив на TCR. К фосфорилированному ITAM привлекаются киназы Src, которые тоже фосфорилируются Lck и активируются.

Так, после того как активировались всякие киназы (их называют Src всех вместе), они фосфорилируют белки скэффолда. Пример: LAT (scaffold) заякорен, к нему привлекается PLCγ, которая расщепляет фосфоцитидинозитол -2-фосфат, IP3 открывает Ca-каналы на мембранах, а ДАГ сидит на мембране и привлекает ещё сигнальные белки. Активируются ТФ (NFAT, NFкB, AP1)

6.6. Основные физиологические последствия активации TCR[41] [42] .

Активация ZAP70->фосфорилирование LAT, SLP76->

● Активация ТФ (через PLCy)

● Повышение клеточной метаболической активности (через Act)

● Усиление «липкости» - кластеризации интегринов (Через ADAP)

● Запуск полимеризации актина и реорганизации цитоскелета (Через Vav)

Внутриклеточный кальций и фосфолипиды в активации лимфоцитов. Семейства факторов транскрипции NFAT, NFkB и AP1.

Фосфолипиды и Са

Активация лимфоцитов приводит к быстрому перемещению липидов между бислоями ПМ (flip-flop), нарушая асимметрию фосфолипидов.

РIР2 является субстратом для фосфолипаз PI-PLC , PLC-g и PLC-b и катализирует образование DAG. DAG активирует PKCa , PKCb и РKСg что приводит к мобилизации кальция. РIР2 регулирует G-протеинзависимую активацию PLD .

Сфинголипиды регулируют образование DAG, активность РКС и РКС-зависимую активацию PLD, создавая общие мишени между сигнальными путями в клетке.

Активированные Src-киназы после удаления фосфата с Lck привлекают PLCy. Она расщепляет мембранные липиды (PIP2) до DAG, который через PKC приводит в активное состояние NFkB и запускается транскрипция и ИФ3, который через увеличение внутриклеточного кальция (открывает депо ЭПР) активирует белок кальциневрин, который совместно с дефосфорилированием из-за повышения Cain NFAT приводит этот фактор в активное состояние, и опять запускается транскрипция.

ТФ .

NFAT - nuclear factor of activated T-cells. NFAT в фосфорилированном состоянии плавает в цитоплазме, т.к. скрыт сигнал ядерной локализации. Как только появляется кальций, кальмодулин связывает кальций, с ним связывается кальциневрин и весь этот комплекс дефосфорилирует NFAT. Он бежит в ядро. NFAT - Мишень для иммуносупрессора циклоспорина А, который подавляет Т-клеточный иммунный ответ. Он связывается с кальциневрином и мешает ему связаться с кальмодулином.

NF κ B - nuclear factor of kappa light chain of T cells. Начало с ДАГ, который привлекает протеинкиназу Тета, которая фосфорилирует белок CARMA1. На CARMA1 собирается большой комплекс, который привлекает белок TRAF6 - убиквитинлигазу. Убиквитин есть везде, присоединяется в виде цепочек. На TRAF6 навешивается активирующая убиквитиновая цепочка, на которую привлекаются доп киназы и дальше серия каскадных фосфорилирований. Для NFκB есть белок, скрывающий его сигнал ядерной локализации, - это IκB. Когда он фосфорилируется и убиквитинируется-> в протеасому, NFκB свободен и идет в ядро.

AP1 - activated protein 1 - состоит из двух компонентов - Jun и Fos. Fos синтезируется заново, а Jun - фосфорилируется через каскад последовательных фосфорилирований MAPK пути. Ras киназа собирается на диацилглицероле.