Патогенез острого отравления

Влияние ФОС на центральную нервную систему.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы и накопление ацетилхолина приводят к быстрому изменению функционального состояния холинергических систем. Это состояние может быть образно описано как «интоксикация эндогенным ацетилхолином». Клинические проявления отравления зависят от дозы ФОС и, следовательно, от степени тяжести отравления. При легких отравлениях возникают лишь некоторые изменения психических функций: эмоциональная неустойчивость, беспокойство, возбуждение, тремор. При тяжелых отравлениях развиваются генерализованные клонико-тонические судороги на фоне полного угнетения сознания — комы. Судороги при интоксикации ФОС носят центральный генез: они обусловлены нарушениями в холинергических механизмах ЦНС. В развитии судорог важную роль играет стрио-паллидо-нигральная система, ретикулярная формация ствола мозга, а также нисходящие полисинаптические пути спинного мозга.

Влияние ФОС на систему дыхания.

Причиной нарушения внешнего дыхания выступают обструкция трахеобронхиального дерева в результате тотального бронхоспазма и обильной бронхореи. Обструктивные нарушения бронхолегочной проводимости развиваются вследствие действия накапливающегося ацетилхолина на М-холинорецепторы гладких мышц бронхов (непрямое М-холиномиметическое действие ФОС). Действие ФОС на систему внешнего дыхания приводит к формированию гипоксической гипоксии.

Интоксикация антихолинэстеразными ядами нередко сопровождается расстройствами со стороны дыхательной мускулатуры, в первую очередь снижением интенсивности сокращений межреберных мышц и диафрагмы. При отравлениях тяжелой степени возможно полное прекращение дыхательных движений (периферический паралич дыхания). Блок связан с Н-холинолитическим действием ФОС.

Влияние ФОС на сердечно-сосудистую систему.

Изменения функции сердечно-сосудистой системы при поражениях ФОС нередко приобретают фатальный характер. Причины нарушений связаны с воздействием ядов на регуляторные структуры, сосуды и сердце. Наиболее характерные проявления действия антихолинэстеразных веществ на сердце — брадикардия и снижение силы сокращений. Указанные нарушения укладываются в картину возбуждения блуждающего нерва и объясняются в основном антихолинэстеразным действием ядов. Изменения артериального давления у отравленных носят фазный характер: в начальный период поражения возникает довольно устойчивая компенсаторная гипертензивная реакция, однако механизмы компенсации, особенно в условиях тяжелой гипоксии, быстро исчерпываются, что обусловливает развитие гипотонии. В условиях сниженного сердечного выброса и гипотонии гипоксия становится смешанной: гипоксической (обструктивные нарушения) и циркуляторной (гипотензия и брадикардия).

Влияние ФОС на желудочно-кишечный тракт.

В результате М-холиномиметического действия существенно возрастает интенсивность моторики желудочно-кишечного тракта, усиливается секреция желез. Возникают тошнота, рвота, другие диспептические расстройства. При сверхтяжелом отравлении на вскрытии можно видеть картину так называемого четкообразного кишечника в результате спазма циркулярной мускулатуры.

Влияние ФОС на зрение.

При местной аппликации, при резорбтивном действии в достаточных дозах ФОС вызывает миоз (сужение зрачка) в результате сокращения круговой мышцы радужки. Выраженное сужение зрачка («булавочная головка») — патогномоничный симптом для поражения ФОС, поскольку практически все бессознательные состояния сопровождаются расширением зрачка в результате гипоксии. Спастическое сокращение цилиарной мышцы глаза приводит к спазму аккомодации: ближайшая точка ясного видения устанавливается на уровне 1-3 см. Сужение диаметра зрачка, неадекватное уровню освещенности, спазм аккомодации (невозможность видеть вдаль) субъективно воспринимаются как «потемнение в глазах», «туман», «слепота». Сокращения мышц глаза сопровождается также интенсивными болевыми ощущениями: резь в глазах, головная боль. Все это оказывает на пострадавших мощное психотравмирующее действие.

Клиническая картина по степени тяжести:

1) Лёгкая (клиническая картина во многом зависит от пути поступления ФОС в организм)

Условно выделяют следующие клинические формы:

ü миотическую

ü бронхоспастическую (при ингаляционном или перкутанном пути)

ü энтеритную (при алиментарном поступлении)

ü психотическую (возможна при любом пути поступления)

ü при накожном воздействии могут отмечаться местные симптомы в виде гипергидроза и миофибрилляций.

2) Средней степени тяжести

ü приступы удушья, подобные тяжелым приступам бронхиальной астмы

ü зрачки резко сужены

ü обильное слюнотечение, неоднократная рвота

ü фибриллярные подергивания различных групп мышц

ü сознание чаще сохранено, но больные находятся в состоянии беспокойства, страха, раздражительны, иногда — агрессивны.

ü кожа влажная.

3) Тяжелая

ü (!) судорожный синдром: периодически возникают генерализованные клонико-тонические судороги, а в межсудорожном периоде — подергивания отдельных групп мышц

ü сознание полностью утрачено

ü зрачки сужены

ü дыхание дезорганизовано (из-за мощного бронхоспазма), шумное, клокочущее, обилие сухих свистящих хрипов в легких. Частота дыхания 30 и более в минуту

ü пена изо рта и носа (из-за обильной бронхореи и саливации)

ü кожа влажная, цианоз

ü углубление гипоксии за счет дезорганизации дыхательного акта.

ПРИЧИНА СМЕРТИ – СМЕШАННАЯ ГИПОКСИЯ

Ещё разочек причины гипоксии (по лекции):

· угнетение дыхательного центра

· слабость дыхательной мускулатуры

· брадикардия

· ацидоз

***В случае ингаляционного воздействия: течение интоксикации стремительное, скрытый период очень короткий — минуты. Пострадавший быстро теряет сознание, появляются обильные пенистые выделения изо рта и носа, свистящее (хриплое) дыхание и распространенные судороги крупных мышц (конечности, спина).

***В случае чрескожного поступления: течение интоксикации менее стремительное, скрытый период может достигать десятков минут, а дальнейшее течение может быть более затяжным.

Судьба пострадавшего решается в течение первого часа интоксикации. Сохранение жизни, отчетливый положительный эффект от введения антидотов являются благоприятными прогностическими признаками.

КАК БУДЕМ ЛЕЧИТЬ:

С лекции:

Пеликсим – в его состав входят 3 центральных холиномиметика и 1 ингибитор ХЭ. Шприц-тюбик по 1 мл. Вводится при первых признаках отравления, в/м по 1 мл. Возможно повторное введение, но не ранее чем через 30 минут после первой инъекции. Максимальная суточная доза – до 2 мл.

Также вводим холинолитики, оксимы (рективаторы ХЭ), нейтрализуем ФОС, повышаем метаболизм, возмещаем ХЭ.

Антидотная терапия

Холинолитики как антидоты ФОС. Ингибирование ацетилхолинэстеразы, развивающееся при отравлении ФОС, приводит к накоплению ацетилхолина в холинэргических синапсах («интоксикация эндогенным ацетилхолином»). Такое действие ФОС может быть описано как непрямое холиномиметическое действие. Поэтому при интоксикации ФОС с целью лечения должны использоваться холинолитики. Холинолитики (антихолинэргические средства) являются физиологическими антагонистами ФОС в действии на холинэргические синапсы. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от гиперактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синаптической щели.

Как известно, вещества имеют неодинаковую способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Поэтому все холинолитики подразделяются на «центральные», проникающие через ГЭБ: амизил, тропацин и др., и периферические, не проникающие через ГЭБ. Неодинаково и сродство холи политиков к рецепторам разных типов. По этому показателю антихолинэргические препараты, как известно, разделяют на М-холинолитики (атропин, скополамин, метацин и др.) и Н-холинолитики (пентамин, бензогексо- ний, мекамиламин и др.).

Принципы антидотной терапии холинолитиками отравлений ФОС:

1. Использование многокомпонентных рецептур. Холинолитики различных групп не являются полными антагонистами ФОС, так как, блокируя лишь определенный тип рецепторов, устраняют эффекты, инициируемые возбуждением только рецепторов этого типа. Поэтому должны использоваться многокомпонентные рецептуры, состоящие из холинолитиков различных групп (центральных и периферических, М-и Н-холинолитиков),

2. Использование доз, превышающих максимально разрешенные. При тяжелом отравлении в условиях гипоксии чувствительность к холинолитикам резко снижается. Для получения антидотного эффекта препараты следует вводить в дозах, во много раз превосходящих фармакопейные. Атропин вводят до появления признаков переатропинизации: сухость и гиперемия кожных покровов, прекращение саливации, расширение зрачка, тахикардия.

3. Частое повторное введение холинолитиков. Продолжительность действия холинолитиков в организме на фоне тяжелой интоксикации ФОС резко сокращается и составляет не более 1-3 ч. Это делает необходимым повторное назначение холинолитиков при отравлениях.

Антидоты само- и взаимопомощи представляют собой комплексные рецептуры, состоящие из центральных и периферических холинолитиков. Эти препараты должны быть использованы максимально быстро с момента отравления (поражения), поэтому в угрожаемый период они выдаются населению или санитарным дружинникам. Антидоты первой помощи изготавливаются в виде шприца-тюбика объемом 1,0 мл. Пострадавший вводит себе содержимое самостоятельно в большие мышечные массивы (бедро, плечо, ягодица) при появлении первых признаков отравления ФОС.

Врачебным антидотом (препаратом, который может применять только врач) в течение длительного времени является атропин. Будучи М-холинолитиком преимущественно периферического действия, атропин устраняет такие проявления интоксикации, как бронхоспазм, бронхорея, брадикардия, рвота, диарея, гиперсаливация и пр. Атропин обладает слабой противосудорожной активностью.

Как вводим атропин:

ü легкая интоксикация – внутримышечно 2 мг (т. е. доза превышает максимально разрешенную фармакопейную дозу в 1 мг)

ü средняя степень тяжести – внутримышечно 4 мг, затем каждые 10 мин по 2 мг до полного исчезновения симптоматики и появления признаков легкой переатропинизации.

ü тяжелая интоксикация – внутривенно (или внутримышечно) 4—6 мг атропина, затем через каждые 5—10 мин по 2 мг. В течение первых суток может потребоваться до 100 мг и более атропина.

(!) Введение атропина лицам без поражения ФОС сопровождается тяжелым отравлением.

Для максимально быстрого оказания помощи пораженным должны использоваться антидоты первой помощи: рецептуры, достаточно эффективные, но и относительно безопасные при неадекватном ошибочном использовании. К таким препаратам относятся АФИН, БУДАКСИМ, ТАРЕН. Тарен — комплексный препарат на основе холинолитиков и обратимого ингибитора холинэстеразы. Тарен расположен в аптечке индивидуальной АИ-2.

Реактиваторы холинэстеразы

Это фармакологические вещества, восстанавливающие каталитическую активность холинэстеразы, ингибированную ФОС. Реактиваторы холинэстеразы являются биохимическими антагонистами ФОС. К числу наиболее известных реактиваторов холинэстеразы относятся КАРБОКСИМ, ПРАЛИДОКСИМ, ДИПИРОКСИМ, ТОКСОГОНИН.

В результате нуклеофильной атаки оксимной группы на фосфорилированный энзим разрывается ковалентная связь между атомом фосфора ФОС с кислородом серина активного центра холинэстеразы и образуется новое соединение — фосфорилированный оксим и свободный энзим.

Таким образом, оказывают эффекты:

· дефосфорилирование холинэстеразы и восстанавление ее активности

· десенсибилизирующее действие на холинорецепторы и восстанавление их функции

· нейтрализация ФОС, циркулирующих в крови.

Под влиянием реактиваторов холинэстеразы ускоряется восстановление сознания у пораженных, ослабляется выраженность бронхоспазма, спазма кишечника, ослабляются или прекращаются фибриллярные мышечные подергивания, предупреждается развитие мышечной слабости и восстанавливается деятельность дыхательной мускулатуры, что, в свою очередь, приводит к ослаблению гипоксии. При лечении острых отравлений ФОС реактиваторы холинэстеразы применяются в сочетании с холинолитическими веществами.