Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели. Соответственно вещества, первичным механизмом действия которых выступает прямое повреждение клеточных структур, называются цитотоксикантами, или веществами цитотоксического действия.
Классификация ОВТВ цитотоксического действия
1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деление
1.1. Образующие аддукты нуклеиновых кислот
сернистый иприт, азотистый иприт
1.2. Не образующие аддукты нуклеиновых кислот
рицин
2. Тиоловые яды
мышьяк, люизит (соединение мышьяка)
3. Токсичные модификаторы пластического обмена
галогенированные диоксины, бифенилы
*аддукты – комплексы «молекула-пуриновое(пиримидиновое) основание»
*рицин – получают из бобов клещевины и произрастает как декоративное растение
*диоксины – сталкиваемся при горении любых отходов; из-за этого вещества большая часть территории Вьетнама не пригодна для жизни, накапливается в почве, обуславливает
Наиболее характерным свойством в эффектах цитотоксикантов на организм является сочетание местного повреждающего действия и общего резорбтивного действия.
Общим в механизме действия цитотоксикантов является:
· медленное, постепенное развития острой интоксикации (продолжительный скрытый период, постепенное развитие токсического процесса); - за исключением люизита
· изменения со стороны всех органов и тканей (как на месте аппликации, так и после резорбции), с которыми токсикант или продукты его метаболизма в силу особенностей токсикокинетики способны непосредственно взаимодействовать;
· основные формы нарушений со стороны органов и систем, вовлеченных в токсический процесс: воспалительно-некротические изменения, угнетение процессов клеточного деления, глубокие функциональные расстройства внутренних органов.
Общие механизмы, лежащие в основе цитотоксического действия ксенобиотиков
· нарушение энергетического обмена на различных уровнях
· нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция
· активация свободно-радикальных процессов в клетке;
· нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления;
· повреждение клеточных мембран
· универсальное или избирательное алкилирующее действие на ферменты (цитостатики, хлорсодержащие, фосген, дихлорэтан, хлороформ)
Тиоловые яды
К тиоловым ядам относятся вещества, в основе механизма токсического дейсвтяи которых лежит способность связываться с сульфгидрильными группами, входящими в структру большого количества биологических молекул, среди которых структурные белки, ферменты, нуклеиновые кислоты, регуляторы биологической активности и т.д. К числу тиоловых ядов, прежде всего, относятся мышьяк и его соединения, ртуть, цинк, хром, никель, кадмий. Среди веществ рассматриваемой группы для военной медицины наибольший интерес представляют соединения мышьяка.
Токсикологическая характеристика соединений мышьяка.
Источники поражения:
· Люизит – табельное БОВ кожно-резорбтивного действия;
· Производные мышьяка используются в качестве пестицидов, а также в текстильной промышленности;
· Широкое применение мышьяксодержащих веществ в хозяйственной деятельности.
Классификация соединений мышьяка:
1. Неорганические соединения:
1.1. Соединения трехвалентного мышьяка (Арсенит натрия) – высокая токсичность
1.2. Соединения пятивалентного мышьяка (Мышьяковая кислота) – умеренная токсичность
2. Органические соединения:
2.1. Соединения трехвалентного мышьяка (Люизит) – высокая токсичность
2.2. Соединения пятивалентного мышьяка (Кокадиловая кислота) – умеренная токсичность
Арсенит натрия
Для человека смертельная доза вещества при приема через рот составляет около 100 мг.
Токсикокинетика неорганического мышьяка имеет характерную особенность – вещество не выводится полностью, а накапливается в дериватах кожи (в волосах и ногтевых пластинах).
Острое пероральное отравление мышьяком сопровождается поражением ЖКТ, нервной системы, ССС, системы крови, почек, печени.
При пероральном приеме больших доз мышьяка развивается так называемая паралитическая форма отравления. Спустя несколько десятков минут возникают тошнота, рвота, профузный понос. На этом фоне развивается судорожный синдром (как правило, тонические судороги). Развивается коллапс, сознание утрачивается. В течение 4-6 часов человек умирает.
Люизит
Люизит – табельное БОВ кожно-резорбтивного (кожно-нарывного) действия. Люизит или ипритно-люизитная смесь до сих пор находится на вооружении в армиях стран, обладающих химическим оружием.
Высокая растворимость люизита в липидах делает возможным поступление вещества через неповрежденную кожу или через слизистые оболочки верхних дыхательных путей и ЖКТ. Жирорастворимость повзоляет люизиту легко проникать через гистогематические барьеры, проникать внутрь клеток через клеточные мембраны.
При попадании люизита в ЖКТ смертельная доза для человека составляет 150-500 мг.
Механизм токсического действия люизита:
• При взаимодействии люизита с монотиолами образуются малопрочные, легко гидролизуемые соединения.
• При взаимодействии люизита с молекулами, в которых две тиоловые группы расположены рядом (в положении 1,2, либо - 1,3) образуются прочные, не поддающиеся гидролизу циклические соединения.
Люизит активно связывается с липоевой кислотой, которая является коэнзимом пируватоксидазного ферментного комплекса, регулирующего превращение пировиноградной кислоты (конечного продукта гликолиза) в активную форму уксусной кислоты (ацетил КоА), утилизируемую циклом Кребса.
В результате в крови и тканях накапливается пировиноградная кислота (ацидоз), блокируется цикл трикарбоновых кислот - нарушаются процессы энергетического обмена в клетках различных органов.
Клиника поражения люизитом складывается из: 1) раздражающего действия на кожные покровы и слизистые; 2) местного действия на пути проникновения через барьеры: воспалительно-некротических изменений кожи и (или) слизистых дыхательных путей, ЖКТ; 3) резорбтивного действия яда – нарушения кислотно-основного равновесия (развитие ацидоза) и сосудистой проницаемости.
8. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления, образующие аддукты ДНК и РНК. Токсикологическая характеристика ипритов. Механизм действия. Проявления интоксикации. Медицинская защита. Оказание помощи
1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деление
1.1. Образующие аддукты нуклеиновых кислот
сернистый иприт, азотистый иприт
1.2. Не образующие аддукты нуклеиновых кислот
рицин
2. Тиоловые яды
мышьяк, люизит
3. Токсичные модификаторы пластического обмена
галогенированные диоксины, бифенилы
*аддукты – комплексы «молекула-пуриновое(пиримидиновое) основание»
ИПРИТЫ
был впервые синтезирован в 1822 г. Депре. В чистом виде соединение было выделено и изучено в 1886 г. Виктором Мейером в Геттингене при непосредственном участии Н.Д.Зелинского (противогаз)
В ходе 1-й Мировой войны, в июле 1917 г. возле города Ипр английские войска были обстреляны немецкими минами, содержащими 2,2-дихлордиэтилсульфид. ОВ, названное “ипритом”, заражало местность, быстро проникало через одежду, вызывало поражение кожи. Новые тип отравляющих веществ получил название ОВ “кожно-нарывного действия”. В немецкой армии ОВ имело маркировку «желтый крест». По своим органолептическим свойствам иприт называли «горчичный газ» или «чесночный газ», поскольку вещество в малых концентрациях имело запах чеснока или горчицы.
По окончании второй мировой войны захваченные у Германии запасы иприта были захоронены в Балтийском море в районе о. Борнхольм (Дания). По оценке ведущих специалистов, объем захоронений ОВ в акватории может достигать 25 тыс. т. В настоящее время начаты работы по расчистке дна Балтийского моря от захоронений химического оружия. Существует северный поток газопровода, поэтому возникла необходимость в очищении вод этих веществ. Даже при изменении агрегатного состояния (сгустки сернистого иприта) не теряет своей токсичности!
Химические свойства иприта:
ü При обычной температуре 2,2-дихлордиэтилсульфид -устойчивое соединение.
ü При нагревании выше 170°С он разлагается с образованием неприятно пахнущих ядовитых продуктов различного состава. Выше 500°С происходит полное термическое разложение.
ü По отношению к металлам при обычной температуре иприт инертен
ü В водных растворах иприт гидролизуется с образованием неядовитого тиодигликоля
ü Воду, содержащую небольшие количества ( 1%) иприта, можно дегазировать кипячением в течение 15 мин.
ü Из-за малой растворимости иприта вода заражается на длительный срок. Находящийся под водой иприт сохраняет токсичность годами, гидролиз может протекать только на самой границе раздела фаз. Для быстрого гидролиза обязательно требуется энергичное перемешивание
ü Иприт окисляется в 2,2-дихлордиэтилсульфоксид и 2,2-дихлордиэтилсульфон.
ü 2,2-дихлордиэтилсульфоксид и 2,2-ихлордиэтилсульфон — высокотоксичные соединения.
ü Второй способ дегазации – окисление ипритов, при действии сильных окислителей или при окислении в более жестких условиях реакция завершается полным разложением иприта. С этой целью используются препараты «активного хлора», при хлорировании ипритов их молекулы разрушаются
Токсикокинетика
Учитывая, что иприт — маслянистая жидкость, которая плохо диспергируется, основное боевое состояние иприта — пары и капли.
Пути поступления.
1)ингаляционно (в виде паров);
2) через неповрежденную кожу, раневую и ожоговую поверхности (в капельно-жидкой форме)
3) алиментарным путем (через рот!) с зараженной водой и продовольствием
В процессе метаболизма ипритов образуются токсичные промежуточные продукты (сульфоний, иммоний-катионы и др.), которые, как считается, и обусловливают механизм токсического действия («летальный синтез»).
Действие паров иприта:
Механизм токсического действия иприта
1. Алкилирование нуклеиновых кислот:
- нарушение целостности полинуклеотидных цепей;
- удаление оснований;
- образование сшивок;
- депуринизация отдельных участков ДНК и РНК (точечные мутации);
- появление модифицированных нуклеотидов (появление вероятности ошибок при репликации и транскрипции);
- нарушение последовательности нуклеотидов в молекулах ДНК и РНК.
2. Алкилирование ферментов:
→ ингибирование регуляторных ферментов (например, гексокиназа) → угнетение внутриклеточного окисления на стадиях, предшествующих циклу Кребса.
3. Радиомиметическое действие:
Замедление гидролиза иприта связано с наличием в плазме крови альбуминов:
1 молекула альбумина способна переносить 35 молекул иприта.
Промежуточный продукт гидролиза иприта сульфониевый ион со свободной валентностью.
Его биохимическую активность связывают с продуктами радиолиза воды.
- действие на кровь;
- на регенеративную способность всех тканей;
- угнетение иммуно-реактивных систем.
Характерные черты интоксикации:
ü Бессимптомность контакта
ü Наличие скрытого периода
ü Склонность поражений к инфицированию
ü Вялое течение репаративных процессов и медленное заживление
Дата: 2019-03-06, просмотров: 338.
