Иммуносупрессивное действие

Как осуществляется ингибирование ХЭ:

ФОС фосфорилируют серин, входящий в активный центр ХЭ:

На первой стадии образуется фермент-ингибиторный комплекс (фермент-ФОС). При этом каталитическая активность фермента теряется. Впоследствии происходит фосфорилирование фермента. Оно заключается в формировании ковалентной связи между фосфором и гидроксилом серина. Осуществление такой атаки становится возможным вследствие формирования на атоме фосфора дефицита электронов и некоторого положительного заряда. Образовавшийся комплекс отличается высокой прочностью: дефосфорилирование происходит очень медленно.

           В процессе ингибирования холинэстеразы ФОС возможность реактивации фермента убывает пропорционально времени угнетения. Это явление носит название «старение холинэстеразы». Считается, что в процессе старения происходят конформационные изменения молекулы фермента, исключающие как спонтанную, так и индуцированную реактивацию фермента. Активность восстанавливается пропорционально ресинтезу фермента de-novo.

Как осуществляется взаимодействие с рецептором и повышение чувствительности к АЦХ:

Тоже через фосфорилирование: холинергические неантихолинэстеразные эффекты могут быть связаны со способностью ФОС фосфорилировать активные участки холинорецептора, поскольку и ацетилхолинэстераза и холинорецепторы взаимодействуют с одним и тем же субстратом — ацетилхолином. Прямое холиномиметическое действие характерно для М-холинорецепторов. Холиносенсибилизирующее действие — повышение чувствительности М-холинорецепторов к ацетилхолину — также приводит к холиномиметическому действию. Холинолитическое действие считается характерным для нервно-мышечной передачи, т. е. для Н-холинорецепторов. Немного о пианино: между холиномиметическим и холинолитическим действием ФОС на рецепторы противоречие кажущееся. Образно можно сравнить рецептор с клавишей. Но рецептор — это клавиша пианино, а не клавиша органа. Длительное «давление» на клавишу не дает длительного звучания, звук постепенно гаснет, но рецептор остается оккупированным и не способен отвечать на действие ацетилхолина. Миметическое действие сменяется литическимL

Нехолинергические эффекты:

А) Нарушения других нейромедиаторных систем, которые возникают в результате нарушения межмедиаторного баланса, прежде всего в ЦНС. Воздействие ФОС сопровождается нарушениями содержания в мозге норадреналина, дофамина, серотонина, нейромедиаторных аминокислот, ГАМК, нейропептидов.

Б) Изменение активности ряда ферментов: трипсина, тромбина, липазы, альдолазы, нейротоксической эстеразы, АТФ-азы и др.

В) Мембранотоксическое действие (усиление перекисного окисления липидов мембран).

Г) Угнетение иммунитета: возможной причиной этого является ингибирование эстераз иммунокомпетентных клеток, как следствие, отравления ФОС нередко сопровождаются инфекционными осложнениями (пневмониями, ангинами, ОРЗ, бронхитами).

ИТОГО:

Итак, анализ механизмов токсического действия антихолинэстеразных ядов показывает, что основным механизмом, безусловно, является ингибирование ацетилхолинэстеразы синапсов. По мере ингибирования активности ацетилхолинэстеразы во всех холинергических синапсах начинает накапливаться ацетилхолин. Это приводит к возбуждению постсинаптических М- и Н-холинергических структур. Соответственно выделяют мускарино- и никотиноподобное действие ФОС. При этом М-холиномиметическое действие определяется преимущественно антихолинэстеразным эффектом ядов (непрямое холиномиметическое действие), а Н-холиномиметическое — сенсибилизацией Н-холинорецепторов. Однако при купировании проявлений острейшего и острого периодов интоксикации все большее значение приобретают нарушения структуры биологических мембран, изменения межмедиаторных взаимоотношений.

Периферические и центральные эффекты антихолинэстеразных ядов:

1. Периферические мускариноподобные эффекты:

— бронхоспазм —бронхорея

— брадикардия

— саливация

— усиление моторной и секреторной функции ЖКТ

— миоз, спазм аккомодации

— усиление потоотделения

2. Периферические никотиноподобные эффекты:

— мышечные подергивания

— параличи — в подостром периоде (развитие нервно-мышечного блока) 3. Центральные мускари но подобные эффекты:

—судорожный синдром

— гипокинезия и каталепсия

— тремор (возбуждение Н-холинергических структур лимбической

системы мозга)

— нарушения сознания (психоз— при средней степени тяжести,