Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
Продукция полипептидов, несущих парциальные D-антигены, может быть обусловлена тремя генетическими механизмами:
––в процессе мейоза может происходить конверсия генов, при которой один экзон или более гена RHCE замещают эквивалентные экзоны гена RHD;
––неправильный сплайсинг одного экзона или более;
––точечные мутации нуклеотидов могут создавать кодоны, программиру-ющие синтез аминокислот, не свойственных обычному типу белка.
При любом из этих трех вариантов производимый полипептид имеет иную последовательность, чем кодируемый нормальными генами RHD и RHCE.
Если участок с такой новой последовательностью аминокислот иммуногенен, он может стимулировать продукцию антител, которые распознают редкую белко-вую структуру, т. е. продукцию антител к редко встречающемуся антигену.
Экзоны, мутации в которых обусловливают продукцию парциальных D-антигенов, представлены выше (см. табл. 4.14). Подробная характеристика этих мутаций приводится в монографии K. Schenkel-Brunner «Группы крови че-ловека. Биохимические основы антигенной специфичности» [597], поэтому мы ограничимся упоминанием лишь некоторых общих положений. Чаще всего пар-циальные антигены обусловлены конверсией генов RHD и RHCE, когда экзо-ны (или части экзонов) одного гена замещаются эквивалентной частью другого гена (Shao, Xiong [604]).
Rouillac и соавт. [581] проанализировали транскрипты Rh, выделенные из ретикулоцитов людей, имеющих различные парциальные антигены: D IVa, D IVb, D Va и DFR. Во всех случаях были получены данные о том, что имеет место за-мена последовательностей гена D на последовательности гена СЕ (см. рис. 4.8).
В результате конверсии могут образовываться гибридные гены. Например, фенотип D VI, обусловленный гибридным геном D-CE-D, пред-ставлен 3 вариантами:
D VI тип1, ассоциированный с гаплотипом СD VI Е, кодируется геном D, в ко-тором экзоны 4 и 5 замещены экзонами 4 и 5 гена CE [143, 355];
D VI тип2, ассоциированный с гаплотипом СD VI e и антигеном BARC, кодиру-ется геном D, в котором экзоны 4, 5 и 6 замещены экзонами 4 и 5 гена CE [498, 581, 658];
D VI тип3, ассоциированный с гаплотипом СD VI e, кодируется геном D, в кото-ром экзоны 3–6 замещены соответствующими экзонами гена CE [693].
Мутации могут быть как точечными, так и множественными.
214
Антиген категории D II характеризуется одной нуклеотидной заменой в экзо-не 7, приводящей к аминокислотной замене Ala 354 → Asp [144].
Вариант D VII, ассоциированный с антигеном Tar, является результатом мута-ции Т → С в нуклеотиде 329 экзона 2 гена D, приводящей к замене Leu → Pro в позиции 110 2-й внеклеточной петли полипептида Rh.
Антигены D IIIb, D IIIc, DFR, D Va и DNU кодируются геном D, имеющим изме-нения в одном из кодонов: 2, 3, 4, 5 и 7 соответственно.
Антигены D IIIa, D IVa, D Va, D VI и DBT кодируются геном D, имеющим мутации и конверсии в двух–трех экзонах одновременно.
Legler и соавт. [419], обследовав 3 японские семьи, установили, что мутации гена D, обусловливающие продукцию парциального антигена D Va, не являются спонтанными, а передаются по наследству.
Один из самых интересных фенотипов с парциальным D-антигеном – Ro Har, яв-ляется продуктом гибридного гена CE-D-CE, то есть гена СЕ, который содержит эк-зон 5 гена D [160]. Этот фенотип интересен тем, что по существу образуется геном СЕ, из чего следует, что не все антигены D происходят непосредственно от гена D.
Трехмерная модель антигенов Rh пока еще не построена. Перспективным представляется экспрессирование в клетках K562 рекомбинантных генов D, в которых нуклеотидные последовательности замещены участками гена СЕ.
Антигены С (rh'), c (hr') и их варианты
В (rh')
Антиген С (rh') обнаружен в 1941 г. Винером (Wiener [708]). Антитела к это-му антигену часто образуются одновременно с антителами анти-D, благодаря чему антиген С был открыт вторым после антигена D, однако это отнюдь не означает, что он занимает второе место по своей иммуногенности.
у действительности моноспецифические анти-С-антитела встречаются ред-ко – примерно в 0,5 % всех случаев выявления антиэритроцитарных антител (С.И. Донсков и др. [38–40, 44], А.Г. Башлай и др. [16]), что указывает на невы-сокие антигенные свойства этого фактора. В шкале трансфузионно опасных им-муногенов Rh он занимает 5 место: D > E (или с) > c (или Е) > C W > C > e.
C u
Эта слабовыраженная форма антигена С (rh'), впервые описанная Race, Sanger в 1951 г. [545], встречается у 0,2 % европейцев и характеризуется ослаб ленной агглютинацией эритроцитов, несущих этот фактор. Как и антиген D u, антиген C u практически не реагирует с полными антителами и его выявляют с помощью неполных антител в непрямой пробе Кумбса.
Антиген C u не имеет качественных отличий от антигена С. Поскольку насле-дование его происходит независимо, его считают продуктом одного из аллелей локуса Сс, C u .
215
C (hr')
Антиген c (hr') открыт в 1941 г. Левиным (Levine и соавт. [425]) и Рейсом (Race и соавт. [554]) как антиген, имеющий необычную связь с антигеном С.
Именно это открытие навело Фишера на мысль о существовании антитетич-ных пар антигенов и позволило ему сформулировать его знаменитую генетиче-скую теорию (см. Три генетические теории).
Антиген c (hr') содержится в эритроцитах 80 % европейцев и обладает вы-раженными иммуногенными свойствами. Антитела анти-с встречаются с ча-стотой 2–4 % преимущественно у женщин и служат причиной посттрансфузи-онных осложнений и ГБН (М.А. Умнова [111], С.И. Донсков и др. [32, 33, 35, 39, 40, 44], А.Г. Башлай и др. [16], Л.С. Бирюкова и др. [20], Ю.М. Зарецкая и С.И. Донсков [56]).
с v
Race и соавт. [547], Arnold и Walsh [140] описали разновидность антигена
и – с v. Эритроциты сс v реагируют со всеми сыворотками анти-с и некоторыми из сывороток анти-С, а эритроциты сс реагируют только с сыворотками анти-с, в отношении сывороток анти-С они инертны. В этом состоит отличие антигена
и от с v. Последний считается промежуточной формой между антигенами С и с. Специфические антитела анти-с v не выделены.
Значение антигена с v в трансфузиологии и акушерстве невелико, поскольку он всегда перекрывается антигеном С или с.
C W
Антиген C W обнаружен в 1946 г. Callender и Race [189] с помощью сыворот-ки, полученной от женщины по фамилии Willis, которая имела многократные пе-реливания крови. Сыворотка женщины содержала комбинированные антитела, одна из фракций которых реагировала с образцами эритроцитов С +, но не С −. Поскольку женщина имела фенотип ССDee, а антитела, присутствовавшие в сы-воротке ее крови реагировали с эритроцитами С +, авторы сделали вывод, что эти антитела не анти-С, а какой-то другой специфичности, имеющей отношение к ан-тигену С. Антиген был обозначен C W, а антитела – соответственно анти-C W.
C 1946 г. по 1960 г. опубликовано много работ, посвященных исследованию этого антигена, и выявлены некоторые его особенности. В частности установле-но, что антиген C W встречается в различных комбинациях с другими антигенами Rh, однако, как правило, в сочетании с антигеном С: CC WDe, CC Wde [189, 206, 341], CC WdE [267, 376], CC WDE [228, 537, 538], CC WD ue [594], CC WD − [219, 234, 267, 327, 328, 376, 413, 537, 538]. На этом основании антиген C W рассматрива-ли как продукт аллеля CC W гена С [219, 234, 413, 634]. Такой точки зрения при-держивались еще и потому, что многие сыворотки анти-С содержали компонент анти-C W, создавая видимость тесной связи между антигенами C W и С.
К концу 1980-х годов представление об антигене C W как комбинации СC W
216
изменилось, поскольку были обнаружены люди с фенотипом сС WDe и обследо-вано несколько семей, в которых четко прослеживалось наследование гена C W без гена С.
настоящее время считают, что антиген C W кодируется самостоятельным локусом гена RHCE, не являющимся аллелем локуса Сс, и это подтверждено в экспериментах Mouro и соавт. [497]. При сравнительном исследовании Rh-транскриптов и фрагмен-тов ДНК людей C W + и C W − авторы обнаружили, что экспрессия антигена C W обу-словлена мутацией в экзоне 1 гена RHCE. В кДНК, кодирующей C W-специфичность,
и нуклеотиде 122 имелось перемещение A → G, что приводило к замене Gln → Arg в позиции 41. Следует отметить, что аминокислота, обусловливающая специфичность C W, располагалась на 1-й внеклеточной петле полипептида СЕ, а аминокислоты, об-условливающие специфичность С и с, расположены, как показала ранее та же груп-па исследователей (Mouro и соавт. [496]), на 2-й внеклеточной петле полипептида СЕ. Таким образом, локусы C W и Сс не могут считаться аллелями, поскольку расположе-ны в разных точках гена RHCE, хотя в серологических реакциях антигены C W, С и с проявляют себя как продукт аллельных локусов.
Частота антигена C W у европеоидов, по данным разных авторов, колеблется от 1 до 7 %. Наибольшая частота встречаемости антигена C W (7–9 %), отмечена у латы-шей [550], лопарей (лапландцев) Норвегии, Швеции [133, 134, 397] и финнов [388].
Для сывороток анти-C W характерен эффект дозы. При титровании с эритро-цитами гомозигот C W De / C W De они дают более сильные реакции, чем с эритро-цитами гетерозигот C W D / CDe. Анти-C W-антитела имеют, как правило, алло-иммунную природу: возникают вследствие переливаний эритроцитов или бе-ременностей, однако известны случаи обнаружения анти-C W-антител у лиц, не имевших ни беременностей, ни трансфузий крови.
Антитела анти-C W могут появиться у реципиентов, которым в связи с нали-чием анти-с-антител переливают эритроциты гомозигот CC. При такой ситуа-ции вероятность введения эритроцитов C W + существенно возрастает. Антиген C W относят к трансфузионно опасным факторам Rh, поэтому переливаний эри-троцитов C W + реципиентам C W − следует избегать.
помощью поликлональной сыворотки анти-С W, полученной из крови донора Ш-ва, и моноклональных антител анти-С W серии D / D2002, полученных от того же донора, нами [42] исследованы эритроциты 13 489 первичных доноров трех станций переливания крови. Полученные данные суммированы в табл. 4.19.
Частота антигена C W среди жителей Москвы (5,98 и 5,13 %) и Нижегородской об-ласти (5,5 %) примерно одинакова. Антиген C W существенно чаще встречался у лиц, имеющих ген С в гомо- или гетерозиготной форме. Люди, имеющие генотип с / с, как привило, лишены антигена C W. Ген C W не является аллелем гена С, однако он так же, как и ген С, по-видимому, чаще комбинируется с геном RHD, чем с геном RHCE.
Относительно высокая частота аллоиммунизации антигеном C W – около 2 % от числа аллоиммунизированных людей, указывает на необходимость учи-тывать этот антиген при переливании эритроцитов. Целесообразно отводить
217
доноров C W от донации эритроцитов, предлагая им другой вид донорства – до-нацию плазмы или тромбоцитов, как это принято в отношении доноров K +. Приемлемой трансфузионной средой для реципиентов C W + являются эритроци-ты гомозигот С / С, оптимальной трансфузионной средой – эритроциты доноров, имеющих идентичные антигены Rh-Hr.
| Таблица 4.19 | |||||||||
| Частота антигена С W у лиц с разным фенотипом Rh-Hr | |||||||||
| Фенотип | Количество лиц C W + в выборке доноров | ||||||||
| СПК ДЗ | СПК ГНЦ РАМН, | Центр крови | |||||||
| г. Москвы, n=7489 | n=4650 | г. Дзержинска, n=1350 | |||||||
| CcDee | 272 | (3,63) | 89 | (1,91) | 34 | (2,51) | |||
| CCDee | 162 | (2,16) | 94 (2,092) | 28 | (2,07) | ||||
| ccDEe | 3 | (0,04) | 0 | 0 | |||||
| CCDEe | 3 | (0,04) | 0 | 0 | |||||
| CcDEe | 0 | 26 (0,55) | 12 | (0,88) | |||||
| CcDEE | 1 | (0,01) | 0 | 0 | |||||
| ccDee | 0 | 29 (0,62) | 0 | ||||||
| Ccddee | 2 | (0,02) | 1 | (0,02) | 1 | (0,07) | |||
| CCddee | 5 | (0,04) | 0 | 0 | |||||
| ccddee | 0 | 0 | 0 | ||||||
| Всего: | 448 | (5,98) | 239 | (5,13) | 75 (5,5) | ||||
Примечание. В скобках – частота антигена C W в %.
С X
Антиген C Х и антитела анти-C Х обнаружили Strаtton и Renton в 1954 г.
а при анализе причины ГБН. Антитела с такой же специфичностью были найдены другими авторами [229, 282, 531]. В одних случаях антитела были спонтанными [219, 398], в других – имели аллоиммунную и аутоиммунную природу [229].
Антиген C Х встречается с частотой 0,1–0,3 % [282, 634]. Его иммуноген-ность не столь выражена как C W, поэтому его значение в трансфузиологии и акушерстве невелико. По данным Stratton, Renton [634] и Finney и соавт. [282] ГБН, вызванная анти-С X-антителами, проявлялась в легкой форме.
Так же как фактор C W, антиген C Х долгое время, вплоть до последнего деся-тилетия, считали продуктом гена C Х, аллеля генов С и с, так как фенотипически он связан с антигеном С и его выявляют как комплекс СC Х. Лица с фенотипом сC Х встречаются редко.
Молекулярно-биологические исследования позволили установить, что ан-тигенная специфичность C Х обусловлена перемещением G → A в нуклеоти-де 106 кДНК и последующей заменой Ala → Thr в позиции 36 [497]. Мутация
218
наблюдается в экзоне 1 гена RHCE и, так же как в случае C W-специфичности, располагается в 1-й внеклеточной петле полипептида СЕ.
Разные точки мутации, определяющие специфичность антигенов C Х, C W, С
в с, указывают на то, что локусы C Х, C W и С, с гена RHCE не являются аллеля-
ми [497].
Антиген G
с 1958 г. Allen и Tippett [131] описали необычные эритроциты у американ-ки европейского происхождения по фамилии Crosby из г. Бостон (США). Их не-обычность состояла в том, что, будучи резус-отрицательными (cde), они агглю-тинировались большинством сывороток анти-CD. Сыворотки анти-D, анти-С, анти-C W, анти-C X и анти-Се не агглютинировали ее эритроциты. Элюаты, сня-тые с эритроцитов миссис Crosby после их контакта с сыворотками анти-CD, реагировали с эритроцитами практически всех фенотипов, включающих анти-гены D, C или оба вместе (Cde, cDe, CDe). С эритроцитами cde и cdE элюа-ты не реагировали. Эти наблюдения легли в основу предположения о существо-вании антигена G, присутствующего, как исключение, в эритроцитах миссис Crosby, но имеющегося, как правило, в эритроцитах, несущих антиген D или C. Фенотип миссис Crosby представлял собой r G (cdeG), а анти-CD-сыворотки, ре-агирующие с ее эритроцитами, содержали антитела анти-D + C + G.
Адсорбция сывороток анти-CD эритроцитами Сde и cDe полностью исто-щала анти-CD-антитела, а элюаты с клеток обоих указанных фенотипов име-ли очевидную анти-CD-специфичность. До открытия антигена G эти необъяс-нимые реакции приписывали сходству между антигенами С и D и связывали с перекрестной реактивностью некоторых сывороток анти-CD. Однако это объяс-нение не было убедительным в достаточной степени, поскольку моноспецифи-ческие сыворотки анти-С и анти-D перекрестной реактивностью не обладали. Кроме того, другие образцы сывороток анти-CD вели себя предсказуемо: при адсорбции обнаруживали разделяемые анти-С- и анти-D-антитела, т. е. не со-держали сопутствующих анти-G-антител.
Открытие антигена G позволило объяснить и другие парадоксы, наблюдае-мые ранее иммуносерологами. До 1960-х годов оставалось непонятным: почему при иммунизации лиц D − эритроцитами Rо (cDe) наряду с антителами анти-D, что было вполне ожидаемым, появлялись антитела анти-CD-специфичности. Такие же анти-CD-антитела находили у резус-отрицательных лиц, иммунизиро-ванных эритроцитами r' (Cde). Так, Jacobowicz с коллегами [377, 378] наблюда-ли анти-CD-антитела у женщин cde / cde, чьи дети имели фенотип Cde, и антите-ла фактически были не анти-CD, а анти-C + G.
Р.С. Сахаров и др. [98, 99] описали несколько случаев искусственной имму-низации доноров cde / cde эритроцитами cDe / cDe. У всех доноров выработались, помимо антител анти-D, антитела анти-С.
Stern и Berger [627] сообщили о появлении сильных антител анти-D и слабых
219
анти-С у человека cde / cde, которому вводили эритроциты r G r (cdeG / cde). В этом случае антитела имели специфичность анти-G.
настоящее время признано, что гены, кодирующие антигены С и D, одно-временно кодируют G-антиген. Гены, которые не образуют С или D, обычно не образуют и G. Тем не менее фенотип D + G − описан, хотя и встречается очень редко (Tippett [657], Shapiro [605], Stout и соавт. [630], Zaino [728]).
Stout и соавт. [630] указали на отсутствие G-антигена у представителей 3 по-колений семьи белых канадцев, которые имели в эритроцитах антигены C и D.
Shapiro [605] привел 5 случаев лиц D +, лишенных G-антигена, среди пред-ставителей народа банту.
Эритроциты категории D IIIb являются D + G −.
Фенотип с противоположным вариантом (D −G + ) нашла Tippett [657] у тро-их не связанных родством людей; 2 образца эритроцитов D −G + обнаружены Rosenfield; 1 фенотип D −G +, наследственная передача которого прослежена в одной семье, привел Case [197].
Очень редкий образец эритроцитов С + G − описан Kusnierz-Alejska [403]. Отмечено, что в эритроцитах D u антиген G выражен значительно слабее, чем
с эритроцитах с обычным типом D (Vos [687]). Известен слабый G u вариант (Beattie и соавт. [155]), встречающийся у негров.
Zaino [728] обнаружил у негритянки cDe / cde, не имевшей G-антигена, анти-G-антитела, образовавшиеся в результате беременности, а Huestis и Stern [362] нашли у женщины с фенотипом r G (cdeG) анти-D-антитела, появивши-еся в результате беременностей плодами D +, что указывает на качественные различия антигенов G и D, а также на иммуногенность в отношении лиц, их не содержащих.
Поскольку стандартные эритроциты D + G − и D −G + недоступны для повсед-невной работы из-за их редкости, заключение о наличии анти-G-антител в сы-воротках анти-CD может быть сделано на основании адсорбции – элюции этих сывороток эритроцитами cDe и Cde, фенотип которых соответствует, как пра-вило, cDeG и CdeG. Элюат с эритроцитов cDeG, контактировавших с сыворот-кой анти-CD (без анти-G), не будет агглютинировать эритроциты CdeG, а элю-ат с эритроцитов CdeG не будет реагировать с эритроцитами cDeG. В то же время элюат с эритроцитов CdeG или cDeG, контактировавших с сывороткой анти-C + D + G, будет агглютинировать эритроциты cDeG или CdeG соответ-ственно. Иными словами, элюат с эритроцитов после их контакта с сыворотка-ми анти-C + D + G будет вести себя как анти-CD-антитела независимо от феноти-па использованных эритроцитов (Сde или cDe), а элюат с эритроцитов после их контакта с сыворотками анти-C + D (без анти-G) – как анти-С или анти-D в зави-симости от фенотипа эритроцитов, взятых для адсорбции (Сde или cDe).
Kelley и Prihoda [392] исследовали частоту антител анти-G в сыворотках анти-CD или, другими словами, какова фактическая специфичность сывороток анти-CD. Использовали адсорбцию – элюцию эритроцитами сD IIIbEe, которые
220
имеют антиген D, но не имеют антигенов С и G, а также редкие эритроциты cdeG, которые содержат антиген G, но не содержат антигенов C и D. Из 49 ис-следованных авторами сывороток, идентифицированных обычными метода-ми как анти-D + С, 51,4 % имели антитела анти-D + С + G; 17,2 % – анти-С + G; 5,7 % – анти-D + G; 25,7 % – анти-С + D. Таким образом, 74,3 % сывороток анти-СD содержали антитела анти-G, а 25,7 % не содержали, 23,9 % сывороток анти-CD фактически имели специфичность анти-С + G и анти-D + G, т. е. специфич-ность анти-D в первом случае и анти-С во втором случае была кажущейся.
Issitt и Anstee [374] обнаружили сильный компонент анти-G в 11 коммерче-ских реагентах анти-CD и анти-CDE. Среди 50 сывороток, взятых от сенсибили-зированных к CD-антигенам лиц, 15 содержали анти-G-антитела, 37 реагирова-ли с эритроцитами C −D −G +, т. е. имели анти-G-активность, однако 22 из этих 37 сывороток были комбинированными: анти-С + G, анти-D + G (поэтому они не были учтены как анти-G). Только 15 (30 %) сывороток после адсорбции – элю-ции характеризовались как содержащие гомогенный анти-G-компонент.
Авторы пришли к выводу, что гипериммунные сыворотки анти-CD и анти-CDE, используемые как коммерческие в виде пула из нескольких сывороток, практически всегда содержат анти-G-антитела. В индивидуальных, непулиро-ванных, образцах анти-CD-сывороток антитела анти-G могут отсутствовать.
Как подчеркивают указанные авторы, опасение, что эритроциты r' G (CdeG) могут быть иммуногенными для реципиентов rr (cde / cde), потому что несут на себе антигены как C, так и G, не является основанием для того, чтобы рассма-тривать кровь доноров r' G (CdeG) как Rh +.
Антиген G, по-видимому, более иммуногенен, чем С, но не до такой степе-ни, чтобы представлять опасность для лиц cde / cde. Для формирования анти-G-антител у лиц rr (cde / cde) требуется весьма значительный антигенный стимул в виде многократных переливаний эритроцитов G +, чтобы антитела анти-G обра-зовались в выявляемом количестве.
Хотя анти-G-антитела чаще появляются у лиц D −C −G −, они могут образо-ваться у лиц D +. Антитела анти-G найдены Tippett и Sanger [660] как отделя-емый компонент в сыворотке лиц с эритроцитами категории D IIIb, которые, как позднее выяснилось, не содержат антигена G. Другие авторы [630, 728] нашли анти-G-антитела у лиц с фенотипом D + G −.
Foung и соавт. [290], Thompson и соавт. [651] описали моноклональные анти-G-антитела.
в тесной связи антигенов G, С и D свидетельствуют эксперименты Allen, Tippett [132] и Nijenhuis [507], показавшие, что адсорбция анти-G-антител на эритроцитах конкурентно блокирует связывание эритроцитов с антителами анти-С, анти-D и, что пока не находит объяснения, с анти-е.
Установлено, что полипептиды Rh, несущие специфичность С и D, имеют одинаковую аминокислотную последовательность на участке от остатка 50 до остатка 103, кодируемом эквивалентными экзонами 2 гена RHD и гена RHC.
221
Если полипептид кодируется генами RHD и RHC, то экзофациальной аминокис-лотой в положении 103 оказывается серин. Если аналогичная последователь-ность кодируется геном RHc, то положение 103 занимает пролин (Cherif-Zahar и соавт. [208], Le Van Kim и соавт. [418], Kajii и соавт. [390]).
и лиц с парциальным антигеном D IIIb экзон 2 гена RHD замещен экзоном 2 гена RHc (Rouillac и соавт. [584]). Гибридный белок D-c-D, экспрессируемый
в результате этого, имеет пролин в положении 103, что придает эритроцитам специфичность G −.
По-видимому, серин в положении 103 обусловливает экспрессию как антигена С, так и антигена G. Высказано предположение, что антитела анти-С распознают структуру с серином в положении 103 на полипептиде, несущем С-антиген при отсутствии D-антигена. Антитела анти-G распознают структуру с серином в по-ложении 103 на полипептиде, несущем как антигены С, так и антигены D.
Гены r G , r" G и антиген С G
Allen и Tippet [131] обозначили ген, кодирующий продукцию антигена G
лиц cde / cde, символом r G. Как оказалось, миссис Crosby, упомянутая выше, была гетерозиготна по гену r G и имела генотип cdeG / cde. Ее эритроциты не со-держали антигенов D и С, поэтому имелась возможность наблюдать фенотипи-ческое выражение гена r G в чистом виде, без модификации продукта r G (cdeG) геном RHD и аллелями Ce, cE и CE гена RHСE.
1961 г. Levine и Rosenfield [431] выявили человека с гомозиготным ва-риантом этого гена – r G r G (cdeG / cdeG). Сравнение эритроцитов лиц r G r (cdeG / cde) и r G r G (cdeG / cdeG) в серологических реакциях позволило более полно охарактеризовать особенности гена r G. Оказалось, что ген r G произво-дит антигены с (hr') и G, но не производит антигены е, f (ce), C W, C X и rhi (Ce). Поэтому неудивительно, что эритроциты миссис Crosby агглютинировались некоторыми сыворотками анти-CD, но не агглютинировались сыворотками анти-С, анти-C W, анти-C X, анти-f (ce), анти-rhi (Ce) и очень слабо агглютини-ровались сывороткой анти-е.
Case [197] нашел образец эритроцитов r" G (cdEG). В норме ген r" (cdE) не производит G-антигена, поэтому ген r" G, описанный Case, не только редко встречается, но и весьма необычен. Эритроциты r" G (cdEG), в отличие от эри-троцитов r G (cdeG), реагировали с некоторыми сыворотками анти-С. Это про-исходило не потому, что ген r" G производит небольшое количество антигена С, как полагают некоторые исследователи, а за счет реагирования анти-С-антител
\endash \e антигеном G. Сыворотки анти-С содержат фракцию перекрестно реагирую-щих антител анти-C G (или G C), которые, по мнению Race и Sanger [544], могут распознавать соответствующий антиген G C в эритроцитах r G (cdeG).
Антитела анти-C G в чистом виде не выделены. Они встречаются в сочета-нии анти-СC G, поэтому понятие «анти-С G» используют для описания антител, распознающих антиген, подобный С, но не идентичный ему. Иными словами,
222
гены, кодирующие антиген С, кодируют также G и C G как некую переходную форму от C к G. Другие, более редкие, гены: r G , r' S и r" G – кодируют антиген C G или G C, но не С и G.
Антиген C G трудно отличить от антигена С и его фенотипических вариан-тов. Для этого требуется панель не только сывороток анти-С с разными анти-G-характеристиками, но и эритроцитов с различными фенотипами r G и R G. Тем не менее антиген C G признан самостоятельной серологической единицей, и ему присвоен номер Rh21.
негров присутствие гена r G характеризуется менее выраженной экспресси-ей антигена G [362, 660], чем у белых [131, 431]. У негроидов описан фенотип rG u (Beattie и соавт. [155]), в котором антиген G слабо выражен и лучше выявляется
\endash \e непрямой пробе Кумбса. Вполне возможно, что описанный фенотип rG u являет-ся фенотипом r G негроидов. Эритроциты rG u содержали характерные для негрои-дов антигены V (сe S) и VS (e S), значительно реже встречающиеся у европеоидов.
Таким образом, гены r G (cdeG), r'G (CdeG) и r" G (cdEG) представляют собой гетерогенную группу.
Антиген c-like (Rh26)
Анти-с-подобные антитела (анти-c-like), выявляющие парциальный с (hr') антиген (Rh26), описаны в 1964 г. Huestis и соавт. [361]. Характерной особен-ностью этих антител явилось то, что они реагировали не со всеми образцами эритроцитов с (hr') +: с теми эритроцитами, в которых этот антиген находился в ослабленной форме, антитела не реагировали.
Примерно 80 % обследованных имели фенотип с + Rh26 +, ≈ 20 % – фенотип c −Rh26 −, а лица c −Rh26 + и c + Rh26 − встречались крайне редко, что свидетель-ствовало об определенной связи между этими антигенами, а также о том, что антиген Rh26 является компонентом антигена с (hr'), хотя и серологически са-мостоятельным.
Как отметили указанные авторы, большинство сывороток анти-с представля-ли собой смесь антител анти-с и анти-Rh26.
Faas и соавт. [279] доложили, что фенотип с + Rh26 − происходит от гена се, в ко-тором имеется мутация G → A в нуклеотиде 286. Эта мутация приводит к продук-ции полипептида се, в котором Gly 96 замещен Ser. Авторы полагают, что и другие участки полипептида могут быть изменены, поскольку антиген Rh26 экспрессиро-ван только на с-полипептиде, тогда как Gly 96 экспрессирован на D-полипептиде. Вероятно, замена Gly 96 → Ser влияет на антиген с (hr'), так как все эритроциты с + Rh26 − экспрессируют антиген с (hr') слабее, чем образцы с + Rh26 +.
Reviron и соавт. [563] описали брата и сестру, эритроциты которых агглюти-нировались всеми использованными для исследования поликлональными сыво-ротками анти-с, но не реагировали с моноклональными анти-с-антителами и не адсорбировали их в противоположность обычным эритроцитам с +, взятым в ка-честве контрольных.
223
Антитела анти-Rh26 обнаружены лишь в единичных случаях у лиц Rh26 −, и
и настоящее время их сложно получить, как и стандартные эритроциты Rh26 − и Rh26 +, для сопоставления с новыми находками.
Tippett [657] обнаружила ген r t (c t de), образующий уменьшенное коли-чество антигена е и f (ce) и необычную форму антигена с (hr'), названную сt. Антиген сt отличается от обычного антигена с (hr') по аггютинационным и ад-сорбционным свойствам. Некоторые сыворотки анти-с реагировали с эритроци-тами сt и адсорбировались ими, другие – не реагировали и не адсорбировались. Установлено, что ct и Rh26 представляют собой разные антигены, отличающие-ся друг от друга серологически.
Антигены f (ce), rh i (Ce), cE и CE
Идею о том, что 2 гена RH, находящиеся в одном цистроне, т. е. в позиции цис, могут экспрессировать, помимо свойственных им антигенов, третий, со-путствующий антиген, впервые сформулировали Sanger, Race, Rosenfield и др. [577, 596], открывшие антиген f (ce) – первый антиген такого типа. Затем по аналогии были найдены антитела, выявляющие другие сопутствующие антиге-ны: rhi (Ce), Rh22 (СЕ), Rh27 (сЕ), V (ce S), VS (Ce S), которые также в значитель-ной мере обусловлены цис-эффектом.
Вначале эти антигены относили к комплексным, полагая, что сочетание ан-тигенов c и e суммарно дает качественно новый антиген – f; сочетание анти-генов С и е – антиген rhi, с и е S – V и т. д. Однако это определение вскоре было признано неточным. Цис-антигены – это самостоятельные, серологически четко очерченные детерминанты, продуцируемые при определенном сочетании генов.
Rosenfield и соавт. [577], Sanger и соавт. [596] установили, что анти-f (се)-антитела реагируют с эритроцитами лиц сDe / CDe, cde / cde и другими варианта-ми генотипов, при которых с и е находятся в положении цис, но не реагируют с эритроцитами лиц Cde / cDE, CDe / cDE и другими, когда с и е также присутству-ют, но в положении транс.
Иными словами, сыворотки анти-f (се) не реагируют с эритроцитами, содер-жащими антигены с и е по отдельности, а только когда эти антигены составля-ют се-комплекс. Однако это отнюдь не значит, что антиген f является комбина-цией с и е, скорее он сопутствует этому комплексу.
Антитела анти-с и анти-е не реагируют с антигеном f (се). Это сложно пока-зать в серологических реакциях, так как антиген f присутствует на эритроци-тах, содержащих антигены с и е. Противоположный вариант, когда с и е антиге-ны присутствуют на эритроцитах, а f отсутствует, широко распространен – это большинство гетерозиготных по с и е людей. Эритроциты таких людей реагиру-ют с анти-с и анти-е, но не реагируют с анти-f (се)-сыворотками. Это может по-казаться игрой слов, если не вдумываться в логику комбинаций. В действитель-ности же все проще: антитела анти-f (се), анти-с и анти-е реагируют как антите-ла разной специфичности.
224
Антитела анти-f (се) были обнаружены после множественных переливаний крови у лиц R 1 R 2 (CDe / cDE) [434, 596], которые не могли продуцировать алло-иммунные антитела анти-с и анти-е, что еще раз указывает на существенные различия в специфичности антител анти-f, анти-с и анти-е, а также подчеркива-ет различия антигенов f (се), c и е.
Антитела анти-f иногда встречаются в сыворотках анти-с и анти-е [383, 434, 596], и их можно очистить, адсорбируя сыворотки эритроцитами CDe и cDE.
Описаны некоторые парадоксы, касающиеся f-антигена, которые ранее не находили объяснения. В частности, эритроциты сD −, имеющие ослабленную форму антигена с и не содержащие антигена е, тем не менее, вопреки ожидани-ям, несли f-антиген (Delmas-Marsalet и соавт. [258], Yamaguchi и соавт. [724]). То же самое отметили Metaxas и соавт. [475], Heiken и соавт. [343] в отношении редкого фенотипа (c)d(e)f +, характеризующегося слабовыраженными антигена-ми с, е и сильным f. Описаны фенотипы Dc(e)f +, Dc(e)f − и Cde Sf +. В настоящее время стало понятно, что отсутствие фенотипической выраженности признака не всегда отражает поломку соответствующего гена. В большинстве случаев не-обычные фенотипы наблюдали при функционально сохранном генном комплек-се, который воспроизводил нормальные антигены у потомства. Например, лица
Rhnull передавали по наследству нормальные гены Rh, а лица с фенотипом Oh (Бомбей) – нормальные гены O αβ. Известны и другие примеры нулевых феноти-
пов без повреждения соответствующих генов.
свете этих данных приведенные выше находки сильного f в отсутствие с
в е не выглядят парадоксально и вряд ли могут рассматриваться как аргумент против существования цис-антигенов.
Наличие антигена f в эритроцитах Cde S позволило предположить, а затем до-казать с помощью адсорбции – элюции, что гаплотип Cde S продуцирует некото-рое количество антигена с и е.
первые годы после обнаружения антигена f полагали, что этот антиген и его возможный антитетичный партнер F составляют четвертую пару антигенов
Rh после Dd, Cc и Ee (Race, Sanger [544], Доссе [50]).
Теперь, когда известно, что полипептид D кодирует ген RHD, а полипептиды СсЕе кодируют аллели локуса RHCE [496], природа цис-антигенов прояснилась.
Аллели RHce, RHCe, RHcE и RHCE локуса RHCE кодируют продукцию с, е,
в f (ce); C, e и rhi (Ce); с, E и cE (Rh27); С, Е и СЕ (Rh22) соответственно.
Определение «цис-антигены» в свете современных представлений о генети-
ке системы Rh стало не совсем корректным, поскольку в настоящее время счи-тается, что f (се) и другие сопутствующие антигены производятся одним геном.
В табл. 4.7 представлены реакции продукта этих аллелей в 8 основных гаплотипах.
Таким образом, генотип СDe / cDE производит не 5 (C, c, D, E и e), а 7 (C, c, D, E, e, Ce и cE) антигенов, а генотип cde / cde – не 2 (с и е), а 3 (с, е и се) антигена и т. д.
Точно так же, как рассматриваемые 4 антигена (се, Се, сЕ и СЕ) не являются
225
простой смесью 2 антигенов, антитела, которые определяют их, не являются простой смесью 2 антител разной специфичности.
Приведем типичный пример, характеризующий антитела к цис-антигенам. Человек R 1 R 1 (СDe / СDе), аллоиммунизированный переливанием крови R 2 r (cDЕ / cde), получил по крайней мере 4 чужеродных антигена: с, Е, сЕ и ce.
Если у этого человека образовались антитела анти-с и анти-се, сыворотка бу-дет вести себя в серологических реакциях как моноспецифическая анти-с. Со всеми с-содержащими фенотипами (сс, Сс и C Wc) она будет давать положитель-ные реакции. Со всеми фенотипами, не содержащими с-антигена: СС, СC W и CC X – сыворотка реагировать не будет.
Если анти-с-антитела удалить адсорбцией эритроцитами cDE или cdE, то оставшиеся антитела будут агглютинировать эритроциты лиц, имеющих га-плотип сDe или cde. Для сравнения может быть использован элюат из сыво-ротки, содержащий чистые моноспецифические антитела анти-с. После ад-сорбции такой сыворотки эритроцитами cDE или cdE она полностью утра-тит активность в отношении эритроцитов сDe и cde, что указывает на от-сутствие в ней антител f (ce). Аналогично ведут себя в адсорбции – элю-ции сыворотки, содержащие антитела к другим цис-антигенам: анти-rhi (Ce), анти-cE (Rh27) и анти-CE (Rh22).
Клиническое значение антител против цис-антигенов такое же, как и других Rh-антител, с той лишь разницей, что они чаще маскируются антителами дру-гой Rh-специфичности, выступающими на первый план. Кроме того, как уже упоминалось, антитела к антигенам f, rhi, cE и СЕ труднее идентифицировать и они чаще фигурируют как анти-с и анти-Е.
Антитела анти-f и анти-rhi (Се) могут вызывать ГБН [340, 421, 434], а также, по-видимому, отсроченные трансфузионные реакции [514].
Антиген E (rh″) и его варианты
Антиген E (rh″), открытый в 1943 г. Wiener, Sonn [712] и Raсe и соавт. [553], более гомогенен, чем D, е и другие антигены Rh, поэтому вариантов этого анти-гена не так много.
E u (слабый Е)
Антиген E u описан в 1950–1952 гг. Ceppellini и соавт. [201, 203], Mourant и со-авт. [497] и другими как слабовыраженный фактор Е, отличающийся от нормаль-но выраженного Е лишь количеством антигенного вещества. Специфических сы-вороток анти-E u, дифференцирующих антигены E u и Е, не получено.
Эритроциты E u проявляют слабую агглютинабельность с сыворотками анти-Е, отчего получили свое название по аналогии со слабовыраженным фак-тором D u. Антиген E u реагирует не со всеми сыворотками, содержащими пол-ные антитела, и лучше выявляется, как и фактор D u, с помощью неполных анти-тел в непрямой антиглобулиновой пробе.
226
Идентификацию фенотипа E u могут затруднить гаплотипы cDE w и (c)D(E), при которых выраженность антигена Е существенно снижена. Антиген E u труд-но выявить у лиц E u / Е. Он обнаруживает себя лишь в комбинации E u / е. При обследовании семей прослежена наследственная передача этого фактора с га-плотипом cDE u [203] и cdE u [515].
Фенотип E u обнаружен у итальянцев [203], швейцарцев [495], американских негров [644], ирландцев [515], израильтян [544] и встречается, по-видимому, во всех популяциях независимо от национальных и расовых признаков, с частотой примерно 0,1 %. Отмечен он и среди русского населения, хотя специальных пу-бликаций об этом в отечественной литературе не было.
Предполагается, что уменьшение количества антигена Е на эритроцитах E u является результатом супрессии гена Е, вследствие чего синтез вещества прио-станавливается, подобно тому, как это происходит при формировании слабовы-раженных антигенов D u, C u и c u.
Исследование фактора E u на молекулярном уровне не проводили, однако можно полагать, что он скорее всего относится к продуктам гибридных генов D и CE или обусловлен молекулярными заменами в соответствующих локусах, как это было установлено Wagner и соавт. [692] и Schenkel-Brunner [597] для слабых фенотипов D (см. D u).
Е T (Rh24)
Хотя антиген E T, получивший номер Rh24, был исключен из номенклатуры антигенов системы Rh, упоминание о нем может оказаться поучительным.
Vos и Kirk [688] в 1962 г. обнаружили в сыворотке крови австралийского або-ригена, имевшего фенотип CcDEe, антитела анти-Е, реагирующие со всеми 130 исследованными образцами эритроцитов европейцев Е +. Необычные, как те-перь можно думать, парциальные анти-Е-антитела, получившие наименование Е T, не реагировали с эритроцитами аборигена-носителя этих антител, а также с эритроцитами Е + примерно 50 % его соплеменников. Антитела не были алло-иммунными и имели спонтанный характер.
Полученные данные позволили заключить, что все европейцы имеют фено-тип Е + Е Т +, а австралийские аборигены – фенотипы Е + Е Т + и Е + Е Т −. Из этого следовало, что антигены Е Т и Е – качественно различающиеся антигены.
Гаплотип, продуцирующий вещество Е + Е Т + у австралийцев, был обозначен cDE Т и, по-видимому, является аналогом гаплотипа cDE у европейцев.
Причина исключения Е Т из номенклатуры ISBT состояла в том, что ориги-нальные антитела анти-Е Т были утрачены, и далее не представлялось возмож-ным выявлять фенотип Е + Е Т, с тем чтобы сравнить его с другими обнаружен-ными фенотипами, включающими парциальный антиген Е.
227
Е w (Rh11)
Редкий антиген Е w с частотой менее 0,1 % обнаружили Greenwalt, Sanger
В в 1955 г. Антитела анти-E w были найдены у женщины CDe / cde, муж ко-торой был C w De / cDE w, а ребенок, родившийся с ГБН, имел генотип CDe / cDE w.
Эритроциты cDE w реагировали с антителами анти-E w и некоторыми стан-дартными сыворотками анти-Е, очевидно за счет присутствующего в них ком-понента анти-E w.
Анти-E w-антитела были найдены также Winter и соавт. [719], Grobel и Cardy [323] и др.
Поскольку анти-E w-антитела продуцировались лицами Е +, имелись все основания полагать, что E w и Е – качественно различные антигены. Вполне до-пустимо, что эпитопы E w отсутствуют в некоторых парциальных вариантах Е-антигена, вследствие чего люди с таким парциальным Е способны продуци-ровать анти-E w-антитела.
Молекулярно-генетический анализ двух образцов крови E w, проведенный Strobel и соавт. [636], показал, что в обоих случаях имелась точечная мутация T → A в нуклеотиде 500, приводящая к замещению метионина в позиции 167 на лизин. Точка мутации соответствовала экзону 4 гена RHCE.
Имеются сведения, что гаплотип cDE w продуцирует меньше вещества Е, чем гаплотип cDE, а люди, эритроциты которых содержат антиген Go a, имеют осла-бленный антиген Е, как при фенотипе (c)D(E) [323, 389].
Вполне вероятно, что специфичность антигена Е w со временем будет пересмо-трена, и он займет место среди парциальных вариантов антигена Е, который, судя по результатам серологических реакций, состоит из нескольких эпитопов.
Антиген e (hr") и его варианты
Антиген е (hr") открыт в 1945 г. Mourant [494]. У европеоидов он встречается
частотой около 98 % и по своей иммуногенности занимает следующее после антигенов D, с, E и С W место.
Антитела анти-е встречаются относительно редко, так как люди Е / Е, спо-собные их продуцировать, составляют всего лишь около 2 % населения Европейских стран. Тем не менее за время, прошедшее с момента открытия ан-тигена е (hr"), опубликованы десятки случаев обнаружения анти-е-антител ал-лоиммунной и аутоиммунной природы. Только за 2004 год в отечественной ли-тературе приведено 2 случая анти-е-антител, обусловленных беременностями и гемотрансфузиями (А.Е. Скудицкий [100]).
негроидов Центральной и Южной Африки этот антиген полиморфен и чаще, чем у европеоидов и монголоидов, присутствует в виде разновидности hr S, hr B, STEM, V (ce S), VS (e S) и других вариантов, идентифицируемых с помо-щью серологических методов. Антитела к указанным разновидностям антигена
А (hr") очень близки и могут присутствовать в виде сепарируемых или несепа-рируемых фракций.
228
Большинство необычных антител анти-е найдено у негритянок е +, имею-щих парциальные антигены е (hr"). Из 10 образцов таких сывороток, исследо-ванных Tippett, 7 показали разную специфичность в отношении эритроцитов, содержащих антиген е (hr").
Некоторые из упомянутых женщин е + вырабатывали антитела анти-е, похо-жие на анти-f (се) или анти-rhi (Се), которые тем не менее не реагировали с соб-ственными эритроцитами, что указывало на их специфическую направленность и аллоиммунное происхождение.
Issitt и Anstee [374] попытались классифицировать эритроциты и сыворот-ки, полученные от 16 людей е +, у которых имелись анти-е- антитела. Различия укладывались в 12 категорий или парциальных вариантов , что свидетельство-вало о разнообразии эпитопов антигена е и неодинаковом распределении их у отдельных индивидов.
Гомогенность антигена е (hr") в различных образцах эритроцитов, наблюда-емая при использовании сыворотки анти-е одной серии, так же как и гомоген-ность антител анти-е, с которыми приходится иметь дело в практической рабо-те, на самом деле является кажущейся. Оба этих субстрата – и антиген е (hr"), и антитела к нему – весьма полиморфны. Полиморфизм становится очевидным, если сравнить несколько сывороток анти-е, комбинируя их с различными образ-цами эритроцитов. Полиморфизм проявляет себя неодинаковой выраженностью реакции разных образцов сывороток и эритроцитов, несовпадением в ряде слу-чаев результатов реакций: с одними сыворотками результат будет положитель ный, с другими – слабоположительный или даже отрицательный по одним и тем же образцам эритроцитов.
связи с дефицитом сывороток анти-е оператор, как правило, имеет дело с одной серией этого реактива. При типировании эритроцитов донора и реципи-ента оператор использует сыворотку анти-е, не подозревая о том, что она может содержать парциальные анти-е-антитела или комбинацию антител анти-е +е S, анти-е +c, анти-е +се. В подавляющем большинстве случаев комбинированные сыворотки ведут себя как моноспецифические анти-е и, как правило, таковыми считаются. Сыворотки, содержащие парциальные анти-е-антитела, реагируют почти со всеми эритроцитами е +, за исключением собственных эритроцитов, которые также могут быть е +. Последнее обстоятельство нередко ускользает от внимания исследователя, в результате чего делается вывод, что сыворотка явля-ется моноспецифической анти-е и ее парциальный характер не учитывается.
Такие сыворотки, нередко собственного производства, стандартизируют по относительно небольшой панели эритроцитов, включающей единичные образ-цы эритроцитов Е / Е, не говоря уже о стандартных эритроцитах hr S − и hr B − (f +
и f −), которыми располагают центральные референс-лаборатории двух-трех стран. В результате некоторые лица e + могут быть отнесены к Е +е −. Однако в этом нет большой ошибки: такие случаи крайне редки, особенно в европеоид-ных популяциях, и в трансфузиологии практически не имеют значения.
229
Hr S (Rh19)
1960 г. Shapiro [606] опубликовал результаты исследования антител, обна руженных им у женщины банту, миссис Shabalala. Сыворотка этой женщины
обратила на себя внимание необычным реагированием. Она агглютинировала эритроциты, содержащие антигены Е и е, однако с эритроцитами Е −е + реакция была выражена значительно сильнее, чем с эритроцитами Е +е −.
После адсорбции эритроцитами лиц E / E сыворотка утратила способность
реагировать с эритроцитами Е +, но, что было удивительным, перестала также
агглютинировать некоторые образцы эритроцитов лиц е / е.
Поскольку оставшиеся после адсорбции антитела реагировали с эритроци-тами, содержащими антиген е (hr"), и таким образом имели явное к нему от-ношение, антителам и выявляемому ими антигену было присвоено наименова-ние hr S. Пятью годами ранее индексом « S » был обозначен антиген се S, обнару-женный у негров и напоминающий антиген f (се) европеоидов [259]. Индекс « S
GGG использован также для обозначения разновидности hr" (е)-ассоциированного
антигена в фенотипе Ce S, кодируемом гаплотипом Cde S .
Shapiro [606] установил, что большинство негров Южной Африки, а также почти все европеоиды являются е +hr S +. Только 21 человек из 1390 банту и 39 из 17 799 европейцев не имели антигена hr S, то есть являлись hr S −. Фактор hr S не всегда присутствует в эритроцитах вместе с антигеном е. Встречаются образ-цы эритроцитов е +hr S −.
Среди негроидов фенотип е +hr S − встречается чаще (до 6 %), чем у предста-вителей других рас. В связи с этим антитела анти-hr S и другие анти-е-подобные антитела впервые выявлены у негров.
Noizat-Pirenne и соавт. [509] связывают относительно высокую частоту ин-дивидов hr S − среди негров с наличием двух нетипичных для европейцев алле-лей – ceMO и cEMI, которые меняют расположение аминокислот в трансмем-бранном домене полипептида Rh.
Сыворотки анти-е могут одновременно содержать анти-hr S-антитела. Этим объясняются различия в реагировании сывороток анти-е с разными образца-ми эритроцитов: с эритроцитами Е +е +hr S − реакция слабая, а с эритроцитами Е −е +hr S + – сильная.
Анти-hr S-антитела в чистом виде встречаются исключительно редко. Чаще они бывают в комбинации с другими антиэритроцитарными антителами, в част-ности с анти-е. В литературе приведено несколько случаев обнаружения анти-hr S-антител (Grobbelaar, Moores [322]).
Noizat-Pirenne и соавт. [508] описали 2 тяжелых посттрансфузионных ослож-нения, которые были обусловлены анти-hr S-антителами, комбинированными с анти-Hr S (Rh18). Известен случай анти-hr S у родильницы, ребенок которой ро-дился без признаков ГБН, хотя имел эритроциты hr S +. Как полагает Moores [484], иммунный ответ лиц hr S − чрезвычайно вариабелен и может сопрово-ждаться выработкой антител слабой авидности. Антитела анти-hr S высокой
230
авидности, особенно в сочетании с анти-Hr S-антителами, вызывали ГБН, требу-ющую лечения заменными переливаниями крови.
Другие антитела, содержавшиеся в сыворотке крови миссис Shabalala, кото-рые адсорбировались эритроцитами Е / Е, также представляли большой интерес. По своей специфичности они напоминали антитела анти-Hr, найденные у лю-дей с делецией генов Сс и Ее. Такие лица, имеющие фенотип −D − и Dc −, так
же как лица с фенотипом Rhnull, часто лишены антигенов Hro и Hr, в связи с чем могут вырабатывать антитела к этим антигенам.
Эритроциты и сыворотка крови миссис Shabalala отличались от эритроци-тов и сыворотки лиц с делецией RH-генов. Эритроциты миссис Shabalala были Hro + Hr −, а сыворотка содержала антитела, подобные, но не идентичные анти-Hrо. Эти антитела получили обозначение анти-Hr. Эритроциты аллоиммунизирован-
ных гомозигот по делеции RH, включая Rhnull, не имеют антигенов Hro и Hr, а в сыворотке их крови нередко содержатся антитела как анти-Hro, так и анти-Hr.
Ввиду большого сходства с анти-Hr-антителами, фракция адсорбированных ан-тител, содержавшаяся в сыворотке миссис Shabalala (не анти-hr S-специфичности), обозначена как анти-Hr S, а антигенный комплекс, выявляемый этими антителами, стал называться Hr S и получил номер Rh18.
Hr B (Rh 31)
1972 г. Shapiro, Le Roux, Brink [607] описали необычные антитела анти-hr B, которые, как и анти-hr S, были обнаружены у женщины банту, по имени Anne Bastiaan, из Цветного Мыса Южной Африки. Тщательно проведенное ис-следование семьи позволило установить генотип миссис Bastiaan, который Race
с Sanger [544] охарактеризовали как Cde S / cD III e.
Цельная сыворотка миссис Bastiaan реагировала со всеми образцами эритро-цитов Е и е. Реакции с эритроцитами Е / Е были слабее, чем реакции с образца-ми е / е, как и в случае с сывороткой миссис Shabalala.
После адсорбции эритроцитами cDE / cDE до состояния, при котором эритро-циты Е +e − переставали агглютинироваться, в сыворотке миссис Bastiaan остава-лись антитела, реагирующие с большинством образцов е +. Однако они не были идентичны антителам анти-hr S миссис Shabalala и были обозначены анти-hr B.
Shapiro и соавт. [607] нашли среди банту лиц как с фенотипом е +hr B +, так и
2. е +hr S −.
Позднее Issitt, Pavone и Shapiro [375] высказали предположение, что фракция антител в сыворотке миссис Bastiaan, не являющаяся анти-hr B, может рассма-триваться как анти-Hr B (см. Hr B).
Последующие исследования позволили сделать вывод, что антигены hr S, hr B
8. другие антигены, ассоциированные с антигеном е (hr"), по характерным серо-логическим проявлениям больше напоминают не самостоятельные антигены, а парциальные варианты антигена е (hr"), присущие негроидам и редко встречаю-щиеся у европеоидов и, по-видимому, у монголоидов.
231
Rosenfield и соавт. [570] присвоили антигену hr B номер Rh31, а антигенному комплексу, который выявлялся неадсорбированной сывороткой миссис Bastiaan, содержащей антитела анти-hr B +анти-Hr B, – номер Rh34.
Дата: 2019-02-24, просмотров: 266.