Определение. Врождённый адреногенитальныи синдром — генетическое заболевание, обусловленное недостаточностью ферментных систем коры надпо-чечника со снижением синтеза глюкокортикоидов и ми-нералокортикоидов при одновременно повышенной про-дукции андрогенов.
Синонимы: врожденная дисфункция коры надпо-чечников, врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальныи синдром.
Распространение. Врожденный адреногениталь ный синдром — основная и наиболее распростра-ненная в мире патология надпочечников у подростком 95 % его составляют лица с врожденным дефектом 21-гидроксилазы. В мире средняя частота классической 21-гидроксилазной недостаточности — от 1:5000 до 1:20000 в популяции. Но у эскимосов, особенно— у девочек, она очень велика —до 1:490 новорождённых Частота гетерозиготного носительства аутосомно-ре-цессивных дефектов 21 -гидроксилазы повсеместно весьма значительна — от 1:35 до 1:76, а у эскимосов является практически сплошной (Штолеке X., 1970).
Ряд форм синдрома часто поражает евреев — не-классический вариант 21-гидроксилазного дефекта встречается у евреев-ашкенази с частотой до 3 %, что в 10 раз выше среднеевропейских цифр. Дефицит 11-в-гидроксилазы часто встречается у марокканских евреев.
Этиология и патогенез. Гиперпродукция надпо- чечниковых половых стероидов известна в разных формах и сопровождает различные болезни и синдро-мы. Наиболее характерными общими проявлениями надпочечникового гиперандрогенизма служат гирсу-тизм, олигоменорея, угри и вирилизация.
Необходимо оговорить, что надпочечниковый гипер-андрогенизм может иметь разную этиологию, и ввес-
ти понятие о разнообразии адреногенитальных синдромов.
Традиционное собирательное название для нарушений продукции половых гормонов надпочечниками — адреногенитальные синдромы. Эта сборная группа включает приобретенные и врождённые формы.
Приобретенные нарушения половых функций и признаков на почве гиперпродукции адренокортикальных половых гормонов связаны с различными опухолями, вырабатывающими половые стероиды, а врождённые— с наследственными дефектами ферментов стероидогенеза. Приобретенные адреногенитальные синдромы у подростков очень редки. Опухоли, вырабатывающие половые стероиды, как правило, возникают или манифестируют у взрослых. Тем не менее краткая характеристика приобретенных адреногенитальных синдромов должна быть предпослана подробному обсуждению одной из главных проблем подростковой эндокринологии — врожденного адреногениталъного синдрома, так как манифестация подобных опухолей у подростков совсем не исключается.
Выше уже описывалась возможность адренокортикального гиперандрогенизма при гиперкортицизме вследствие болезни и синдрома Иценко-Кушинга, в частности, факт существования глюкоандростером.
Описаны андростеромы (1 -3 % всех опухолей надпочечников) и кортикоэстромы надпочечников (отдельные наблюдения).
При андростеромах, которые у детей и подрос тков, как правило, злокачественные, а у взрослых — нередко бывают и доброкачественными, отмечается автономная гиперпродукция андрогенов, связанная с соматической мутацией (мутациями) генов стероидо-генных энзимов в опухолевом клоне.
Андростеромы иногда достигают очень значительных размеров (до 1,5 кг весом). У женщин анд-ростерома вызывает быструю вирилизацию (гирсу-тизм, перераспределение жира по мужскому типу, огрубение голоса, облысение, атрофия молочных желез, олигоменорея и аменорея, гипертрофия клитора, рельефность мускулатуры и повышение физической работоспособности, изменение стереотипов поло-ролевого поведения).
У детей и подростков обоего пола развивается преждевременное половое созревание (у юношей — изосексуального, а у девушек — гетеросексуального типа). Рост костей в длину рано останавливается из-за опережающего костного возраста, больные остаются
невысокими. Это дополняется местными объемными и общеонкологическими симптомами, которые очень важны для дифференциальной диагностики, так как сходная картина может иметь множество вненадпо-чечниковых и неопухолевых причин. У взрослых мужчин многие случаи небольших по размеру андростером остаются, вероятно, нераспознанными.
При кортикоэстромах, которые, напротив, хорошо распознаются именно у юношей и мужчин, имеет место продукция эстрогенов в мутантном опухолевом клоне адренокортикальных клеток. Эти опухоли—злокачественные, инвазивные, феминизирующие.
У юношей-носителей кортикоэстромы отмечается гинекомастия, часто—гипотрофия тестикул, феминизация телосложения и стереотипов поведения. Многие глюкостеромы, андростеромы и карциномы надпочечников выделяют некоторое количество эстрогенов, но это маскируется секрецией андрогенов.
Фактически врожденный адреногенитальный синдром — группа генетических заболеваний. Врождённая форма адренокортикального гиперандрогенизма связана с несколькими разными аутосомно-рецессивны-ми наследственными дефектами ферментов стероидо-генеза, при которых возникший метаболический блок благоприятствует синтезу андростероидов в ущерб продукции кортизола, а иногда — и минералокортикои- дов. Эти наследственные заболевания входят в собирательную группу, известную как «врождённая гиперплазия коры надпочечников» (см. выше рис. 3 и рис. 45).
Под действием рецессивных генов поражается один из ферментов биосинтеза кортикостероидов, начиная с эмбрионального периода. Патогенез обусловлен нарушением продукции одного или нескольких кортикостероидов, в результате происходит задержка их синтеза на стадии половых стероидов, почему почти все формы таких энзимопатий дают разную степень нарушений полового развития.
Вместе с тем из-за ингибирования продукции кортикостероидов часто выпадает сервомеханизм, ограничивающий продукцию кортиколиберина и АКТГ, и гипо-таламо-гипофизарный нейросекреторный комплекс насыщает организм больных адренокортикотропи- ном.
Врождённая гиперплазия коры надпочечников (или врождённый адреногенитальный синдром) из-за наибольшей значимости в подростковой практике и в силу своего сложного характера, складывающегося из мозаичного и разнообразного сочетания проявлений гипо- и гиперкортицизма, нуждается в отдельном описании.
129
Впервые этот синдром описан в 1865 г. Л. Кречио, но его наследственный характер распознали лишь в середине XX столетия. Идея о ферментативном блоке сте-роидогенеза как основе данного расстройства принадлежит Ф. Барттеру с соавт. (1951).
Существует целое семейство генных мутаций, блокирующих те или иные этапы стероидогенеза и вызывающих варианты данного синдрома.
К ним относятся: дефекты 21-гидроксилазы, 11-в- гидроксилазы, 3-в-олдегидрогеназы, 17-гидроксила- зы, 17-редуктазы, а-редуктазы, 20,22-десмолазы и 17,20-десмолазы.
На схеме (рис. 25) показаны участки путей стероидогенеза, где действуют эти ферменты, и локализуются данные блоки.
Выше уже было сказано, что от 90 до 95% случаев врожденного адреногенитального синдрома связаны с различными мутациями, снижающими активность 21- гидроксилазы. Так как ген этого фермента СYP21 в хромосоме 6 находится по соседству с генами главного комплекса гистосовместимости, у заболевания отмечается неравновесное сцепление с некоторыми его гаплотипа-ми (В5, В14 Вw47, Вw51, Вw60, DRl7).
При различных мутациях гена CYP21 (делеция, инверсии) могут возникать разные клинические варианты 21-гидроксилазной недостаточности, известные как классическая форма (в 75 % случаев — вирилизую-щая и солътеряющая, в 25 % случаев — только вири- лизующая), а также неклассическая форма (отличающаяся менее тяжёлыми проявлениями, в частности, поздним проявлением вирильного синдрома).
Классическая недостаточность 21-гидроксилазы ведет к полному блоку превращений 17-а-оксипро-гестерона в 11 -дезоксикортизол и прогестерона в 11-дезоксикортизол. Избыток этих метаболитов превращается в андростендион, что ведет к повышенной выработке надпочечниковых андрогенов. Уже внутриутробно присутствует гиперандрогения. В то же время эффективность синтеза минералокорти- коидов и глюкокортикоидов страдает, что ведет к усилению функции кортиколипотрофов аденогипофи-за и к нарастанию уровня АКТГ, стимулирующего рост коры надпочечников и андростероидогенез.
При выраженном дефиците альдостерона гипертрофируется юкстагломерулярный аппарат почек. Кора надпочечников резко гиперплазируется за счет клубоч-ковой и сетчатой зон. Возникают микроузловая или диффузная формы гиперплазии. Внешне вид надпочечников напоминает кору больших полушарий головного мозга. Вес одного надпочечника при норме в 6-7 граммов может достигать 60 граммов!
130
В адренокортикоцитах изобилуют липидные вклю-чения и присутствует липофусцин. В тестикулах мужчин могут быть гиперплазия и даже опухоли, а яичники у женщин проявляют признаки вторичной гипотрофии из-за высокого уровня андрогенов.
Клинически проявляются два синдрома — гиперан- дрогенизм и гипокортицизм, причем второй — преиму щественно в форме первичного гипоалъдостерониз ма. При этом синдроме уже с рождения отмечаются признаки псевдогермафродитизма. У девочек вирили-зуются наружные гениталии (гипертрофия клитора, смыкание половых губ по типу мошонки, формирование уро генитального синуса, напоминающего фаллоидную уретру). Мальчики при рождении имеют нормальные гениталии. Так как надпочечниковые андрогены относятся к слабым и при избытке конкурируют с тестосте роном за рецепторы, то иногда у мальчиков также могут быть аномалии строения наружных половых органов-гипоспадия и двусторонный крипторхизм.
В дальнейшем следует преждевременное половое созревание ( pubertatio р r аесох): у девочек — по гетеросексуальному типу, а у мальчиков — по изосексуаль-ному.
Неклассический вариант синдрома приводит к рождению детей с внешне нормальными половыми признаками, но происходит постнатальная вирилизация и гетеросексуальное преждевременное половое созревание у девочек. У мальчиков развивается преждевременное изосексуальное половое созревание: рост ускорен и рано заканчивается окостенением ме-таэпифизарных хрящей, костный возраст опережает паспортный, отмечаются макрогенитосомия, низко-рослость и гипертрихоз.
От 65 до 75 % лиц с классическим дефицитом 21-гид роксилазы страдают явным врожденным гипокорти- цизмом-гипоалъдостеронизмом. Отмечается врож-денная гиперпигментация кожи. Со 2-5-й недели внеутробной жизни развивается сольтеряющий синдром. Появляются слабость, полиурия, гипотония мышц, ги-потензия, потеря веса, гиперкалиемия, гипонатриемия, К гипохлоремия с характерной ЭКГ, ацидоз, срыгивание и фонтанирующая рвота, позднее—тяга к солёной пище. При сольтеряющей форме смертность от острой надпо-чечниковой недостаточности на 1-2-м году жизни очень велика и приближается к 40% (Плотникова Е.В., 1989).
У остальных гипокортицизм носит скрытый харак-тер и компенсируется гиперренинемией и гиперпродук-цией АКТГ.
Стёртые и лёгкие формы врожденного адреноге- ниталъного синдрома служат основной причиной гир-сутизма и адренархе у девушек. Различные авторы, обследуя пациенток с гирсутизмом, выявили лаборатор-
ные признаки синдрома у значительных групп — от 1,5 до 30 % от всех случаев гирсутизма! Очевидно, что гир-сутизм — достаточный повод для углублённого обследования на наличие 21 -гидроксилазной формы синдрома путем измерения сывороточного базального и АКТГ-стимулированного уровня стероидного предшественника — 17-гидроксипрогестерона.
В отличие от андростером, при врожденном ад-реногенитальном синдроме гиперпродукция андро-генов чувствительна к подавлению дексаметазоном. При введении этого стероида понижаются содержание андрогенов в крови и экскреция их метаболитов — 17- KC — с мочой.
Болезнь может быть распознана путем антенатальной диагностики (амниоцентез, анализ ДНК клеток био-птата ворсин хориона).
В случае пренатального диагноза назначение дек-саметазона матери блокирует гиперпродукцию ан дрогенов и позволяет избежать псевдогермафроди тизма, в дальнейшем гормонально-заместительная терапия необходима в течение всей жизни.
Больные с врожденным адреногениталъным синдромом входят в группу высокого риска развития острой надпочечниковой недостаточности.
Некоторыми особенностями характеризуются остальные формы синдрома, затрагивающие кору надпочечников и зависящие от других ферментативных дефектов (табл. 4).
Таким образом, гиперандрогенизм при мозаичных расстройствах функций коры надпочечников имеется
не всегда. С выраженной гиперпродукцией андроге-нов надпочечниками протекают лишь некоторые из них, сжатую характеристику которых мы приводим ниже.
• Дефицит 3-в~олдегидрогеназы (нарушается переход D5-прегненолона в прогестерон, накапливается дегидроизоандростерон). Так как это ан-дрогенное соединение обладает лишь незначительной активностью, то у девушек развивается нерезко выраженный вирилизм, а из-за дефицита активных андрогенов надпочечников и тестикул у юношей могут быть черты наружного гермафродитизма. Это выражается в неполной маскулинизации гениталий. Отмечаются врождённые крипторхизм и гипоспадия.
• Дефицит ll -в-гидроксилазы приводит к наиболее проксимальному блоку стероидогенеза — на этапе между 11 -дезоксикортизолом (субстанция «S» Рейхштейна) и кортизолом, а также между 11 -дезоксикортикостероном и кортикостеро-ном. Результатом этого, наряду с другими симптомами, является вирилизация у девушек и pubertatio ргаесох — у детей.
• Дефицит 21-гидроксилазы приводит к нарушению перехода прогестерона в дезоксикортизол, а 17-а-прогестерона — в 11 -дезоксикортикос-терон. Как уже указывалось выше, это — наиболее частая причина весьма выраженного гиперан-дрогенизма у детей и подростков со всеми вытекающими из этого последствиями.
Таблица 4
Редкие формы врожденной гиперплазии коры надпочечников
| Дефектный энзим | Стероиды , выделение которых с мочой растёт | Дефицитные гормоны | Соединения , появляющиеся в избытке | Примечания |
| 20,22-десмо-лаза( синдром Прадера - Гартнера ) | Нет | Все стероидные | Холестерин в коре надпочечников не переходит в прегненолон | Тотальный гипокортицизм, гипогонадизм, врождённый мужской псевдогермафродитизм |
| Зр-олдегидро-геназа |  5-3в-стероиды
| Глюко- кортикоиды, альдостерон | Дегидроизоандро-стерон (слабый андроген, антагонист тестостерона) | Тяжелый гипокортицизм и гипогонадизм; врожденный наружный псевдогермафродитизм у плодов обоего пола |
| 17-а-гидроксилаза | Прегнандиол, тетрагидро- кортикостерон | Андрогены, эстрогены, кортизол, альдостерон | Кортикостерон, Дезоксикортико- стерон | Половой инфантилизм у женщин, псевдогермафродитизм у мужчин; гипертензия, задержка соли и воды, гипокалиемический алкалоз |
| 11(3-гидроксилаза | Тетрагидродезок-сикортизол,тет-рагидродезокси-кортикостерон | Глюкокорти- коиды, альдостерон | Андрогены, 11-дезокси-кортикостерон | Женский псевдогермафродитизм, гипертензия, задержка соли и воды, гипокалиемический алкалоз. Уступает по частоте (1:100000) лишь дефектам 21-гидроксилазы. |
131
Некоторые разновидности нарушения биосинтеза половых стероидов проявляются в основном расстройством их конверсии в периферических тканях. Они будут рассматриваться в разделе, посвященном нарушению полового созревания подростков.
Ниже приводятся детальные данные о клинике, диагностике и лечении самого частого у подростков варианта врожденного адреногениталъного синдрома, обусловленного дефицитом 21 -гидроксилазы.
Клиника. Картину врожденного адреногениталь-ного синдрома определяет как вид энзиматического дефекта, так и степень выраженности продукции кор- тизола, минералокортикоидов и тестостерона.
При недостаточности 21 -гидроксилазы подростки обычно низкорослы, непропорционально сложены, с широкими плечами и выраженной мускулатурой. Развитие у девушек идет по гетеросексуальному типу, а у юношей — по изосексуальному. В итоге у обоих полов прогрессирует вирилизация. У девушек нет месячных. Матка, яичники и молочные железы не развиваются, имеется гипертрофия клитора, рост волос — по мужскому типу, голос низкий. У юношей, несмотря на явную маскулинизацию, при большом пенисе развивается гипоплазия яичек и азоспер-мия.
Осложнения. Маскулинизация девочек с рождения является поводом ошибочного присвоения им мужского пола. У мальчиков может развиться опухоль яичек — лейдигома, в дальнейшем они могут стать бесплодными. Выраженный дефицит минералокор-тикоидов (75 % случаев врожденного адреногени-тального синдрома вследствие дефицита 21-гидро-ксилазы) приводит к потере соли и к развитию недостаточности коры надпочечников, нередко — даже с летальным исходом.
При преобладании вирильной формы синдрома частичная продукция минералокортикоидов более или менее компенсирует потерю натрия и хлоридов, но выраженный дефицит алъдостерона при преимущественно сольтеряющей форме всегда приводит к гипонатриемии.
Классификация. По клинической картине выделяют вирилъную и сольтеряющую формы синдрома вследствие врожденного дефекта 21-гидроксилазы. Возможны разные варианты течения.
Диагностика. Диагностика дефицита 21-гидрокси лазы основана на задержке синтеза кортикостерои-дов на стадии 17-оксипрогестерона, продукция которого повышается в десятки раз.
Так как истинный и ложный гермафродитизм может иметь множество не надпочечниковых и не эндокринных причин (см. ниже), все подобные случаи явля-
132
ются поводом для определения хромосомного пола в других дифференциально-диагностических исследова-ний во избежание ошибок в установлении пола в даль нейшем.
В крови повышены уровни 17-оксипрогестерона и тестостерона, а при сольтеряющей форме синдрома выявляется гипонатриемия и гиперкалиемия, что мо жет стимулировать повышенную продукцию ренина В моче — высокая экскреция 17-КС.
При рентгеноскопии выявляется раннее обызвеств-ление хрящей ребер, даже ушных раковин и сухожилий мышц. С помощью лучевых методов диагностики мож-но установить степень гиперплазии коры надпочечни-ков и даже ее опухолевое перерождение.
Гинеколог может обнаружить гипоплазию и даже от-сутствие матки, яичников и влагалища.
При пробе с дексаметазоном (2 мг каждые 6 чая сов в течение двух суток — всего 32 таблетки) этот син-тетический глюкокортикоид на 50 % и более снижа-ет у подростков с врожденным адреногенитальным синдромом секрецию 17-оксипрогестерона и экскре-цию с мочой 17-КС.
Критерии диагноза. Выраженная маскулинизация юношей в сочетании с низкорослостыю, макрогенито-сомия с гипоплазией яичек при отсутствии признаков интракраниальной опухоли типичны для этого синдро-ма. Большой клитор, гипоплазия внутренних половых органов при явных симптомах маскулинизации харак-терны для врожденного адреногенитального синдрома у девушек.
У обоих полов обнаруживаются раннее закрытие зон роста костей, высокий уровень в крови 17-оксипроге- стерона и тестостерона, гиперэкскреция 17-КС с мочой.
Исследование полового хроматина, признаки гипер-плазии коры надпочечников, подтверждённые применением УЗИ, КТ или МРТ-методик, помогают диагностировать врожденный адреногенитальныи синдроме дефицитом 21 -гидроксилазы.
Пример диагноза. Врожденная гиперплазия коры надпочечников в результате дефицита 21 -гидроксилазы. Синдром потери хлорида натрия. Преждевремен-ное половое развитие. Гипоплазия тестикул. Азоспер-мия.
Дифференциальный диагноз. Дифференциальная диагностика проводится с истинным гермафродитизмом у девушек, с опухолями яичек у юношей (при этом преждевременного полового развития не бывает), Маскулинизирующая опухоль коры надпочечников у девушек (злокачественный врожденный адрено-генитальный синдром) вызывает выраженную вирили
зацию, повышение в крови дегидроэпиандростерона, андростендиона и тестостерона, повышенную продукцию 17-КС. Проба с дексаметазоном отрицательная.
Преждевременное половое созревание возможно также при синдроме Пелицци, вызванном интракра-ниальными опухолями эпифиза, продуцирующими хо- рионический гоиадотропин.
Исходы заболевания и прогноз. При сольтеряющей форме врожденного адреногенитального синдрома смерть от острой надпочечниковой недостаточно сти может наступить вскоре после рождения.
С возрастом потеря соли снижается, так как чувствительность почек к минералокортикоидам повышается.
При своевременном лечении прогноз относительно благоприятный: у девушек появляется феминизация, формируются молочные железы, влагалище (!), возникают нормальные месячные, при этом даже возможна репродуктивность.
У юношей нормализуется сперматогенез, исчезают вторичные опухоли яичек, при постоянной терапии есть надежда на репродуктивность.
Постоянная терапия глюкокортикоидами может привести к развитию хронической недостаточности коры надпочечников или, напротив, к ятрогенному синдро му Иценко-Кушинга, артериальной гипертензии, язвенной болезни, отекам, аденоматозу яичек и надпочечников, к иммунодефициту.
У девушек с врожденным адреногенитальным синдромом постоянная психическая травматизация может быть поводом к суициду.
Лечение. Лечение синдрома проводится непрерывно и пожизненно.
При сольтеряющей форме в диете ограничивают или полностью исключают продукты, богатые калием (виноград, изюм, курага), добавляют поваренную соль.
Лечение начинают с дексаметазона (2 мг каждые 6 часов в течение 2 суток с последующим снижением дозы до 0,5-1 мг в сутки), после чего переходят на постоянный прием преднизолона (10 мг в сутки) под контролем уровня 17-оксипрогестерона в крови и 17- КС— в моче.
Нарушения минерального обмена компенсируют добавкой поваренной соли.
Адекватность терапии оценивается по темпам физического развития и динамики костного возраста, по состоянию гениталий, по наличию кушингоидных симптомов, по уровню продукции 17-гидроксипрогесте- рона в крови и экскреции 17-КС в моче.
В последние годы при сольтеряющей форме синдрома наряду с глюкокортикоидами используют флюд- рокортизон (кортинефф, флоринеф). При добавке минералокортикоидов течение даже вирильной формы явно улучшается.
При выраженной маскулинизации у девушек целесообразно прибегать к косметическим операциям во избежание психотравм. При опухолях надпочечников необходимо хирургическое лечение.
Профилактика. Профилактика врожденного ад-реногенитального синдрома как генетического заболевания пока проблематична.
В замкнутых популяциях (эскимосы) и изолятах можно рекомендовать экзогамные браки.
Диспансеризация. Диспансерная группа Д-3.
Подростки с врожденным адреногенитальным синдромом нуждаются в пожизненном наблюдении эндокринологом с непрерывной терапией глюкокортикоида ми, а также минералокортикоидами.
У девушек с врожденным адреногенитальным синдромом нельзя менять пол на мужской без попытки их лечения глюкокортикоидами, которое дает удивительный эффект.
Безусловное стремление к сохранению у них мужского пола — признак невежества врача. В решении вопроса о смене пола должны участвовать психиатр, эндокринолог, психолог, сексопатолог, гинеколог и уролог.
При плохом контроле лечения тяжелые осложнения могут стать причиной инвалидизации. При ранней адекватной терапии трудоспособность сохраняется. После операции по поводу маскулинизирующей опухоли одного надпочечника глюкокортикоиды вскоре отменяют, так как второй надпочечник сам начинает функционировать (Тюльпаков А.Н., 1991).
Вопросы экспертизы. Группа здоровья определяется индивидуально, в зависимости от клиники и возможностей компенсирующей терапии глюкокортико идами. Показана ЛФК.
Психику страдающих врожденным адреногенитальным синдромом подростков следует щадить.
Пожизненная терапия глюкокортикоидами (даже по достижении выраженного лечебного эффекта) является поводом к освобождению всех подростков с врожденным адреногенитальным синдромом от военной службы.
К приему в военно-учебные заведения они не допускаются, что требует тщательного медицинского освидетельствования и эндокринологического обследования, так как их внешняя гипермаскулинизация может быть обманчивой.
133
Дата: 2019-02-02, просмотров: 267.
