Рассмотрев клиническую патофизиологию гипота­ламуса и аденогипофиза, переходим к обсуждению наиболее частых конкретных заболеваний гипотала-мо-гипофизарного нейросекреторного комплекса у подростков.

НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Определение. Несахарный диабет — заболевание, обусловленное абсолютной или относительной недоста­точностью антидиуретического гормона или понижен­ной чувствительностью к нему почек.

Синонимы: несахарное мочеизнурение, инсипидар-ный (безвкусный) диабет, diabetes insipidus.

Распространенность. Несахарный диабет обыч­но возникает в возрасте старше 12 лет (1 случай на 15-17 тыс. человек), составляя 0,5-0,7 % от всей эндокрин­ной патологии. Новые случаи несахарного диабета возникают с частотой 1:1 000 000 населения в год. Юно­ши болеют несахарным диабетом чаще девушек, под­ростки — существенно чаще маленьких детей и взрос­лых.

Этиология. Конкретный причинный фактор неса­харного диабета у многих пациентов остаётся неуста­новленным (идиопатический несахарный диабет).

Однако общая этиология заболевания в популяции хорошо изучена. Имеются две главные этиологичес­кие разновидности несахарного диабета: центральный и периферический.

Центральный несахарный диабет — результат нарушения синтеза и секреции вазопрессина. Он чаще всего вызван поражением гипоталамуса или же гипо­физа и гипоталамуса одновременно. Центральный не­сахарный диабет делится на 4 подтипа (Мозес А., Стриттен Д., 1994). Рис. 20 отображает, как меняется осмоляльность мочи при изменениях осмоляльности

54

плазмы крови у больных с разными подтипами централь­ного несахарного диабета.

При первом подтипе (кривая 1) нет секреции АДГ ни в ответ на дегидратацию, ни после вливания гипер­тонического раствора. Следовательно, у подобных па­циентов отсутствует активность вазопрессин-продуци-рующих клеток или погибли сами эти клетки, а осмоляльность мочи не реагирует на сдвиги осмоляр-ности плазмы.

При втором подтипе (кривая 2) дегидратация вызы-вает резкий прирост концентрации АДГ в крови, но гипе-росмоляльный раствор не действует. Следовательно, па-циенты с дефектным центральным осморецептором реагируют на гиповолемию, но не на прогрессирующий прирост осмоляльности. У них АДГ-продуцирующие клетки функционируют.

У носителей центрального несахарного диабета тре­тьего подтипа повышена установочная точка осмоти-ческого гомеостаза, снижена чувствительность цент-рального осморецептора, и имеется замедленный ответ вазопрессиногенеза на прирост осмоляльности плазма (кривая 3).

Наконец, описаны пациенты с центральным несахар­ным диабетом и сдвигом кривой, изображённой на рис 20, вправо. У них, очевидно, нормален порог функций осморецептора, но снижен объем секреции вазопрес- сина, приходящийся на единицу прироста осмоляльно

плазмы крови, Мосм/кг Н₂

Рис. 20. Реакция осмоляльности мочи в ответ на изменения ос-моляльности плазмы крови в норме и при различных подтипах цент-рального несахарного диабета (по А. Мозесу, Д. Стриттену, 1994)  

сти плазмы, т.е. вазопрессиногенез относительно не­достаточен (кривая 4).

Важно отметить, что пациенты со всеми этими под­типами центрального несахарного диабета, кроме пер­ вого, могут получить облегчение от фармакологичес­кой стимуляции вазопрессиногенеза, в частности, при курении, так как никотин активирует АДГ-продуциру-ющие клетки. Обычно для этой цели применяют N-xo-линомиметики и клофибрат. Иногда применяются ти-азидовые препараты (хлорпропамид). У этих пациентов также усиливается вазопрессиногенез в ответ на тош­ноту и рвоту.

Центральный, а равно — и периферический не­сахарный диабет бывает наследственным и приоб­ретенным. Часть случаев «идиопатического» неса­харного диабета имеет на деле наследственный характер (некоторыми авторами в родословных боль­ных выявлено до 7 поколений носителей несахарного диабета).

Наследственная форма центрального аутосомно-рецессивного несахарного диабета наблюдается изо­лированно в структуре синдрома Вольфрама (в аме­риканских источниках — синдром DIDMOAD ). Расстройство, помимо несахарного диабета (DI — diabetes insipidus), включает сахарный диабет (DM — diabetes mellitus), атрофию зрительного нерва (ОА — optic nerve atrophy), глухоту (D — deafness) и вестибу­лярные нарушения. При этом изначально уменьшено количество АДГ-продуцирующих клеток гипоталаму­са. Получена модель наследственного несахарного диабета на крысах (линии Брэттлборо) с дефицитом ва-зопрессин-продуцирующих клеток.

Этиология центрального приобретенного несахар­ного диабета включает все поражения гипоталамуса, перечисленные выше при рассмотрении гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного комплекса. Пример­но треть случаев приходится на опухоли (чаще—на кра-ниофарингиомы), треть — на гранулёмы, травмы и воспаления. Так, Л. де Вриес с соавт.(2003) показали, что несахарный диабет наблюдается в 52 % случаев краниофарингиомы. Несахарный диабет (инсипидар- ный синдром) регулярно возникает у тяжких децереб-рированных пациентов, жизнедеятельность тела кото­рых поддерживается искусственно. В трети случаев обследование не позволяет установить причинный фак­тор.

Таким образом, главную роль играют страдания ги-поталамо-гипофизарной области (опухоли, травмы, нейролейкемический синдром, кровоизлияния), ксантоматоз при болезни Хэнда-Шюллера-Крис-чена, психические потрясения, аборты и роды, по-

ражения ударной волной, радиацией и током, пе­реохлаждение.

Признаки несахарного диабета возникают при пора­жении не менее 80 % вазопрессин-продуцирующих кле­ток супраоптического и других ядер гипоталамуса. Осо­бенно опасны процессы в области воронки или выше, поскольку здесь конвергируют аксоны многих АДГ-про-дуцирующих клеток. Первичное нарушение при при­ обретенном центральном несахарном диабете все­гда лежит в гипоталамусе, чисто гипофизарные поражения, как и отрыв гипофиза от гипоталаму­са, не дают несахарного диабета, так как АДГ мо­жет поступать в кровь и цереброспинальную жид­кость непосредственно из гипоталамуса.

Во многих случаях «идиопатического» несахарного диабета истинной причиной является аутоиммунный гипоталамический энцефалит (в неврологии — «ди- энцефалит») и/или аутоиммунный гипофизит (Пуп-лярд А., 1982) с лимфоидной инфильтрацией вазо­прессин-продуцирующих структур, аутоантителами к нонапептидам и нонапептид-синтезирующим нейронам с дегенерацией последних. Именно такие формы неса­харного диабета провоцируются вирусными энцефали­тами, в частности, гриппозным. При родах усиление ок-ситоциногенеза, по всей вероятности, тоже побуждает к действию дополнительные аутоиммунные механизмы контроля уровня окситоцина. В связи с этим в структу­ре послеродового аутоиммунного гипофизита — синд­ рома Шихана (см. выше) — имеется, как правило, им­ мунопатологический центральный несахарный диабет.

Избыток минералокортикоидов способствует за­держке натрия и переустановке точки регуляции гипо-таламического осмостата на более высокий уровень. Поэтому при гипералъдостеронизме тоже могут по­являться симптомы вторичного центрального неса­харного диабета. Центральные формы несахарного диабета не всегда являются необратимыми, а могут разрешаться по мере регенерации и нормализации со­стояния АДГ-продуцирующих структур.

Так, в эндокринологическом отделении Мариин-ской больницы мы наблюдали пациентку с опухолью гипоталамуса и с несахарным диабетом, который через некоторое время самоизлечился в результате кровоизлияния в опухоль.

Периферический несахарный диабет может быть нефрогенным. Нефрогенный несахарный диабет связан с неотвечаемостью почек наАДГ и протекает при его высоком уровне в крови. Он может вызываться ре-цепторными или пострецепторными дефектами V₂-pe-цепторов почек, либо поражением клеток-мишеней ва-

55

зопрессина. Известны два наследственных почечных синдрома периферического вазопрессин-резистентного несахарного диабета, представляющих собой генокопии. Наследственный насахарный диабет первого типа ре­цессивен, сцеплен с районом q28 длинного плеча Х-хро-мосомы и чаще поражает мальчиков, хотя может про­являться и у девочек. У большей части этих больных АДГ не вызывает ц-АМФ зависимого ответа на стиму­ляцию V₂-рецепторов. Второй тип наследственного по­чечного несахарного диабета аутосомно-рецессивен. У этих больных ц-АМФ-зависимый компонент пострецеп-торного механизма срабатывает, но отсутствует после­дующая активация аквапорина-2. Литий и фториды блокируют АДГ-рецептор, поэтому существуют лекар­ственные (ятрогенные) формы почечного несахарного диабета, поражающие до 1/3 больных, леченных лити­ем и наркотизированных метоксифлюраном.

Фторид натрия (тот самый ингредиент, о наличии которого в зубной пасте с торжеством оповещает рекла­ма) позволяет моделировать нефрогенный несахарный диабет на собаках и крысах. Поэтому глотать фторид-со-держащие зубные пасты по меньшей мере не полезно.

Нефрогенный несахарный диабет может быть спровоцирован лекарственными препаратами—демек- лоциклином, гентамицином, колхицином, метицик-лином, винбластином, глибуридом, толазамидом, фенитоином, нор адреналином, этакриновой кисло­той, фуросемидом, осмотическими диуретиками — и алкоголем (Балаболкин М.И., 1998). Так, антибио­тик демеклоциклин блокирует аденилатциклазу эпите­лия дистальных канальцев и нарушает действие АДГ.

Рецепция АДГ в почках страдает при гликозилирова-нии рецептора у больных сахарным диабетом, а также при системных иммунопатологических процессах, ког­да возможно аутоиммунное поражение АДГ-рецепторов. Действие вазопрессина в почках становится менее эф­фективным при гипокалиемии, гиперкальциемии, об­струкции мочевыводящих путей, почечных заболевани­ях, препятствующих созданию гиперосмоляльности интерстиция почки (фенацетиновая нефропатия), хотя все эти состояния не относятся собственно к несахар­ному диабету (Андреоли Т.Э., 1987; Ривз Б., Андрео- лиТЗ., 1992).

Особая, аутоиммунная, форма периферическо­го несахарного диабета вызывается наличием ауто-антител к самому АДГ. Аутоантитела нарушают транс­порт гормона и вызывают его ускоренную инактивацию в печени, почках и плаценте. Д. Миракян с соавт. (1985) обнаружили аутоантитела к вазопрессину почти у 40% подростков с периферическими формами не­сахарного диабета. Аутоиммунитет к вазопресси­ну и вазопрессин-секретирующим структурам может

56

усиливаться при беременности. Кроме того, плацен та — источник мощной пептидазы гипоталамических нонапептидов, которая особенно активно расщепляет вазопрессин. Поэтому беременность обостряет тече-ние несахарного диабета, используя фактически и пе-риферический, и центральный механизмы.

Патогенез. Патогенетически несахарный диа-бет — это синдром гипотонической полиурии и поли- дипсии, вызванных неспособностью организма удер- живать воду и концентрировать мочу из-за недоста- точной эффективности вазопрессинового механизма.

Патогенез несахарного диабета зависит от конкрет-ного этиологического фактора болезни. Общими чер-тами патогенеза являются нарушение водно-солевого обмена и сопутствующие неврологические расстрой-ства, которые могут диктоваться первичным интра-краниальным процессом, или же возникать на почве внутриклеточной дегидратации.

Вследствие потери воды без натрия (сам вазопрес- син, по некоторым данным, обладает некоторым на трийуретическим действием, утраченным при несахар-ном диабете) развиваются гипотоническая полиурия (осмоляльность мочи — до 200 мосМ/кг Н₂0), гипос-тенурия (плотность мочи не более 1,005!), никтурия. Эк-скреция мочи обычно возрастает до 3-6 л, но может быть и до 18 л в сутки. Более выраженная полиурия не характерна для несахарного диабета и может быть свя-зана скорее с иными заболеваниями — психогенной по-лидипсией или осмотическими механизмами мочеиз-нурения. Как исключение описано потребление до 40л жидкости ежесуточно. Умеренно растет концентрация натрия в плазме, что ведёт к полидипсии (жажде).

Многие авторы (Фелиг Ф., 1985) указывают, что лица с истинным несахарным диабетом особенно предпочитают утолять жажду ледяной водой. Это расценивается как отражение связи между вазопрес-синовыми и терморегуляторными центрами в гипота-ламусе. Если больной имеет возможность регулярно утолять жажду, его состояние компенсируется. Одна-ко у беспомощных пациентов в бессознательном со-стоянии и при недоступности воды, а также при paс-пространении гипоталамического процесса на центры жажды и их разрушении течение несахарного диабета отягощается. Гиперосмоляльность межклеточной жидкости прогрессирует и может в тяжелых случаях достичь 350 мосм/кг Н₂0. Нейроны обезвоживаются и сморщиваются. Это ведет к обнубиляции сознания. прогрессирующему ступору с пониженной реакцией на внешние раздражители. В конце концов летаргические состояние может отягощаться гиперосмолярной ко-мой, очень сходной с таковой при сахарном диабете, но протекающей без гипергликемии.

Характерно, что осмотически активные соединения не вызывают этого нарушения, если могут свободно про­ходить через мембрану клеток (мочевина). Однако и хлорид натрия при несахарном диабете, и глюкоза—при сахарном свободой трансцеллюлярного проникновения не обладают и «вытягивают» воду из нейронов и иных клеток. Если гипернатриемия прогрессирует медленно, нейроны успевают поднять внутриклеточную концент­рацию собственных осмотически активных метаболи­тов («идиогенных осмолей»), удерживая воду и смягчая дегидратацию. Но быстрое повышение осмоляльности плазмы (например, при остром несахарном диабете у беспомощных пациентов) особенно опасно. При полном дефиците воды возникает гиповолемический шок, что может быть при тяжелом течении любых форм несахар­ного диабета.

При несахарном диабете из-за дегидратации пада­ет продукция пищеварительных соков. Сгущение жел­чи часто дает холелитиаз, для которого несахарный диабет является фактором риска.

Клиника. Начало болезни у подростков, как прави­ло, внезапное. Нередко несахарный диабет развивает­ся столь остро, что подросток способен указать день и даже час, с которых он считает себя больным. Подро­стки с несахарным диабетом жалуются на полиурию, иногда—на ночной энурез. У детей и подростков иногда отмечается резкое падение продукции АДГ в ночные часы. Это может носить наследственный характер. Поэтому несахарный диабет у них может дебютиро­вать в виде ночного недержания мочи, иногда — с про­явлениями гипертермии (Эрман М.В., 2003). Всегда — мучительная жажда (больные пьют много и жадно любую воду, даже если под рукой нет чистой питьевой; предпочитают очень холодную воду). В отсутствие воды пациенты способны выпивать собственную мочу.

У подростков возникают головная боль и бессонни­ца, что их астенизирует, они худеют, теряют аппетит. Их беспокоит сухой кашель с бронхоспазмами, запоры, половые расстройства. Обильное питье вызывает шум плеска в животе, гастроптоз. Бывают боли в правом подреберье (вспомним, что АДГ—гепатотропный ме­таболический гормон!). Больные обычно пониженно­го питания, не потеют, их кожа и слизистые сухие, слю­на скудная. Проявляются задержки роста, физического иполового развития. Возникают тахикардия и глухость тонов сердца. У принимающих с лечебной целью пре­парат адиуретин может повышаться артериальное дав­ление.

Осложнения. Осложнения чаще вызываются де­гидратацией, если у больных несахарным диабетом нет доступа к воде.

Вначале больными ощущаются общая слабость, го­ловная боль, разбитость, тошнота, затем появляются рвота, гипертермия, общее возбуждение, тахикардия. Артериальное давление падает, развиваются сгущение крови, коллапс и гиповолемический шок. Это весьма типично для наследственной формы несахарного диа­бета. При избыточном питье возникает другая край­ность — дизэлектролитемия с набуханием клеток моз­га вплоть до смерти («отравление водой»).

Длительная заместительная терапия адиуретином и его аналогами может привести к ятрогенной артериаль­ной гипертензии. Сухость бронхов способствует брон­хитам и бронхо спазмам, а сгущение желчи, как уже ука­зывалось выше, провоцирует развитие желчнокаменной болезни.

Классификация*. Общепринятой клинической классификации несахарного диабета не существует. Выделяют спонтанный первичный (идиопатический), вторичный (симптоматический) или центральный и периферический (нефрогенный) несахарный диабет.

Диагностика. При несахарном диабете повыша­ются гематокрит, натрий и осмоляльность плазмы. СОЭ при этом снижается до малых цифр. Плотность мочи даже при сухоядении не превышает 1,005. Ноч­ной диурез высокий. Канальцевая реабсорбция воды па­дает до 96 %. Уровни глюкозы и креатинина в крови нор­мальные. Обязательно исследование осмоляльности мочи и плазмы крови.

При опухолевой природе несахарного диабета луче­вые методы диагностики могут выявить объемный про­цесс в гипоталамусе.

Окулист обнаруживает признаки внутричерепной гипертензии.

Критерии диагноза. Выраженные жажда и поли-урия (как правило, более 3 л мочи в сутки) при постоян­но низкой (не более 1,005) плотности и осмотических показателей мочи, гиперосмоляльность плазмы (выше 290 мОсм/кг Н₂0) в сочетании со снижением или от­сутствием секреции АДГ указывают на центральный (гипоталамический) несахарный диабет.

Парадоксальное снижение количества мочи после приема гипотиазида или хлорпропамида (даже при нор­мальном уровне АДГ в крови) типично для вторично­го, периферического (нефрогенного) несахарного диа­бета. Обязательно должны быть использованы КТГ-и МРТ-исследования гипоталамо-гипофизарной обла­сти для выявления ее органических поражений. Диаг-

* С расширенными и детализированными классификациями эндокринных заболеваний можно познакомиться у А. Б. Андру-сенко (см. список литературы).

57

ностический тест—проба с сухоядением, при которой у больных несахарным диабетом плотность мочи все равно не возрастает выше 1,010.Следует помнить о том, что при несахарном диабете эта проба небезопасна.

Пример диагноза. Черепно-мозговая травма от ... числа. Острый центральный несахарный диабет. Ги-поволемический коллапс.

Дифференциальный диагноз. Прежде всего ис­ключают сахарный диабет (гипергликемия, глюкозу-рия, кетоацидоз, нормальная или повышенная плот­ность мочи), что встречает определенные трудности при редком сочетании несахарного диабета с диабе­том сахарным.

Жажда бывает при жаре с сильным потоотделени­ем, при физических перегрузках (подвижные игры), при злоупотреблении горячими ваннами и солью, но во всех этих случаях плотность мочи широко колеблется.

При медленно развивающейся психогенной жажде (первичной полидипсии или дипсогенном несахар­ном диабете) подростки по ночам не пьют, а днем пьют любую воду, даже горячий чай. Такие подростки нередко первично страдают психическими расстройствами. Плотность их мочи обычно выше 1,010, но злоупотреб­ление питьем приводит к гипопродукции АДГ. Избыток воды вызывает увеличение объема внеклеточной жид­кости и ее чрезмерное разведение. В этих случаях про­ба с сухоядением переносится абсолютно спокойно.

При хронической недостаточности почек любой эти­ологии даже при полиурии плотность мочи выше 1,005. Мочи обычно — 3-4 литра в сутки. В моче всегда присутствуют признаки патологии почек (белок, цилин­дры и др.), а в крови — азотемия (креатининемия), а также гиперкалиемия, гиперфосфатемия. Изменяется глазное дно.

Гиперпаратироз также может сопровождаться жаждой и полиурией, но при этом имеется выражен­ный остеопороз, гиперкальциемия, гиперсекреция па- ратгормона (ПТГ). Часто одновременно выявляют­ся мочекаменная и язвенная болезни.

Полиурия может быть и без несахарного диабета — у больных с осмотическим диурезом (например, при кетонурии и глюкозурии), а также при утрате натрие­вого концентрующего градиента петли Генле (полиури-ческая фаза острой почечной недостаточности). Ни та, ни другая ситуация не относятся к нефрогенному не­сахарному диабету и отличаются от него гипертонич-ной или нормотоничной мочой.

При истинном несахарном диабете моча гипотонич-на (чаще всего при пробе по Зимницкому удельный вес —до 1,005). При пробе с сухоядением, небезопас­ной для больных несахарным диабетом, нормальные

58

испытуемые поднимают удельный вес мочи до 1,020 за 12 часов. У больных несахарным диабетом он не превышает 1,010.

Исходы заболевания и прогноз. Несахарный диа-бет — хроническая неизлечимая болезнь и требует пожизненного лечения. Однако прогноз в отношении жизни больных подростков при условии идеальной за-местительной терапии можно считать удовлетвори-тельным.

Клиническая тяжесть первого типа несахарного ди-абета — наивысшая. При гиповолемическом шоке больные несахарным диабетом могут погибать. При опухоли прогноз несахарного диабета определяется ее характером и ростом.

У подростков с несахарным диабетом нередко воз-никают раздражительность, плаксивость, тяжелые пси-хозы и прочие церебральные расстройства. В дальней-шем у женщин может быть бесплодие, у мужчин -импотенция.

Больные предрасположены к инфекциям. Лечение восстанавливает умственную и физическую актив-ность, но может вызвать стойкую ятрогенную артери-альную гипертензию. Изредка возможно самоизлече-ние несахарного диабета (кровоизлияние в опухоль или некроз опухоли гипоталамо-гипофизарной локализа-ции).

Лечение. Подросткам, больным несахарным диа-бетом, необходимо ограничить прием поваренной соли и белков. Категорически запрещен прием любых, даже слабых алкогольных напитков (пива!).