МУЖСКОЙ ПСЕВДОГЕРМАФРОДИТИЗМ
⇐ ПредыдущаяСтр 14 из 17Следующая ⇒
Поможем в ✍️ написании учебной работы
Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

Основные причины мужского псевдогермафроди­ тизма сводятся к трём группам:

• нарушению дифференцировки и развития тестикул;

• дисфункции тестикул;

• нарушению рецепции андрогенов.

Нарушение дифференцировки и развития яичек мо­жет быть результатом различных аномалий Y-хромо-сомы. Полная делеция этой хромосомы во всех или в части клеток ведёт к кариотипу ХО или XO/XY. Воз­можна также делеция короткого плеча этой хромосо­мы при сохранении самой Y-хромосомы -кариотип XY(p-) или XY/ XY(p) — при мозаицизме. Если му­тация носит ограниченный характер и затрагивает изолированно гены, контролирующие ключевые эта­пы в тестикулогенезе, то кариотип может быть XY, без хромосомных аномалий.

Клинически это проявляется в виде нескольких форм врождённой дисгенезии гонад—нарушения, при кото­ром страдает дифференцировка как гормонообразую-щей, так и семяобразующей части тестикул.

При «чистой» дисгенезии гонад — кариотип 46XY, но фенотипический пол — женский, с первич­ной аменореей, высоким ростом, евнухоидными чер­тами телосложения и безволосыми подмышками и лобком. Яички не закладываются вообще, производ­ные вольфова протока регрессируют, а мюллерова— сохраняются. Реже бывают рудиментарные остат­ки тестикулярной ткани, дающие минимальные признаки маскулинизации. Механизм нарушения ос­нован на отсутствии эмбрионального фактора диффе­ренцировки тестикул или его рецептора. Мужской ан­тиген присутствует в части случаев и не выявляется у некоторых больных. Описаны семейные родослов­ные с наследованием по Х-сцепленному рецессивно­му и аутосомно-доминантному типам. Почти треть пациентов страдает от гонадобластом и дисгермином рудиментарных гонад.

Смешанная дисгенезия гонад отличается мозаич­ным кариотипом 45XO/46XY, а также присутствием яичка с одной стороны и атрофичной гонады—с дру­гой. Фенотип больных наиболее часто—женский, на­поминающий синдром Шерешевского-Тернера, иног­да —классически яркий, нередко—неполный. Могут


быть и мозаичные случаи с промежуточным строени­ем гениталий, и даже мужской фенотип. На стороне яичка имеется семявыносящий проток, в то же время есть матка и часто — фаллопиевы трубы. Тестикула выделяет андрогены и обусловливает пубертатную маскулинизацию, но в ней утолщены стенки семенных канальцев, и образуется мало сперматозоидов, вслед­ствие чего больные бесплодны.

Мозаицизм объясняется потерей Y-хромосомы из-за ее анафазной задержки или нерасхождения при ми­тозе. Атрофия одной гонады может зависеть от преоб­ладания в ней клеток с кариотипом 45X0. Хотя сохранённая тестикуда в постнатальном периоде вы­деляет андрогены, очевидно, что в критический пери­од маскулинизации наружных гениталий ее функция была недостаточна, поскольку они не маскулинизиро­вались. Задержка ингибирующего влияния продуктов тестикулы между 8-й и 14-й неделями развития вызы­вает персистирование производных мюллерова прото­ка. Варьирование фенотипа может зависеть от преоб­ладания линий ХО или XY-клеток в сохранной гонаде в критический период.

Агонадизм — вариант дисгенезии гонад при карио-типе 46XY и полном отсутствии как гонад, так и произ­водных обоих протоков — вольфова и мюллерова. При  этом регрессия зародышевого яичка происходит пос- ле выделения антимюллерова пептида, но до начала  продукции фетальных андрогенов. В результате мюл-леров проток исчезает, а вольфов — не дифференци­руется в мужские гениталии и также регресирует. В классическом варианте внутренних половых органов нет совсем, а наружные—женского типа. В зависимо- сти от точного момента регрессии тестикулы возмож- на фенотипическая вариация. Этиология синдрома не­известна, точно определено отсутствие хромосомных аберраций.

Иногда нарушение дифференцировки гонад при муж- ском псевдогермафродитизме бывает частичным и ка­сается лишь клеток Лейдига, синтезирующих андро­гены, а семенные канальцы развиваются нормально. Фенотип больных женский, иногда—с расщеплен- ной недоразвитой мошонкой. Мюллеровых производ­ных нет, а из вольфовых имеются семявыносящий про­ток и придаток яичка.

У взрослых семенные канальцы нормальны, но спер- матогенез понижен. Клеток Лейдига почти совсем нет. Уровень андрогенов соответствует нормальному жен­скому. Они имеют адренокортикальное происхождение. Уровень ЛГ сильно повышен, но ни ЛГ и хорионичес-кий гонадотропин не дают прироста содержания анд­ рогенов в крови. Уровень ФСГ нормален. Очевидно,


имеет место отсутствие или торможение развития кле­ток-предшественников лейдиговских. Вероятнее всего, это связано с дефектом рецепторов ЛГ/хорионическо- го гонадотропина на этих клетках. Видимо, присут­ствующие у больных вольфовы структуры требуют для дифференцировки очень незначительного количества андрогенов. В то же время мюллеровы структуры ре­грессируют, так как антимюллеров ингибирующий по­липептид — продукт клеток Сертоли, а не клеток Лей-дига.

Во многих случаях мужского псевдогермафроди­тизма дифференцированные тестикулы перестают функционировать, что и вызывает нарушение полового развития.

Это может быть проявлением недостаточности антимюллерова ингибирующего фактора. Чаще все­го клинически пациент выглядит как мужчина с парны­ми семенниками, полной дифференцировкой вольфовых производных и маскулинизацией наружных половых ор­ганов. В юношеские годы происходит пубертат по муж­скому типу. Однако имеется односторонний криптор-хизм, а на противоположной стороне—паховая грыжа с семенником и мюллеровыми структурами в грыжевом мешке (матка и фаллопиевы трубы). От 5 до 13 % паци­ентов имеют опухоли яичка. Описаны семейные случаи с различными типами наследования.

Считается, что нарушения как синтеза, так и сек­реции, структуры, рецепции и, наконец, своевременно­сти выделения антимюллерова фактора могут обуслов­ливать данную аномалию.

Значительно чаще дисфункциональный мужской псевдогермафродитизм является результатом раз­личных нарушений продукции андрогенов тестику-лами и адренокортикоцитами. Это—невирилизующие формы адреногенитального синдрома (врожденной ги­перплазии коры надпочечиков) у мальчиков (см. выше). Девочки при этих энзимопатиях рождаются нормальными, лишь при дефиците 3-в-гидроксисте-роиддегидрогеназы бывает в последующем незначи­тельный вирилизм. Все нарушения аутосомно-рецес-сивны, многие затрагивают и продукцию неполовых стероидов в коре надпочечников (см. выше).

У пациентов с мужским хромосомным полом тес­тикулы нормально дифференцируются, и мюллеровы производные регрессируют, но наружные половые орга­ны из-за фетальной недостаточности тестостерона сформированы по женскому типу, в виде урогенитального синуса или (при дефиците 3-в-гидроксистероиддегидро-геназы) — промежуточны.

Краткая характеристика этих форм мужского лож­ного гермафродитизма дана ниже в табл. 15. Дополни-

321


Таблица 15 Дефекты биосинтеза тестостерона при мужском псевдогермафродитизме

 

Дефектный фермент Наружные гениталии Кортизол Альдостерон Андрогены Половое созревание
Холестерин-20-22-десмолаза Женские или уроге-нитальный синус Не доживают
3-(3-гидроксисте- роиддегидроге- наза Промежуточные  (дегидро-эпианд-ростерон перифе­рического происхож­дения)  (17-ОН-прегнено-лон) Гинекомастия при низком уровне эстрогенов
17а-гид-роксилаза Женские или уроге-нитальный синус  (дезоксикортико-стерон, кортикосте-рон, гипертензия) Гинекомастия при низком уровне эстрогенов
17,20-десмола-за Женские или уроге-нитальный синус N N Задержано
17в-гидрокси- стероиддегидро- геназа Женские или уроге-нитальный синус N N (тестостерон) (андростендион) Гинекомастия при низком уровне тестостерона и вы- соком - эстрогенов. Происходит активная периферическая конверсия андростендиона в эстрон

тельные сведения о данных аномалиях можно найти выше, в разделе, посвященном врождённой гиперпла­зии коры надпочечников.

Третья принципиально возможная форма мужского псевдогермафродитизма связана с полной или частич­ной нечувствительностью тканей-мишеней к андроге- нам.

Самая важная ее разновидность — полная андро-генорезистентность или синдром Морриса (тестику- лярная феминизация).

При данном нарушении мужской хромосомный пол (46XY), нормально дифференцируются семенники, находящиеся в пахах, а мюллеровы производные от­сутствуют. Несмотря на нормальный мужской или по­вышенный уровень тестостерона, вольфовы произ­водные не развиваются, а наружные гениталии — женские. Уровень ЛГ повышен, ФСГ—нормален или повышен. Уровень эстрогенов — на нижней границе женской нормы. Эстрогены имеют тестикулярное происхождение. Синдром связан с женской психофи­зиологической ориентацией. Больные осознают себя женщинами и воспитаны как девочки. При половом со­зревании у них появляется женский бюст. Синдром на­следуется либо с Х-хромосомой, либо аутосомно-до-минантно и ограничен полом. Патогенез связан с отсутствием цитоплазматического рецептора дигид-ротестостерона, либо с пострецепторным и ядер­ным дефектом ответа на дигидротестостерон. До половой зрелости яички нормальны. После полового созревания клетки Лейдига гипертрофированы, но сперматогенез угнетён.

322


Частичная форма резистентности к андрогенам — синдром Рейфенштейна — отличается меньшей сте­пенью пубертатной феминизации и более маскулини­зированным фенотипом.

Как известно, во многих периферических тканях— печени, сальных железах, волосяных фолликулах и коже наружных половых органов — действует фер­мент 5-а-редуктаза, превращающая тестостерон в более активный 5-а-дигидротестостерон. Этот НАДФ-зависимый фермент также способен восста­навливать двойную связь в 4-5 положении в С-21 сте­роидах. При наследственной аутосомно-рецессивной аномалии данного энзима развивается нарушение мужской половой дифференцировки, ограниченное наружными гениталиями, некоторыми вторичными половыми признаками и простатой. Производные вольфова протока, развитие которых зависит от тес­тостерона, оформляются нормально. Мюллеров про­ток, в основном, инволюцирует в срок. Однако пред­стательная железа недоразвита, оволосение лица и тела недостаточное, мужская линия роста волос на лбу и висках не оформляется, и акне в пубертатный пери­од не характерны. Имеется гипоспадия с открытием уретры в промежности. Может быть урогенитальный синус с отдельным отверстием вагины или слепая ру­диментарная вагина. В детстве часто бывает крип-торхизм, но в пубертате яички нисходят в мошонку, которая растет и пигментируется. Пенис увеличива­ется, а гортань претерпевает маскулинизацию. Упомянутые особенности зависят от сохранения те­ стостерон-зависимых и выпадения дигидротесто-


стерон-зависимых вторичных половых признаков. Хотя оба андрогена имеют идентичный цитозольный рецептор, очевидно, его аффинитет к дигидротесто- стерону в ряде структур выше, или связывание ре­цептора с хроматином более выражено при наличии на рецепторе восстановленного андрогена. Уровень ЛГ увеличен, клетки Лейдига гиперплазированы, уро­вень ФСГ несколько повышен, что может быть резуль­татом нарушения сперматогенеза при крипторхизме. Известно, что для эффективного созревания спер­матозоидов существенны температурные условия (завершающие этапы процеса нарушаются при тем­пературе выше 34°С). В мошонке температура ниже, чем в брюшной полости и паховом канале. Именно этим объясняют снижение сперматогенеза при крип­торхизме, в том числе и в случае данной 5-ос-редук-тазной формы мужского псевдогермафродитизма.

ЖЕНСКИЙ ПСЕВДОГЕРМАФРОДИТИЗМ

Для развития этого синдрома необходим внутри­утробный избыток андрогенов при наличии у плода кариотипа 46ХХ. Избыток андрогенов может созда­ваться как самим плодом, так и возникать в материн­ском организме.

Первая ситуация развивается при вирилизующих формах врожденной гиперплазии коры надпочечников у девочек. Вторая бывает либо результатом секретор­ной деятельности материнских опухолей — андро-стером разной локализации, либо провоцируется ят-рогенно (экзогенно).

Вирилизующие формы врожденной адренокор-тикальной гиперплазии уже были рассмотрены выше, в главе, посвященной патофизиологии надпо­чечников. Мальчики с этими синдромами (кроме не­достаточности 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы) имеют при рождении нормальный половой фенотип. У девочек выраженная вирилизация наступает при де­фицитах 21 -гидроксилазы и 11 -в-гидроксилазы. Сла-бовирилизующим действием обладает и дефект 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы, описанный выше в разделе о мужском псевдогермафродитизме. Дефи­цит 21 -гидроксилазы, ген которой находится в хромо­соме 6, сцеплен с гаплотипом ГКГС Bw47. Болезнь наиболее часто встречается у эскимосов Аляски.

Из-за дефицита кортизола синдромы сопровожда­ются избытком АКТГ, нехваткой алъдостерона и кор- тикостерона. Это вызывает сольтеряющий синдром.

При дефекте 11-в-гидроксилазы, в связи с наличи­ем гипердезоксикортикостеронемии, больные разви­вают артериальную гипертензию (см. выше).


Для всех синдромов этой группы характерны про­межуточный тип наружных половых органов при рож­дении и последующая постнатальная вирилизация (рис. 89). Сильнее всего это выражено при наиболее часто регистрируемом 21 -гидроксилазном дефиците. Так как генотип женский, и тестикулярной ткани нет, не выра­батывается антимюллеров пептид, и мюллеровы струк­туры развиваются (имеются фаллопиевы трубы и мат­ка). Андрогенов вырабатывается достаточно, чтобы маскулинизировать наружные гениталии и вызвать ви­рилизацию вторичных половых признаков, но недоста­точно, чтобы индуцировать развитие вольфовых про­изводных. Больные обоего пола в детстве растут быстро, но ранняя оссификация метаэпифизарных хря­щей делает их в конечном итоге относительно невысо­кими. У мальчиков гиперпродукция андрогенов подав­ляет генез гонадотропинов, поэтому при наличии ярких внешних признаков возмужалости, а также эрек­ции и нормального либидо сперматогенез в тестикулах малоэффективен, и могут быть азооспермия и малые по размеру яички.

Материнский организм вирилизует плод, облада­ющий кариотипом 46ХХ, если имеются гормонально-активные андростеромы коры надпочечников, арре-нобластомы или лютеомы яичников, а также при наличии у матери вирилизующей формы врождённой гиперплазии коры надпочечников. Во всех случаях роль защитного барьера может играть плацента, спо-

Рис. 89. Женский псевдогермафродитизм (по М. Юлесу и И.Холло, 1967)

323


собная ароматизировать значительные количества андрогенов в эстрогены.

Назначение тестостерона и других андрогенов беременным может вызвать вирилизацию плода жен­ского пола, но такие случаи весьма редки. Часто на­значаемые при беременности с целью её сохранения прогестины, по некоторым данным, могут преобра­зовываться в слабые андрогены, но их этиологичес­кая роль в развитии женского псевдогермафродитиз­ма не доказана.

Вместе с тем убедительно показано, что прогесте­ рон, назначенный при беременности, нарушает развитие тимуса у зародышей обоего пола (Чурилова Н.И., 1999). Диэтилстильбэстрол при назначении беременным вы­зывает блокаду 3-{3-гидроксистероиддегидрогеназы и парадоксально усиливает влияние андрогенов на плод, хотя сам является эстрогеном. Экзогенные андроге­ны не способны вызвать дифференцировку вольфовых производных у женского плода. Их маскулинизирующий эффект отражается только на строении наружных гени­талий.

При агенезии мюллеровых структур на почве ауто-сомно-доминантных мутаций развивается полное от­сутствие (или гипоплазия) вагины и гипоплазия (отсут­ствие) матки. Могут быть эктопии и дисгенезии почек и аномалии строения шейного отдела позвоночника по типу синдрома Клиппелъ-Фейля. Это состояние со-


четается с нормальным женским кариотипом и функ­циональными яичниками и известно как синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера. При хи­рургической коррекции и восстановлении влагалища у пациенток с нерезко выраженной гипоплазией мат­ки возможна даже беременность.

Рассмотрев нарушения половой дифференцировки, переходим к эндокринным аспектам регуляции функ­ций гонад и нарушениям этих процессов.

НАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

Гипоталамо-гипофизарный нейросекреторный ком­плекс при некотором сдерживающем и циклообразую­щем влиянии эпифиза осуществляет гонадотропные функции у лиц обоего пола.

Аркуатное ядро гипоталамуса в импульсно-пиковом режиме выделяет невидоспецифический декапептид го- надолиберин (рис. 90), стимулятор пролиферации и сек­реторной активности гонадотрофов аденогипофиза. Пре­имущественно люлибериновое или фоллибериновое действие гонадолиберина на эти клетки зависит от пер-миссивного фонового содержания различных половых стероидов и от скорости нарастания концентрации гона­ долиберина. Самой важной детерминантой селектив­ной стимуляции освобождения ФСГ либо ЛГслужит ча-


(3 - субъединица лютропина человека

Рис. 90. Структура гонадолиберина (вверху) и в-субъединицы лютроиииа человека (по Н. А. Юдаеву с соавт., 1976; по Д. К. Клоноффу., Дж. К. Караму, 1998)

324


стота пульсации секреции гонадолиберина. Длитель­ная постоянная секреция или инфузия гонадолиберина может, наоборот, оказывать гонадостатический эффект. Гонадолиберин имеется во многих отделах головного мозга и обладает поведенческими эффектами. Опиат- ные пептиды тормозят, а норадреналин — стимули­рует его продукцию.

Гонадотрофы аденогипофиза, составляющие в нем до 10% и часто соседствующие с лактотрофами, об­разуют под действием гонадолиберина гликопроте-идные гормоны, близкие по структуре — лютропин [ЛГ) и фоллитропин (ФСГ). Большинство гонадот­рофов вырабатывают оба гонадотропина, некото­рые специализированы.

Гонадотропины состоят из вырабатываемой в из­бытке общей а-субъединицы, которую разделяют с ТТГ И хорионическим гонадотропином (см. выше), а так-же В-субъединицы, имеющей у каждого из этих регуля­торов свою структуру (рис. 90). В гонадотрофах обра­зуются сначала прогормоны, затем они процессируются в гормоны и приобретают углеводные компоненты пу­тём посттрансляционной модификации. В небольших ко­личествах нормальный аденогипофиз выделяет и хори-О нический гонадотропин.

ЛГ у человека содержит более 15 % углеводов, а ФСГ— 16%. Углеводные остатки необходимы для под­держания биологической и иммунологической специфич­ности гонадотропинов и замедляют их захват и рас­пад в печени. Так как оба гормона поступают в кровь нерегулярными пиковыми импульсами, а время полувы­ведения фоллитропина больше, чем лютропина, кон­центрации ЛГ В крови характеризуются в течение суток крайней вариабельностью, а ФСГ— несколько более постоянны. ФСГ в яичках индуцирует сперматогенез, а в яичниках — созревание фолликулов. ЛГ— стимуля­тор развития интерстициальных клеток семенников и секреции андрогенов, у самок он также стимулирует разрыв фолликулов, образование жёлтого тела и секре­цию эстрогенов и прогестерона. Биологическое дей­ствие ЛГ и ФСГ на мужской и женский организмы бо­лее детально рассматривается в следующих разделах.

Гонадотропиновая секреция находится под слож­ным контролем комплекса гормонов гонад. Подробно эти вопросы затронуты ниже, при рассмотрении эндо­кринных функций гонад. Вкратце следует отметить, что малые концентрации эстрогенов снижают частоту секреторных пиков гонадолиберина и чувствитель­ность к нему гонадотрофов. Но длительное и суще­ственное повышение концентрации эстрогенов, напро­тив, увеличивает освобождение гонадолиберина и ЛГ. Эта положительная обратная связь устанавливается в конце периода полового созревания. Прогестерон в


Дни овариально-менструального цикла

Рис 91. Ритмические гормональные и физиологические измене­ния при нормальном оВариалыю-менструалыюм цикле (по А. Уайту с соавт., 1981 по А. А. Пищулину, 1991)

малых концентрациях снижает частоту импульсов го-надолибериновой секреции, но при значительном повы­шении уровня прогестерона чувствительность гона-дотрофов к гонадолиберину и продукция ЛГ в гипофизе растут.

Продукция гонадолиберина, ЛГ и ФСГ подавля­ется тестостероном. Тестостерон сам снижает ча­стоту импульсов гонадолиберина и ЛГ, а также пе­реходит в гипофизе в эстрадиол, который уменьшает чувствительность гонадотрофов к гонадолиберину. Выше уже шла речь о том, что именно ослабление этого сервомеханизма даёт толчок гормональным из­менениям при половом созревании.

Сильным тормозом секреции ФСГ (но не ЛГ) у лиц обоего пола служит продукт клеток Сертоли и грану­лёзных клеток яичника—ингибин. Противоположное действие оказывает другой пептид обратной связи тех же клеток — активин.

325


 

Рис. 92. Биосинтез андрогенов и их превращения в различных органах и тканях

В ходе нормального полового цикла женщины кон­центрации гонадотропинов меняются сложно-согласо­ванным образом (рис. 91). У мужчин также имеются ритмические вариации в их продукции. Детальнее эти вопросы обсуждены ниже.

Постоянно высокий уровень гонадотропинов в кро­ви характерен для первичного гипогонадизма и экто­пической выработки этих гормонов, а низкий—для вто­ричного гипогонадизма.

Пролактин {лактотропный или лютеотропный гормон, ПРЛ) является аденогипофизарным биоре­гулятором соматомаммотрофной группы. Этот гор­мон можно считать и регулятором половых функций, поскольку его мишенями служат как экзокринная молочная железа, так и гонады, и анаболическим регулятором, близким к СТГ и плацентарному лак-тогену. ПРЛ— древняя эволюционная находка и имеется у амфибий и других животных, не распола­гающих молочными железами. ПРЛ животных акти­вен у человека и отличается от человеческого очень мало (например, у бычьего и овечьего гормона 95 % общих аминокислот с человеческим, а у свиного — 98%!

Как уже отмечалось выше в разделе, посвященном патофизиологии гипоталамо-гипофизарного нейросек-реторного аппарата, аркуатное и паравентрикулярное ядра гипоталамуса регулируют продукцию пролакти- на в основном путём ее сдерживания через дофамин, выполняющий роль пролактостатина путём воздей­ствия на D2-рецепторы лактотрофов.

В связи с этим многие дофаминомиметики являются блокаторами лактации. Жженый ячмень и другие кру­пы, входящие в состав эрзац-кофейных напитков, содер­жат дофаминовые соединения, что позволяло еще древ­ним китайцам использовать эти продукты для прекращения лактации у женщин. По этой же причине современные диетологи не рекомендуют употребление эрзац-кофейных напитков при кормлении грудью (Во­ ронцов И. М., Мазурин А. В., 1980).

Стимулятором со свойствами пролактолиберина является гипоталамический и гипофизарный ауток-ринный ВИП. Существуют и другие кандидаты на роль пролактолиберина (см. ниже). При стрессе опиат-ные пептиды стимулируют пролактиногенез, что считается важным условием развития стресса без ди­стресса, так как анаболизирующее действие пролак-тина и стимуляция его малыми дозами андростероидо-генеза существенно активируют фазу восстановления при стрессе и, возможно, позволяют избежать стрессор-ного иммунодефицита. Пролактолиберином является

326


и тиролиберин, хотя две эти функции не обязательно изменяются однонаправленно.

Суточный ритм пролактиногенеза характеризуется, как и у СТГ, ночным максимумом.

Ген прогормона ПРЛ находится в хромосоме 6. Из прогормона в лактотрофах процессируется собствен­но ПРЛ, имеющий одну цепь из 198 аминокислот и три дисульфидных связи, который выделяется в кровоток. Препролактин в минимальных количествах также секретируется в кровь. Кроме лактотрофов аденоги-пофиза, небольшое количество пролактина выделя­ют Т-лимфоциты.

У человека за пределами гонад, молочных и саль­ных желез и клеток иммуно-нейроэндокринного комму-никативно-регуляторного аппарата значимого количе­ства рецепторов ПРЛ не обнаружено.


Нарушения функции тестикул широко распрост­ранены. До 6 % мужчин бесплодны из-за той или иной формы и степени тестикулярной недостаточности. Опухоли семенников являются самой частой формой злокачественных неоплазий у мужчин 20-35 лет и тре­тьей по значению онкологической причиной смертно­сти в этой возрастной группе. Все эти нарушения час­то сопряжены с эндокринной дисфункцией яичек.

В настоящее время известно, что мужская гона­да —яичко (семенник) служит как органом спермато­генеза, так и источником андрогенов, причём это ос­новной орган, секретирующий в кровь тестостерон и дигидротестостерон. Так, первый на 95% имеет у мужчин тестикулярное происхождение. Установлена также секреция нормальными семенниками эстради- ола.

Гормоны яичка вырабатывают интерстициальные клетки Лейдига, а сперматогенезом занимаются се­менные канальцы, где находятся клетки Сертоли. Яич­ко — и источник, и одна из важных мишеней андро­ генов, поскольку последние имеют рецепторы в клетках семенных канальцев и нужны для спермато­генеза.

В клетках Лейдига из готового холестерина липо-протеидов плазмы крови и, в меньшей мере, из холес­терина, синтезированного de novo, вырабатываются андрогены. Путь андростероидогенеза в семеннике показан на рис. 92. Он содержит 5 этапов, катализи­руемых соответствующими энзимами, причём лишь пятый этап, зависимый от 17-в-гидроксистероид-де-гидрогеназы, практически уникален для семенника, а остальные воспроизводятся и в коре надпочечников. Ключевой этап всего процесса — отщепление боко­вой цепи холестерина с помощью цитохрома P450scc и превращение холестерина в прегненолон — находит­ся под контролем ЛГ аденогипофиза. Пролактин, стимулирующий в малых дозах продукцию тестос­ терона, напротив, в высоких концентрациях подавля­ет андростероидогенез. Кроме того, пролактин на­рушает конверсию тестостерона в более активный дигидротестостерон.

Взрослый молодой мужчина секретирует в кровь до 6000 мкг тестостерона в сутки, причём запас этого стероида в тестикулах в 200 раз меньше, то есть кру­гооборот андрогенов характеризуется огромной ско­ростью. Дигидротестостерон образуется и в яичке, и на периферии, во всех мишенях андрогенов в коли­честве около 3000 мкг в день.

Интересно и практически важно, что нормальный мужчина не лишён продукции женских сексуальных на­чал.


Периферические ткани содержат ароматазу, пре­вращающую у мужчин в норме до 0,3% суточной про­дукции тестостерона и более 1,5% суточной продук­ции дигидротестостерона в женские половые гормоны — эстрон и эстрадиол. Эстрадиол, кроме того, возикает и в самой тестикуле. Таким образом, те-стикулярный эстрадиол и эстрадиол, полученный пу­тём конверсии тестостерона и эстрона, составляет у мужчин до 45 мкг в день. К тому же периферические ткани вырабатывают в сутки до 66 мкг эстрона. Осо­бенно значительная часть этого естественного эстро-генного фона здорового мужчины вырабатывается жировой тканью, в этом плане активен также мозг. Эс-трогенная функция липоцитов повышена при ожирении и усиливается с возрастом. В дополнение к тестикуляр-ным и адипоцитарным эстрогенам следы женских по­ловых стероидов имеются и в секрете сетчатой зоны коры надпочечников. Эстрогены мужчины — час­тичные синергисты и частичные антагонисты эффек­тов андрогенов. Они существенны для подавления продукции ФСГ при реализации гипоталамо-питуитар-но-гонадной обратной связи.

В крови гормоны яичек на 50% связываются со спе­цифическим сексогормонсвязывающим глобулином. Только 3% тестостерона свободно, оставшееся ко­личество связано с альбумином. Последние две фрак­ции биологически доступны тканям.

Андрогены действуют на внутриклеточный рецеп­тор, кодируемый в длинном плече Х-хромосомы. Пре­вращение тестостерона в дигидротестостерон имеет место прямо в ядрах клеток-мишеней. И ди­гидротестостерон, и тестостерон, который слу­жит для первого прогормоном, связываются с одним и тем же рецепторным белком, но комплекс с участи­ем тестостерона наиболее активно действует на эк­спрессию генов в одних тканях (мышцы, вольфовы производные), а дигидротестостероновый комп­лекс — в других (предстательная и сальные железы, волосяные фолликулы). Имеются и отличия в репер­туаре программ, запускаемых двумя основными те-стикулярными стероидами. Некоторые эффекты анд­ рогенов, например, секреция жидкости семенными пузырьками, не опосредованы генетически, а зависят от прямой активации гормонами выработки ц-АМФ. (Расмуссен Г., 1982).

Спектр эффектов андрогенов включает эмбрио­нальную маскулинизацию развития производных воль-фова протока, контроль органогенеза молочных желёз, вирилизацию формирования наружных половых орга­нов, стимуляцию развития вторичных половых призна­ков возмужалости в пубертатный период. Андрогены

327


способствуют развитию либидо у лиц обоего пола, а так­же реализации мужских психофизиологических стерео­типов полового поведения и мужской тенденции к вы­бору активных оборонительных реакций при стрессе.

Андрогены — это анаболизирующие гормоны, спо­собствующие биосинтезу белка во многих органах — гениталиях, центральной нервной системе, скелетных мышцах, скелете, почках и миокарде, печени, слюнных, потовых, сальных и молочных железах. Под влиянием андрогенов стимулируется синтез не любых белков, а связанных с дифференцировочными программами упомянутых органов в мужском организме.

Андрогены — стимуляторы сперматогенеза и секреторной деятельности, простаты, сальных желёз и семенных пузырьков (где они не только увеличива­ют выход семенной жидкости, но и обогащают ее фруктозой, необходимой для движения сперматозои­дов). Для клеток вышеназванных желез андрогены служат и митогенными стимулами. Они способству­ют липолизу, особенно в гиноидных зонах, в то же вре­мя в органах, гиперплазирующихся под андрогенным влиянием, эти гормоны усиливают биосинтез фосфо-липидов. Важный аспект метаболической активнос­ти как мужских, так и женских половых гормонов — стимуляция окостенения эпифизов длинных трубча­тых костей — связан с продукцией под их контролем белка остеокальцина и является основным механиз­мом, останавливающим рост конечностей в длину. Ан­ дрогены повышают основной обмен, несколько спо­собствуют гипергликемии, уменьшают потери немочевинного азота, ускоряют катаболизм пуринов.

Важным аспектом их деятельности служит стиму­ляция супрессорных функций лимфоцитов. В вилочко-вой железе андрогены способствуют инволютивным изменениям тимоцитов и эпителия. Следует отметить физиологическую роль андрогенов в половой систе­ме женского организма— они, например, способству­ют нормальной скорости и репертуару биосинтеза белков в матке и яйцеводах. Еще раз напомним, что формирование либидо и сила полового влечения раз­личного знака зависят у лиц обоего пола от андроге­нов. Именно андрогены — первичные эротогенные гормоны любого взрослого индивида (Линде Д., Гамбург Д., 1972), в то время как знак эротических прдпочтений зависит от того поведенческого типа, который был запрограммирован при дифференциров-ке организма и особенно мозга.

Андрогены яичек секретируются неодинаково в различные возрастные периоды. Первый максимум их продукции достигается во втором триместре внут­риутробной жизни плода. При этом плазменная кон­центрация тестостерона поднимается до 3-4 нг/дл.

328


Уже в третьем триместре содержание андрогенов па­дает. После рождения, на протяжении первых 3-4 ме­сяцев, андростероидогенез вновь активируется (плаз­менное содержание тестостерона составляет до 2,5 нг/дл). Но со 2-й половины 1 -го года жизни и до возра­ста 11-12 лет в секреторной деятельности яичек на­ступает спад.

С 12 до 17 лет продукция тестостерона плавно и быстро нарастает, достигая после пубертата максимума. До 60 лет она у большинства здоровых мужчин не снижается, обеспечивая уровень тестос­терона плазмы около 5 нг/дл. В старости происходит некоторое уменьшение плазменного уровня тестосте­ рона, особенно заметное на восьмом десятке лет жиз­ни, но и у долгожителей он составляет более 2,5 нг/дл.

Краткие сведения о семяобразующей функции яичек и эндокринной роли клеток Сертоли можно для целей данной главы резюмировать следующим образом. Клет­ки Сертоли находятся в семенных канальцах в составе их сперматогенного эпителия, выполняя функции свое­го рода нянек или поддерживающих элементов для на­ходящихся тут же гамет и их предшественников. Их рост и пролиферация стимулируются андрогенами, без ко­торых сперматогенез невозможен. ФСГ аденогипофи-за стимулирует созревание сперматид. Этот аденогипо-физарный гормон также индуцирует в клетках Сертоли выработку андрогенсвязывающего белка, что позволя­ет накапливать андрогены в просвете канальца и удер­живать там их критическую концентрацию, нужную для сперматогенеза. ФСГ индуцирует в сертолиевых клет­ках продукцию трансферрина, что необходимо для обес­печения сперматогенного эпителия железом. По дан­ным Б.В. Покровского (1976), ФСГ стимулирует экспрессию рецепторов ЛГ на клетках Лейдига, косвен­но способствуя андростероидогенезу. У половозрелого мужчины ЛГ и ФСГ взаимозаменяемы при поддержа­нии сперматогенеза.

Клетки Сертоли сами не образуют тестостерона, но рецептируют андрогены и превращают тестосте­рон клеток Лейдига в дигидроформу, а также в эстра­ диол. Этот процесс также стимулируется в них с помо­щью ФСГ. Эстрадиол клеток Сертоли паракринно подавляет андростероидогенез в клетках Лейдига.

Собственная эндокринная активность клеток Серто­ли связана с тем, что они способны к выработке выше­упомянутых пептидных гормонов — ингибина и акти- вина.

Ингибин — сигнал обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси—способен сильно подав­лять продукцию гонадолиберина и, несколько слабее, уменьшать секрецию ФСГ, но не ЛГ. Это гликополипеп-тид, гомологичный фетальному антимюллерову инги-

 


Рис. 93. Регуляция продукции тсстикулярных андрогеиов и их биологические эффекты в пренаталыюм и постнатальном периодах. Т-тсстостсрон, Э — эстрадиол, X — холестерин


бирующему полипептиду, который продуцируют плод­ные предшественники клеток Сертоли.

Активин — другой полипептид клеток Сертоли, реализующий механизм положительной обратной свя-зи с аденогипофизом, где стимулирует продукцию ФСГ.

При нарушениях сперматогенеза происходит усиле­ние продукции ФСГ. Константа спермообразования у взрослого человека — 74 дня. Следовательно, острые воздействия на сперматогенный эпителий могут не ска­зываться на количестве сперматозоидов более двух месяцев. Приведенные выше положения иллюстриру­ются рис. 93.

Практически все органы женской половой сис­темы способны к эндокринной и паракринной ак­тивности.

Теперь об эндокринной функции женских гонад.

Яичники — женские гонады, органы овогенеза и ис­точник более чем 30 гормонов и паракринных биоре-


гуляторов, влияющих на циклическое осуществление женских половых функций. Без их нормальной функции беременность невозможна.

Яичник содержит под капсулой корковый слой, где расположены фолликулы, основная герминативная и гормонообразующая часть органа. Большая часть из них—незрелые примордиальные фолликулы, имеющие тонкий слой фолликулярных клеток—гранулёзу — и окружённые базальной мембраной. Часть фолликулов в яичнике половозрелой женщины находится на разных стадиях созревания и инволюции. Наиболее крупные могут развивать толстую оболочку — теку. Здесь же могут обнаруживаться желтое тело, а также результат его инволюции — белые тела. Клетки гранулёзы и внут­ренней части теки, а также клетки желтого тела явля­ются стероидогенными. Они способны к выработке соответственно эстрогенов, андрогенов и прогести-нов. Но половыми стероидами гормонообразование в яичниках не исчерпывается.

329


Таблица 16 Овариальные гормоны и аутокоиды (по Дж. Окленду, В. Лингаппе, 1997, модифицировано)

 

Биорегулятор Источник Факторы , управляю­ щие его продукцией
Андрогены Тека, интерстициальные клетки ЛГ
Эстрогены Гранулёза, желтое тело ФСГ
Прогестины Жёлтое тело ЛГ, пролактин
Ингибин (фолликулостатин) Гранулёза, тека, жёлтое тело ФСГ, ЭФР, ИФР-1, гонадолиберин, ВИП, ТФР
Активин Гранулёза ФСГ
Антимюллеров ингибирующий полипептид Гранулёза, cumulus oophorus ЛГ,ФСГ
Фоллистатин Фолликулы ЛГ.ФСГ
Релаксин Жёлтое тело, тека, плацента, матка ПРЛ.ЛГ.окситоцин, ПГ
Активатор и ингибитор мейоза ооцитов Фолликулярная жидкость ?
Фолликулярный регуляторный белок (ингибитор секреции и роста клеток гранулёзы) Фолликулярная жидкость, гранулёза, жёлтое тело ФСГ, гонадолиберин
Активатор плазминогена Гранулёза ?
Внеклеточные мембранные белки Гранулёза, фолликулярная жидкость ФСГ, гонадолиберин
Инсулиноподобный фактор роста (ИФР)-1 Гранулёза СТГ, ФСГ, ЛГ, ЭФР, ТФР, ФРТ.эстрогены
Аналог эпидермального фактора роста (ЭФР) Гранулёза, тека Гонадотропины
Трансформирующий фактор роста (ТФР)-а Тека, интерстиций ФСГ
Основной фактор роста фибробластов Жёлтое тело ?
Трансформирующий фактор роста (ТФР)-(З Гранулёза, тека, интерстиций ФСГ, ТФР, фибронектин
Тромбоцитарный ростовой фактор (ФРТ) Гранулёза ?
Фактор роста нервов Яичник ?
Проопиомеланокор-тин (ПОМК) Жёлтое тело, интерстиций, гранулёза ?
Энкефалин Яичник ?
Динорфин Яичник ?
Гонадолиберин Гранулёза, фолликулярная жидкость, другие структуры ?
Окситоцин Гранулёза, жёлтое тело ЛГ.ФСГ, ПГF2а
Вазопрессин Яичник, фолликулярная жидкость ?
Ренин Фолликулярная жидкость, тека, жёлтое тело ЛГ.ФСГ
Ангиотензин II Фолликулярная жидкость Ренин
Атриопептин Фолликулярная жидкость, желтое тело, яичник ?
Ингибитор и стимулятор образования желтого тела Фолликулярная жидкость ?
Ингибитор секреторных всплесков гонадотропинов Гранулёза ?
Блокатор связывания ЛГ с рецепторами Жёлтое тело ?
Нейропептиды (Y, кальцигенин, вещество Р, соматостатин, гистидил-метиониновый пептид) Нервные окончания 9
Вазоактивный кишечный полипептид (ВИП) Нервные окончания ?
Онкобелок c-mos Ооциты Эмбриогенетические
Эйкозаноиды, в том числе - простагландины (ПГ) Повсеместно Различные

Некоторое представление о чрезвычайном богат­стве внутрисекреторных потенций яичников и о слож­ности овариальной регуляции даёт табл. 16. Поистине уникальное разнообразие регуляторных факторов яич­ника заставляет с уважением вспомнить доктрину пре­формистов, размещавших в данном органе «бесконеч­ный ряд гомункулусов».

Во время внутриутробного развития для проявле­ния признаков женского пола эндокринная функция яичников не требуется. Как уже описывалось выше, при отсутствии гена SRY, эмбриональная гонада и мюллеровы структуры развиваются в яичник и внут-

330


ренние гениталии спонтанно, а вольфов ход регресси­рует. В фетальном яичнике закладывается до 7 млн овогониев, развитие которых останавливается в про­фазе мейоза, к рождению их остается до 1 млн, к 10 годам — не более 0,4 млн. Небольшая часть этого пула будет использоваться в половозрелом организ­ме на протяжении всего фертильного периода. Таким образом, овоцит до его созревания и оплодотворения может жить десятки лет. Это способствует куму­ляции мутаций в овоцитах и делает риск генетичес­ких дефектов плода у пожилых женщин много боль­шим.


Во втором триместре беременности временная ак­тивация продукции гонадотропинов обеспечивает

созревание гонадостата — системы гипоталамус-ги­пофиз-яичник, связанной обратными связями в функ­циональное целое. Затем продукция гонадотропинов

понижается.

В детстве секреция гонадотропинов у девочек стабильно низкая. Незрелый яичник вырабатывает минимальные количества половых стероидов. В момент родов большое значение имеют изменения в уровне половых гормонов, связанные со стероидо-

 генной активностью плодоплацентарного комплекса. Плацента насыщает организм плода эстрогенами. В первые дни после родов их уровень падает. Эти из­менения обусловливают особое переходное состояние

 новорожденных — гормональный криз или синкаино- генез (Шабалов Н.П. и соавт., 2003). Он проявля­ется у 60-70% новорожденных, чаще — у девочек. Симптомы синкаиногенеза в период 3-6-го дня жизни включают нагрубание молочных желёз, угри, десква-мативный вульвовагинит, арборизацию носовой сли-

зи, иногда отек кожи наружных гениталий. Падение

уровня эстрогенов на 5-8-й день жизни вызывает

 бурную реакцию матки новорожденной девочки, эн­дометрий отторгается, и наступает метрорагия, для-


щаяся 1-2 дня. Продукция гонадотропинов на фоне быстрого падения уровня половых стероидов вре­менно возрастает. Все эти изменения иногда образно характеризуют как «малый пубертат». И в этот пери­од, и в дальнейшем источники основной части поло­вых гормонов — неовариальные. В последующем детстве у девочек половые стероиды надпочечни-кового происхождения играют большую роль для организма (адренархе).

При половом созревании девочек, которое начинается в 9-11 лет, происходит установление импульсного харак­тера секреции гонадолиберина в гипоталамусе и повы­шается чувствительность гонадотрофов к гонадолибе- рину, а секреция гонадотропинов также приобретает пульсирующий характер. Эпизодические повышения го-надотропной функции и стероидогенеза в гонадах у де­вушек-подростков происходят во сне.

По достижении критической массы тела в 48 кг или критической комбинации массы жировой ткани, воды и общего веса тела, гипоталамус девочек становится ме­нее чувствительным к обратному ингибирующему вли­янию половых стероидов. У девушек с ожирением это может происходить раньше, а при пониженной массе тела — задерживаться. Подобная связь анатомически закреплена перекрыванием в дугообразном ядре цент-


Рис. 94. Пути стероидогенеза в яичниках

331


ров продукции гонадолиберина и зон, ответственных за эффект липостата.

Увеличенная секреция овариалъных гормонов при­водит к развитию полного комплекса вторичных жен­ских половых признаков.

В дальнейшем у половозрелых женщин в течение всего детородного периода поддерживается цикличе­ский характер гонадотропиновой и гонадной секреции, описанный подробно ниже. В постменопаузальном пе­риоде из-за израсходования фолликулов продукция ова-риальных гормонов резко снижается, а аденогипофи- зарных гонадотропинов — наоборот, значительно растет. Обычно менопауза наступает в 50-51 год.

Гонадотропная функция гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата в норме в половозрелом женском организме характеризуется следующим.

При низком пермиссивном уровне эстрогенов пики гонадолибериновой секреции следуют часто, и гона-долиберин стимулирует в аденогипофизе преимуще­ственно продукцию ФСГ. При высоком пермиссивном уровне эстрогенов пики гонадолибериновой секреции становятся реже, а в аденогипофизе стимулируется в основномы продукция ЛГ. Гонадотропины оказыва­ют своё действие на яичник через рецепторы семей­ства, связанного с G-белками и циклонуклеотид-про-теинкиназные посредники.

Принципиально для яичника ФСГявляется стиму­лятором роста и пролиферации клеток гранулёзы, экс­прессии рецепторов ЛГ, активатором конверсии андро- генов в эстрогены (ароматазная реакция).

ЛГ для яичника служит стимулятором андростеро-идогенеза во внутренней части теки (в основном, как и в тестикулах, на этапе превращения холестерина в пре- гненолон), а также способствует превращению грану­лёзных клеток в лютеиновые, формируя желтое тело. Стероидогенез в яичниках и биологическая характе­ристика овариальных стероидов обладают некоторыми важными особенностями. В яичнике синтезируются ан- дрогены (клетками интерстиция и теки под контролем ЛГ), эстрогены (путем ароматизации андрогенов в клетках гранулёзы, а также желтом теле — под контро­лем ФСГ) и прогестины (в клетках желтого тела под контролем ЛГ). Пути биосинтеза этих гормонов пока­заны на рис. 94. Как и адренокортикоциты, овариальные клетки предпочитают в качестве сырья для стероидо-генеза готовый холестерин из ЛПНП плазмы крови, хотя могут производить холестерин и сами, из ацетата.

Главный овариальный андроген (С-19-стероид)-андростендион. Его собственная андрогенная актив­ность мала. Он преобразуется в эстрогены, в основ­ном — яичником, но также жировой тканью и другими органами. Возможно и преобразование андростенди-

332


она в тестостерон. Превращение андростендиона в тестостерон у женщин в норме незначительно. Оно может усиливаться при наличии андростером яични­ков и при понижении ароматазной реакции в яичниках. Это приводит к гирсутизму и даже к вирильности.

Эстрогены яичников (С-18-стероиды) — это об­разуемый из андростендиона эстрон (Е1) и дериват тестостерона — эстрадиол (Е2). Адипоциты и дру­гие экстраовариальные ткани дают преимущественно Ег У женщин детородного возраста преобладает Е2 так как доминирующий фолликул и желтое тело синтези­руют в основном именно его. В постменопаузальный период, при отсутствии функционирующих фолликулов, большее значение приобретает Е1 Из Е1 и Е2 в почках, печени и других тканях может формироваться эстри- ол (Е3), основной эстроген, выводимый с мочой. При беременности плодо-плацентарный комплекс подклю­чается к продукции эстрогенов, поставляя, главным образом, эстриол (Е3). Биологическая активность Е1/Е2/Е3 соотносится примерно как 1/10/3.

Печень — главный орган катаболизма и взаи­мопревращения эстрогенов. Синтез оксипроизвод-ных эстрогенов в печени и других тканях стимулиру­ется тиреоидными гормонами, а продукция эстриола при гипертиреозе, наоборот, снижается. В печени эс­трогены подвергаются также о-метилированию до катехол-эстрогенов, которые выводятся с мочой.

Интересно, что у жеребцов основным местом про­дукции эстрадиола, которым их моча уникально бога­та, служат ... семенники, содержающие эстрогенов намного больше, чем яичники кобыл. Хотя В.В. Мая­ ковский отмечал: «Деточка, все мы немножко ло­шади...», у людей и обезьян продукция эстрогенов в се­менниках минимальна, а в надпочечниках—несравнимо меньше, чем в яичниках, поставляющих у женщин 95 % этих гормонов.

Эстрогены — гормоны-индукторы считывания ге­нетических программ, ответственных за развитие вторичных женских половых признаков. Они действуют через образование комплекса в цитозоле клеток-мише­ней с рецепторным белком эстрофилином I. Комплекс стероида и рецептора (эстрофилин-11-5S-стероидный комплекс) поступает в ядра клеток, где взаимодейству­ет с цис-регуляторными элементами хроматина. Возможно, в некоторых тканях, в частности, матке — внутриядерному транспорту комплекса содействует а-фетопротеин.

Эстрогены осуществляют стимуляцию роста в ряде органов, прежде всего, половых. Они способству­ют росту матки и протоков молочных желез. В связи с этим, гиперэстрогенизм является фактором риска для развития миом матки, а также рака грудной железы.


Эстрогены стимулируют окостенение метаэпифи-зарных хрящей и останавливают рост тела в длину у де­вушек. При нехватке эстрогенов отложение кальция в костях нарушается, что лежит в основе остеопороза, развивающегося у женщин в постменопаузальный пе­риод (см. выше). В то же время в организме половоз­релой женщины в детородный период эстрогены спо­собствуют повышению содержания кальция в крови и его отложению в длинных трубчатых костях, вызывая потерю кальция тазовыми костями. В сальных желе­зах и кожных волосяных фолликулах эстрогены тор­мозят пролиферацию клеток и секрецию.

Внутриклеточным медиатором ростовых эффектов эстрогенов во многих тканях служат орнитиндекар-боксилаза и её продукты — полиамины путресцин и спермидин.

Эстрогены обладают способностью стимулировать биосинтез фосфолипидов, особенно—в половых орга­нах, но также и в печени. С этим связаны их липотроп-ный, антиатерогенный и гиполипопротеидемический эф­фекты.

Другие аспекты действия эстрогенов рассмотрены ниже при описании овариально-менструального цикла.

Зная, что именно андрогены служат в нормальном женском организме основными предшествениками эс­ трогенов, остаётся лишь удивляться прозорливости 3. Фрейда. Задолго до открытия половых стероидов он писал (1921 г.): «... в каждом человеке имеются муж- ские и женские элементы, только, в соответствии с принадлежностью к тому или иному полу, одни не­ соизмеримо более развиты, чем другие, поскольку дело касается гетеросексуальных лиц».

Единствеными реально значимыми природными прогестинами (С-21 -стероиды) у человека служат про­ гестерон и 17-гидроксипрогестерон. Их вырабаты­вают интерстициальные и текальные клетки яичника, но особенно — желтое тело (временная эндокринная железа, формируемая внутри яичника из остатков фол­ликула после овуляции — см. ниже). В желтом теле биосинтез прогестерона примерно в 30-40 раз эффек­тивнее, чем в других овариальных структурах. Проге­ стерон вырабатывается и в плаценте (см. ниже).

Некоторые женщины вырабатывают необычный прогестин — 20-в-оксипрегнандиол. Показано, что, попадая через грудное молоко к новорожденному, это соединение блокирует образование диглюкуронида-билирубина печенью ребенка и вызывает продлённую неонатальную гипербилирубинемию.

Транспорт прогестерона в крови осуществляют транскортин и орозомукоид.

Прогестины, гормоны-индукторы программ бере­менности, действуя через двукомпонентный цитоплаз-


матический А-В-рецептор, обеспечивающий внутри­ядерное проникновение гормона и его взаимодействие с негистоновыми белками хроматина, осуществляют комплекс изменений, которые нужны для имплантации и гестации. Они активируют секрецию желез эндомет­рия, децидуальную реакцию, ингибируют сокращения миометрия, тормозят на центральном уровне оксито-циновую секрецию в ответ на растяжение влагалища. В грудных железах прогестины способствуют гипер­плазии железистых клеток.

Прогестерон ускоряет дифференцировку тимоци-тов, обладает иммуносупрессорным эффектом. Име­ются наблюдения о связи между прогестероном и уровнем продукции белков острой фазы в печени. Про­ гестерон также является термогенным гормоном, по­вышая уровень температуры тела в лютеальную фазу овариально-меструального цикла. Другие эффекты прогестерона рассмотрены ниже.

Интегральная характеристика ритмических эндок­ринных функций гипоталамо-гипофизарно-овариально-го аппарата в норме сводится к следующему.

В пубертате под влиянием импульсно-циклических колебаний секреторной активности гонадотрофов на­чинается циклическое созревание и атрезия групп фол­ликулов (от 3 до 30 за один раз) в яичнике и соответ­ствующие цикловые изменения в уровне эстрогенов и прогестинов. Эти колебания заставляют эстроген-зависимые ткани и органы претерпевать созревание и фазовые изменения. Проявлением этих взаимодей­ствий гипоталамуса, гипофиза, яичников и матки слу­жит овариалъно-менструальный цикл, а установле­ние первого такого периода носит название менархе (ГуркинЮ.А, 1993).

В ходе осуществления менструального цикла пери­одически меняется и активность других эндокринных желез —щитовидной, надпочечников, а также продук­ция ряда белков в печени, функция всех органов-мише­ней овариальных гормонов. Ритмичность деятельно­сти яичника, а также клеток-мишеней его гормонов связана с необходимостью обеспечить оптимальные условия, с одной стороны, для полового акта и оплодот­ворения яйцеклетки, с другой—для сохранения и раз­вития зиготы.

Циклическая деятельность гипоталамо-гипофизар-но-гонадной оси и тканей-мишеней овариальных гор­монов продолжается вплоть до возрастного уменьше­ния гонадотропной и гонадной эндокринной активности {климактерического периода).

Цикличность заключается в чередовании фоллику­лярной фазы (когда преобладает продукция андроге-нов в теке яичника и их ароматизация в эстрогены в гранулёзе) и лютеальной фазы (когда остатки разорван-

333


ного при овуляции зрелого фолликула насыщают орга­низм прогестероном).

В начале очередного цикла (рис. 91) под влиянием гонадолиберина усиливаются секреция ФСГи с неко­торым отставанием по фазе — также ЛГ. Под влияни­ем ФСГ в яичнике группа примордиальных фолликулов начинает созревать и расти. Обычно лишь один фол­ликул из группы достигает пика созревания и даёт на­чало зрелой яйцеклетке, которая и выйдет в половые пути женщины в день овуляции, на границе фолликуляр­ной и лютеальной фаз.

ЛГ при участии ФСГ стимулирует в яичнике так­же синтез, превращения и секрецию стероидных гор­монов. Клетки теки, побуждаемые ЛГ, вырабатыва­ют андрогены, и те диффундируют в клетки гранулёзы, где превращаются с участием фермента ароматазы, чувствительного к ФСГ, в эстрогены (17-в-эстради-ол, и, в меньшей степени — в эстрон, эстриол). В ре­зультате уровень эстрогенов нарастает в течение всей фолликулярной фазы (Пищулин А. А. ,1991).

Под влиянием эстрогенов эндометрий в матке про-лиферирует, утолщается и приобретает прямые железы, содержащие жидкий секрет. Вагинальный эпителий на­капливает гликоген, слущивается, и животный крахмал переходит во влагалище в лактат, обусловливая закис-ление вагинального содержимого и предохраняя поло­вые пути от развития ряда патогенных микроорганизмов.

В самом яичнике эстрогены вместе с ИФР- I сти­мулируют пролиферацию фолликулярных клеток, что еще больше увеличивает фолликул. Первичные фолли­кулы переходят во вторичные. Появляется доминант­ный фолликул, опережающий в росте все прочие и при­обретающий толстую оболочку — теку. Наружная тека имеет соединительнотканную структуру, а внутренняя тека — представлена интерстициальными клетками, близкими к клеткам Лейдига тестикул и образующи­ми андрогены.

Эстрогены и ФСГстимулируют экспрессию рецеп­торов ЛГна клетках теки и гранулёзы. Это ведет к на­чалу стимуляции с помощью ЛГ продукции андроге- нов в теке, эстрогенов и, особенно — прогестерона в гранулёзе в конце фолликулярной фазы. Андрогены замедляют дальнейшую пролиферацию клеток грану­лёзы. Прогестерон стимулирует выброс ФСГи его пик в середине цикла. ФСГ усиливает транспорт жидкости в полость фолликула. Вторичный фолликул увеличива­ется в диаметре и превращается в третичный (граафов пузырёк). Под влиянием эстрогенов наступает сре­динный пик секреции ЛГ.

В середине цикла (чаще на 11-13-й день), на фоне всплеска в секреции обоих гонадотропинов, вызван­ного гиперэстрогенизмом и прогестеронемией, а так-

334


же максимума продукции яичниковых андрогенов, до­минантный созревший фолликул разрывается, нарушая целостность стенки яичника. Яйцеклетка выходит в яй­цевод и далее движется к эндометрию. Создается воз­можность её оплодотворения (Уайт А. с соавт.,1981), Остаток фолликула под действием ЛГ превраща­ется в желтое тело. Клетки желтого тела под действи­ем ЛГ и пролактина синтезируют и выделяют боль­шое количество эстрогенов и особенно — прогестерона. При этом уровень ФСГи ЛГ понижа-ется, так как прогестерон инактивирует положитель­ный механизм обратной связи, и секреция аденогипо-физа временно находится лишь под ингибирующим влиянием 17-в-эстрадиола.

Прогестин-эстрогеновая стимуляция эндометрия приводит к превращению прямых желёз в извитые, жид­кий секрет трансформируется в густой, начинается его активное выделение (секреторная фаза развития эндо­метрия). Прогестерон поддерживает тонус шейки мат­ки и делает миометрий тела матки менее возбудимым.

При быстром ингибировании прогестинами и эст­ рогенами секреции ЛГ желтое тело, зависящее от его тройного действия, может сохраняться лишь недолгое время, уровень прогестерона достигает акрофазы на 8-9 день после овуляции, и corpus luteum инволюцирует в пределах 2-х недель. Это ведет к стремительному па­дению концентраций эстрогенов и прогестерона. В отсутствие этих гормонов эндометрий не может боль­ше поддерживаться в секреторной фазе и отторгается. Следует менструация, которая начинается на фоне ми­нимального содержания прогестиновых и эстрогеновых стероидов и знаменует окончание трёхфазного цикла, средняя общая продолжительность которого составля­ет около 28 суток. Сама менструальная фаза цикла длит­ся 3-5 дней.

Надо отметить, что эндометрий матки как в небе-ременном состоянии, так и при беременности является источником нескольких гормонов и множества цитоки-нов. Здесь вырабатываются пролактин, релаксин, ренин, опиаты, кортиколиберин, кальцигенин, фиб- ронектин, разнообразные факторы роста, интер- лейкины и эйкозаноиды.

На основе этих потенций при формировании плацен­ты с участием плода беременная женщина обретает новый мощный эндокринный орган.

При этом в случае оплодотворения и наступления бе­ременности характер эндокринной активности гонад меняется, и система выходит из циклов путем продле­ния прогестиновой фазы за счет образования формиру­ющейся плацентой хорионического гонадотропина. Имплантация следует как раз на пике лютеальной сек­реции прогестерона. С 11-12-го дня после оплодотво-


 


рения концентрация хорионического гонадотропина удваивается каждые 2-3 дня. Секреция хорионического гонадотропина, в отличие от ЛГ и ФСГ, не ингибиру-ется прогестинами и эстрогенами, поэтому он поддерживает в сохраняющемся желтом теле беремен­ности длительную прогестероновую секрецию, обеспе­чивающую с помощью высокого уровня прогестинов нормальное протекание беременности вплоть до ста­новления стероидогенной функции самой плаценты, не менее чем в течение 6-8 недель. К тому же беременная матка перестает выделять простагландины, оказываю­щие при обычных циклах лютеолитический эффект.

Пик секреции хорионического гонадотропина при­ходится на 80-й день беременности.

Примерно с 11-й недели беременности продукция хорионического гонадотропина уменьшается, но бе­ременность развивается при стабильно высоком уров­не прогестерона благодаря плаценте, которая рабо­тает вместе с плодом как единый стероидогенный комплекс, превращая фетальные андрогены — в эст­ рогены и вырабатывая прогестины.

Плацента — активный полигормональный эндок­ринный орган. Например, синтез эстрогенов жёлтым телом и плацентой столь мощен, что за 9 месяцев гес-тации у женщины образуется больше эстрогенов, чем за 100 лет непрерывных овариально-менструальных циклов.

Помимо описанного выше хорионического гона­дотропина и половых стероидов (в основном эст-риола и прогестерона), плацента вырабатывает еще ряд гормонов.

Хорионический соматомаммотропин (он же — плацентарный лактоген) — гомолог СТГи ПРЛ, сти­мулирующий при беременности развитие молочных желёз. Его уровень в крови беременных растет с 6-й недели и до 6-го месяца беременности. Данный гормон в настоящее время считают основным сигналом, обус­ловливающим метаболические изменения в организ­ме женщин, характерные для беременности. Под его влиянием происходит адаптация к метаболической ситуации своего рода «ускоренного голодания», созда­ющейся при беременности. Этот контринсулярный ре­гулятор предохраняет плод от гипогликемии.

При беременности быстрый отток субстратов энер­гетического метаболизма к плоду и их утилизация со­здают постоянную тенденцию к гипогликемии. Плацен­ тарный лактоген усиливает липолиз, повышает уровень свободных жирных кислот в крови матери, а также содержание глюкозы и, наконец, кетоновых тел. Имен­но поэтому беременные женщины предрасположены к развитию кетоацидоза. Известна также связь беремен­ности и декомпенсации сахарного диабета. Наряду с


глюкозой, благодаря действию этих гормонально-мета­болических механизмов, кетоновые тела служат важ­ным источником энергии для плода и беременной мате­ри (Американская диабетическая ассоциация, 2003).

Пролактин (ПРЛ) — врабатывается в плаценте клетками синцитиотрофобласта. Высокий уровень ПРЛ при беременности поддерживают аденогипофиз матери и плода, а так же децидуальная ткань плаценты. ПРЛ стимулирует иммунитет, функции желтого тела бере­менности, готовит к лактации молочные железы и уча­ствует в регуляции водно-солевого обмена у плода. Вместе с плацентарным лактогеном, он участвует в вышеописанной метаболической перестройке орга­низма беременной женщины.

Плацентарные аналоги СТГ и сам гормон роста, образуемые плацентой, могут обусловить некоторое увеличение мягких тканей и хрящевых органов при бе­ременности, подобно тому, как гормон роста вызыва­ет это при акромегалии.

Релаксин, близкий к инсулину и ИФР, содержит две полипептидных цепи (22 и 32 аминокислоты с двумя ди-сульфидными мостиками), выделяется цитотрофобла-стом (и желтым телом), служит гормоном подготовки к родам. Релаксин оказывает при беременности рас­слабляющее действие на матку, перед родами расши­ряет её зев, размягчает шейку и уменьшает плотность лонного и иных тазовых сочленениий. Раннее введение большой дозы релаксина вызывает рассасывание пло­да у крыс, не нарушая продукции прогестерона.

ПОМК, его дериваты и кортиколиберин — также образуются в плаценте и имеют отношение к развитию при беременности некоторых поведенческих особенно­стей, а также к относительному гиперальдостеронизму у беременных и индукции акта родов (особенно важен кортиколиберин). Под их влиянием в конце беремен­ности синтез половых стероидов уменьшается, а глю- кокортикоидов — растёт.

Плацента выделяет также тиролиберин, сомато-статин, ингибин и активин, различные факторы роста, цитокины, проренин, специфические мар­керы беременности — (3-гликопротеид (имеющий, по некоторым данным, иммуносупрессорные функ­ции) и плазменный белок А (с неизвестными функци­ями).

Совокупность действующих на организм и, в част­ности, —на центральную нервную систему сигнальных факторов, вырабатываемых плацентой, играет реша­ющую роль в формировании так называемой «доминан­ты беременности».

Таким образом, эндокринные и паракринные продук­ты женских половых органов осуществляют регулятор-

335


ные эффекты в самом яичнике, обратную связь с гипо-таламо-гипофизарным нейросекреторным аппаратом и ЦНС, модулируя, в частности, половое поведение жен­щины, а также стимуляторные влияния на матку, яйце­воды, влагалище, благоприятствующие транспортиров­ке гамет, оплодотворению и имплантации, успешному протеканию беременности.

Переходим к описанию основных заболеваний по­ловой системы у подростков. Вначале рассматривают­ся варианты и проявления гипо- и гипергонадизма у юношей, а затем — у девушек.

МУЖСКОЙ ГИПОГОНАДИЗМ

Нарушения тестикулярной эндокринной функции мо­гут быть условно разделены на мужские гипогонадизм и гипергонадизм.

Возможно развитие различных форм мужского ги-погонадизма и гипергонадизма.

Гипогонадизм у мужчин — тестикулярная недо­ статочность — проявляется нарушением спермато­генеза, гипоандрогенизмом, часто — недоразвитием вторичных половых признаков и, как правило, — бес­плодием. Гипогонадизм может иметь первичное, вто­ричное и внежелезистое происхождение. Из-за нехват­ки андрогенов внешний вид больных похож на картину, наблюдавшуюся после кастрации у евнухов («евнухо- дизм»).

Вторичный гипогонадизм развивается из-за пора­жения гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата и бывает гипогонадотропным.Он наблюдает­ся либо как врождённый, либо как приобретённый син­дром при множестве разных нарушений.

Врождённые формы вторичного гипогонадизма чаще всего связаны с наследственными дефектами. При синдроме Кальмана (см. также выше раздел, посвященный гипоталамо-гипофизарному нейросекре-торному комплексу) имеется сцепленная с Х-хромосо-мой рецессивная недостаточность фактора, ответ­ственного за миграцию гонадолиберинергических нейронов из обонятельного мозга в аркуатное ядро. Не­достаточность продукции гонадолиберина и гонадот- ропинов сочетает признаки гипогонадизма с аносми-ей и дефектами срединных анатомических структур мозга и черепа, глухотой и синдактилией. Больные под­ростки внешне евнухоидны и имеют крипторхизм. Ча­стота этого нарушения находится в пределах 1:10000-1:60000.

Описан наследственный аутосомно-рецессивный дефект в-субъединицы ЛГ— синдром Паскуалини. У больных евнухоидный вид, но продукция ФСГне на­рушена, поэтому сперматогенез идёт удовлетвори-

336


тельно, хотя из-за гипоандрогенизма отмечают оли-гозооспермию, и поэтому в большинстве случаев фер-тильность снижена.

Синдром Мэддока, описанный в виде единичных случаев неизвестной этиологии, это сочетание евнухо­идизма и хронической вторичной адренокортикальной недостаточности. У пациентов отсутствует продукция гонадотропинов и АКТГ. Так как клиника синдрома часто развертывается после пубертата, его отнесение к врожденной разновидности вторичного гипогонадиз­ма вызывает сомнения.

Краниофарингиомы могут нарушать изолированно продукцию гонадолиберина, вызывая врождённый вторичный гипогонадизм. Приобретенный вторич­ ный гипогонадизм встречается нередко. К нему могут привести различные факторы, угнетающие про­дукцию гонадолиберина и гонадотропинов. Среди них — тяжелые физические нагрузки (гипогонадизм спортсменов), голодание, стресс, аутоиммунные по­ражения гипоталамуса и гипофиза (см. выше). Неред­ко такой гипогонадизм сочетается с другими гипота-ламо-гипофизарными синдромами и симптомами — несахарным мочеизнурением, гипергликемией, нару­шениями термостатической и липостатической регу­ляции. Так как в аркуатном ядре имеются и половые, и липостатические регуляторы, очень часто гипого­надизм сочетается с гипоталамическим ожирением. Поэтому, в клинике существует термин «адипозоге- нитальная дистрофия», обозначающий сочетание приобретенного гипогонадизма и гипоталамического ожирения. Данное понятие обозначает не нозологичес­кую форму, а симптомокомплекс, который может иметь различные (в том числе опухолевые, травма­тические, аутоиммунные, инфекционные, комбиниро­ванные) причины, поражающие дугообразное ядро.

Персистирующая гиперпролактинемия у мужчин и у женщин служит важной причиной приобретенного вто­ричного гипогонадизма.

Первичный гипогонадизм у мужчин в классиче­ском виде наблюдается при кастрации. Поэтому преж­де чем представить обзор его разнообразной этиоло­гии, опишем типовые гормонально-метаболическиеи патофизиологические последствия экстирпации тести-кул. Многие симптомы кастрации однотипны у мужчин и женщин и воспроизводятся в соответствующем виде при удалении яичников. Поэтому описание этого синд­рома в разделе, посвященном нарушениям овариаль-ных функций, повторено не будет. Евнухоидный вне­шний вид кастратов воспроизводится полностью или частично во всех случаях, когда имеется ранний гипо-андрогенизм любой этиологии. Следовательно, данное


описание приложимо не только к евнухоидизму, вызван­ному кастрацией.

Симптомокомплекс кастрации развивается при пол­ном удалении гонад. Если оставить даже небольшую часть ткани семенника (1 %), компенсаторная гипер-гонадотропная гиперфункция оставшейся ткани предот­вратит развитие гипоандрогенизма.

Последствия кастрации тем выраженней, чем рань­ше она произведена. У лиц, кастрированных в зрелом возрасте, нарушения могут быть минимальны и выра­жаться, в основном, в стерилизации. Даже частота бритья бороды после удаления семенников у половоз­релых пациентов длительное время остается неизмен­ной, так как многие морфогенетические эффекты анд- рогенов (и, стало быть, — их отсутствия) нуждаются в длительном временном периоде для своего полного проявления. Более того, при сформировавшихся сте­реотипах полового поведения половозрелые кастраты могут длительное время сохранять способность к обычной половой жизни и рефлекторно поддерживае­мое либидо, хотя у них имеется аспермия. В дальней­шем поздний гипоандрогенизм выражается в уменьше­нии оволосения тела, истончении волос на голове, снижении либидо, эрекции, могут быть приливы крови к лицу, как у женщин в климактерический период. Уменьшается мышечная сила, возникает геродерма— постарение кожи, могут быть гинекомастия и измене­ние распределения жира по гиоидному типу.

При кастрации неполовозрелого организма измене­ния касаются наиболее широкого круга органов и си­стем.

При раннем гипоандрогенизме долго продолжает­ся рост конечностей в длину, а развитие пубертатных особенностей таза и плечевого пояса, костей черепа— наоборот, задерживается.

Поэтому при евнухоидизме рост больных высокий за счет изменения длины ног (нижние конечности со­ставляют не менее половины длины тела + 5 см). Раз­мах рук превышает длину тела + 5 см. В то же время таз и плечи относительно узкие, затылочная кость не­сколько уплощена. Нередко бывает искривление позво­ночника, связанное с отставанием формирования мы­шечного каркаса осанки при гипоандрогенизме. Все это создает вид астеничный, хотя евнухоиды физически чаще всего полноценные люди (рис. 95 — слева). При кастрации, произведенной во взрослом состоянии, не­редко бывает вторичное ожирение (рис. 95 — справа). Развитие гениталий «останавливается на том этапе, когда была произведена кастрация» (Медведева Н.В., 1947). Полового созревания не наступает, а выражен­ность имевшихся вторичных половых признаков умень­шается. Голос у рано кастрированных мужчин из-за со-


Рис. 95. Евнухоидизм (по В. Фальта, 1913)

хранения детского строения гортани остается высоким, горловым, лишен обертонов. Однако гортань растёт, что создает иногда очень своеобразный, уникальный вокальный тембр. Это обстоятельство даже служило в прошлом причиной кастрации певчих. До сих пор лю­бителей музыки волнует драматическая история бли­стательного итальянского певца XVIII столетия Фари-нелли, кастрата с детства, обладавшего неповторимым голосом, близким к своеобразному сопрано.

Затянувшийся инфантилизм сменяется у кастратов ранней старостью, у многих из них укорочен или отсут­ствует период психосоматической зрелости. Из-за гипер-липопротеидемии быстрее развивается атеросклероз.

Тем не менее вышеназванный исторический пример, а также история средневекового французского филосо­фа П. Абеляра и хроникальные сведения о евнухах, за­нимавших видные военные, политические и государ­ственные должности в Византии, Оттоманской Порте и других странах Востока подчёркивают, что при ев­нухоидизме, связанном с первичным гипогонадизмом,

337


индивид остается умственно полноценной личностью и может быть полноценным социально, тем более, что происходит сублимация половой энергии в иных формах активности.

Метаболические последствия первичного гипогона-дизма и кастрации включают наклоность к ожирению (больше—у женщин), снижению основного обмена, ги-перхолестеринемии, креатининемии и креатинурии (больше — у мужчин). Несмотря на контринсулярный характер действия половых стероидов на обмен глю­козы, кастрация не ведет к гипогликемии.

Первичная тестикулярная недостаточность разнообразна по этиологии и бывает как врожденной, так и приобретенной.

Врожденный характер первичный мужской гипого-надизм носит при синдроме Кляйнфельтера (47XXY, частота 1/400-1/500), который проявляется в тестикулах дизгенезией семенных канальцев и андрогенной недо­статочностью. Сюда же относятся многие случаи муж­ского псевдогермафродитизма. Некоторые формы врож­денной тестикулярной недостаточности вызывают только дефект сперматогенеза при отсутствии гипоан-дрогенизма. Таковы варикоцеле и крипторхизм (состав­ляющие до 40% всех причин мужского бесплодия), а также аутосомно-рецессивный синдром системной не­подвижности клеточных ресничек, при котором азоо­спермия сочетается с хроническими обструктивными бронхитами). Эти состояния не являются эндокринопа-тиями. При синдроме делъ Кастильо имеется наслед­ственная аплазия герминативных клеток сперматоген-ного эпителия, уровень сперматогенеза резко понижен, а содержание ФСГ повышено. При этом клетки Серто-ли сохранены, и гипоандрогенизма не наблюдается. Есть предположение, что аналогичные состояния могут быть результатом приобретенного аутоиммунного пора­жения, спровоцированного вирусной инфекцией.

Приобретенная первичная тестикулярная недоста­точность, кроме кастрации, развивается в результа­те воспаления тестикул и их придатков. Орхит и орхо-эпидидимит бывают инфекционными (наиболее характерно их развитие при свинке), а также аутоим­мунными. Аутоиммунные орхиты могут провоциро­ваться травмой яичек и нарушением гематотестику-лярного барьера (модель такого заболевания была получена на животных Э. Витебским). Провокато­ром аутоиммунного орхита может выступить и вирус­ная инфекция (эпидемический паротит, вирус ECHO, арбовирусы). При свинке от 7 до 12% пациентов муж­ского пола в катамнезе развивают гипогонадизм (Тимченко В.Н., 1986). Известны токсические при­чины аутоиммунного орхита. Очень характерен ауто-

338


иммунный орхит хронических алкоголиков, который, по некоторым сведениям (Тунг С, 1976), отмечает­ся почти у 60% таких пациентов и представляет важ­ную причину бесплодия при алкоголизме, особенно— юношеском и раннем. При многих системных болез­нях с иммунопатологическим компонентом гипогона­дизм также может быть результатом аутоиммунных поражений яичек. Гранулёматозные хронические ин­фекции (особенно часто — проказа и туберкулёз) так­же поражают яички.

Яички — один из самых радиопоражаемых орга­нов человека, так как, по закону Бергонье-Трибон-до, радиочувствительность ткани пропорциональна количеству в ней незрелых, пролиферирующих эле­ментов, не обладающих выраженными антиоксидан-тными ресурсами. При дозах более 200 мГй, как пра­вило, наступает нарушение сперматогенеза и андростероидогенеза, повышаются уровни ЛГи ФСГ. Патогенез этих нарушений связан с радиационным орхитом и ишемией яичек, провоцируемой их облуче­нием. Сперматогенез и продукция андрогенов нару­шаются под действием цитостатиков, спиронолакто-на, кетоконазола и других лекарств.

При хронической печёночной недостаточности, в ча­стности, при циррозе, а также при хронической почечной недостаточности у многих больных-мужчин также от­мечается вторичный гипогонадизм. Считается, что при поражении печени это связано с усиленным переходом андростендиона, не захватываемого печенью, в эст­ рогены во внепеченочных клетках. Гиперэстрогенизм тормозит продукцию ЛГ, что нарушает работу тестикул.

Больные циррозом печени и нефросклерозом имеют гиперпролактинемию. Ее происхождение не вполне вы­яснено. Очевидно, имеет место задержка клиренса ПРЛ. Гиперпролактинемия у таких мужчин способствует ги-погонадизму и гинекомастии (см. ниже). Существова­ние гипогонадизма при первичных параплегиях, связан­ных с поражениями спинного мозга, свидетельствует об известной роли вегетативной нервной системы в регу­ляции тестикулярных функций. Большое значение при этом имеют нарушения кровообращения в денервиро-ванных яичках и аномалии эрекции и эякуляции, которые, как и любая остановка регулярной эвакуации спермы, снижают сперматогенез. Однако показано, что у спи-нальных больных страдает и функция клеток Лейдига.

Несмотря на различия в этиологии и патогенезе, кли­ническая картина первичного гипогонадизма у мужчин однотипна.

Если первичный гипогонадизм развивается до полового созревания, то формируется евнухоидность. У взрослых мужчин первичная тестикулярная недоста-


точность, как и при кастрации, сопровождается выпа­дением волос на лице и теле, их истончением на голо­ве, уменьшается мышечная сила, стареет кожа, могут нарушаться либидо и эрекции, возникает олигоспермия. Впрочем, в некоторых случаях (микоплазменныи орхит, лихорадочные заболевания, целиакия) сперматогенез страдает сильно, а гипоандрогенизм не возникает.

Еще одна важная группа причин гипоандрогенизма у мужчин является внежелезистой и связана с полным (синдром Морриса) или частичным (синдром Рейфен- штейна) отсутствием тканевых рецепторов андроге­ нов. Поскольку эти нарушения носят врождённый харак­тер и относятся к мужскому псевдогермафродитизму, они подробно рассмотрены в соответствующем разде­ле выше.
















































МУЖСКОЙ ГИПЕРГОНАДИЗМ

Гипергонадизм у мужчин выражается прежде всего в тестикулярном гиперандрогенизме. При раннем и врожденном гипергонадизме это связано с синдро­мом изосексуального преждевременного полового со­зревания. Механизмы нормального пубертата были описаны выше.

Преждевременным считается появление у маль­ чиков вторичных мужских половых признаков и уве­ личение половых желёз в возрасте ранее 10 лет. Преждевременное изосексуальное половое созревание у мальчиков встречается вдвое реже, чем у девочек. Оно сопровождается ранним пубертатным скачком роста с быстрой его остановкой из-за преждевременного окос­тенения метаэпифизарных зон. Психическое развитие при этом, как правило, соответствует возрасту, то есть отстает от физического.

Истинное или полное преждевременное половое созревание характеризуется активацией как гормоно-образующей, так и сперматогенной функции тестикул. Ложное — неполное — манифестирует гиперандро-генизмом и маскулинизацией вторичных половых при­знаков, но без появления сперматогенеза по взросло­му типу. При классическом полном изосексуальном половом созревании активирована вся ось гипотала­мус-гипофиз-гонады, поэтому в тестикуле гиперфун­кция эндокринных элементов сочетается с диффузной активизацией сперматогенеза.

Однако при многих случаях ложного неполного преж­девременного полового созревания, хотя первичной ак­тивации гонадотропного механизма нет, он может ак­тивироваться вторично. Кроме того, при автономном, опухолевом источнике андрогенов в яичке, сверхвы­сокая местная концентрация андрогенов может, при низком уровне ФСГ, вызвать локальную активизацию


сперматогенеза. Поэтому дифференцировка ложного полового созревания бывает затруднительна.

Синдром преждевременного полового созревания может иметь и негонадные причины. К нему приводят нарушения функций шишковидной железы (в частности, ее гамартомы, вырабатывающие хорионический гона- дотропин — что наблюдается при macrogenitosomia praecox {синдром Пелицци) и сетчатой зоны коры над­почечников (см. выше — андростеромы и адреногени-тальный синдром). При эпифизарных причинах преждев­ременного возмужания активируется и гонадотропная, и гонадная функции—по истинному типу.

Считается, что возможны и неэпифизарные цереб­ральные причины истнного повышения секреции го- надолиберина и/или гонадолибериновой чувстви­тельности аденогипофиза, приводящие к истинному полному преждевременному половому созреванию. Среди них называют опухоли, инфекции и поврежде­ния мозга.

Следует, однако, подчеркнуть, что гонадотропин-сек-ретирующие опухоли аденогипофиза, хотя они и встре­чаются нередко, и достигают больших размеров, как правило, не вызывают клиники гипергонадизма. Описа­ны лишь единичные случаи увеличения тестикул и ги-перандрогенизма в результате опухолевой продукции аденомами гипофиза, соответственно ФСГиЛГ. В боль­шинстве случаев секретируются гонадотропины с де­фектной структурой или их отдельные субъединицы. Это может быть связано с аномалией их гликозилирования или с наличием аутоантител к их субъединицам.

Так или иначе, гораздо чаще гипергонадизма при го-надотропиномах аденогипофиза развивается гипогона-дизм. Он отличается от первичного гипогонадизма вы­соким содержанием ингибина в крови (в ответ на гиперпродукцию ФСГ). Для первичного гипергонадо-тропного гипогонадизма характерен низкий уровень кон­центрации ингибина.

При надпочечниковых вирилизующих синдромах активируется андростероидогенез вне тестикул. Яич­ки остаются небольших размеров, увеличения про­дукции гонадотропинов и активации сперматогене­за нет. Преждевременное половое созревание чаще протекает по ложному типу. Изредка в преждевремен­ном половом созревании повинна гепатобластома, сек-ретирующая хорионический гонадотропин.

Гонадные причины преждевременного возмужания у мальчиков связаны с доброкачественными (аденомы) и злокачественными (карциномы) опухолями интерсти-циальных клеток семенника. Опухоли насыщают орга­низм андрогенами. Сперматогенез в части поражен­ной тестикулы стимулируется адекватно имеющимся

339


гормональным и морфологическим изменениям, фер-тильность также наступает в раннем возрасте. Отли­чительной особенностью опухолевого гипергонадизма является одностороннее увеличение яичка.

Существуют аутосомная, ограниченная мужским полом, и рецессивная Х-сцепленная формы наслед­ственной неопухолевой гиперплазии клеток Лейдига. Возможно, речь идет об их первичной гиперчувстви­тельности к ЛГ. При этом клиническая картина соот­ветствует очень раннему истинному преждевременно­му половому созреванию (в возрасте до 2 лет!) с двусторонним увеличением яичек.

Преждевременное гетеросексуальное половое со­зревание у мальчиков вызывается при избыточном ав­тономном синтезе эстрогенов в организме. Чаще всего источником служат аденомы и карциномы из клеток Сертоли (реже — из клеток Лейдига), если они продуцируют аномально большие количества жен­ских половых гормонов. При этом обычно развива­ется гиперэстрогенная гинекомастия. Интересно, что эстрогены могут образовываться самими опу­холевыми клетками или оставшейся здоровой частью тестикул — под влиянием опухолевого хорионического гонадотропина. В первом случае продукция соб­ственных гонадотропинов и тестостерона в нео­пухолевой части семенников понижена. Имеется азоо­спермия. Во втором случае, наоборот, — уровень гонадотропинов в плазме высокий, продукция тес­тостерона в неопухолевой части гонад повышена, и азооспермия нехарактерна.

Нетестикулярные опухоли, вызывающие данный синдром (например, в коре надпочечников), также опи­саны.

Вообще мужские гонады нередко поражаются опу­холями (2-6 случаев на 100 000 мужского населения). К опухолям яичек предрасполагает высокий уровень гонадотропинов, в частности, при первичном гипого-надизме, некоторых формах мужского псевдогермаф­родитизма и синдроме Кляйнфелътера. В 40 раз выше риск этих новообразований при неопущении яич­ка в мошонку.

Самые распространенные неоплазмы тестикул (95% от общего числа) — злокачественные семиномы (герминомы из гаметогенных клеток эпителия), затем идут дисэмбриогенетические опухоли. Дизэмбриогене-тические опухоли яичек — эмбриокарциномы, хорио-карциномы, опухоли из желточного мешка, тератомы и тератобластомы — отличаются продукцией хорио­ нического гонадотропина. Специфическим марке­ром подобных опухолей считается (3-субъединица это­го гормона. Семиномы выделяют её не более, чем в

340


10% случаев, а другие вышеназванные неоплазмы — в 90-100%. Ещё один маркер этих опухолей — а-фето-протеин. Хорионическии гонадотропин опухолевого происхождения влияет на продукцию половых стеро­ идов (см. выше), а а-фетопротеин обладает стимули­рующим действием на тромбоциты, в частности, по­буждая их к фрустрированному фагоцитозу.

Около 5% опухолей яичка представлены неоплаз­мами из клеток Лейдига и клеток Сертоли. Эти опу­холи в 9/10 случаев доброкачественны и образуют половые стероиды. В зависимости от знака этих гор­монов они могут вызвать феминизацию или вирили­зацию у своих носителей.

Общая характеристика

эндокринных заболеваний

яичников

Условно эндокринные дисфункции яичников можно подразделить на препубертатные, относящиеся к ре­продуктивному периоду, а также к менопаузе и постме­нопаузе. В данной книге мы уделяем внимание в основ­ном первой подгруппе.

Нарушения полового созревания у девушек могут выражаться в преждевременном (как по изосексуаль-ному, так и по гетеросексуальному типам) или в задер­жанном половом созревании, а также принимать фор­му своевременного, но гетеросексуального полового созревания с элементами вирилизации.

Иногда преждевременно развиваются лишь отдель­ные вторичные половые признаки. При гиперчувстви­тельности клеток грудных желёз к эстрогенам это вы­ражается в преждевременном телархе — увеличении молочных желёз. При усилении андрогеновой секреции в сетчатой зоне коры надпочечников может быть изо­лированное оволосение лобка и подмышек—преждев­ременное пубархе или адренархе.

О преждевременности полового созревания всего организма говорят, когда полный набор его признаков появляется у девочек в 8 лет и младше. Преждевременное созревание может быть истинным (центральным, со стимуляцией продукции гонадот­ ропинов) и ложным (периферическим, при неизмен­ной или пониженной гонадотропиновой секреции и по­вышенном уровне половых гормонов яичников или надпочечников).

При истинной разновидности преждевременного изо-сексуального пубертата, причины гиперсекреции гона­дотропинов могут быть связаны с опухолями, другими очаговыми процессами, энцефалитами и менингитами, поражающими подбугорье.


Очень часто причиной служат неидентифицируе- мые микроаденомы или повышенная чувствитель­ность аденогипофиза к гонадолиберину, развивающа- яся на рецепторном и пострецепторном уровнях, поэтому 90 % таких пациенток при рутинном клини­ческом обследовании расцениваются как случаи «идиопатического конституционального» преждев­ременного пубертата.

Если преждевременная феминизация девочек проте­кает на фоне множественной фибродисплазии костей, асимметрии лица, нарушений функций черепно-мозговых нервов, появления кожных пятен цвета кофе с моло­ком — это расценивается как синдром МакКьюна-Ол- брайта, когда причины стимуляции гонадотропной фун­кции могут быть связаны с аномалиями формирования турецкого седла и срединных образований черепа.

Другой симптомокомплекс, включающий изосексу-

альную преждевременную феминизацию, известен как

синдром Сильвера-Расселла (помимо преждевре-

 менного пубертата, отмечаются клинодактилия, вы-

 раженная задержка роста вплоть до примордиальной

карликовости, асимметрия фигуры, уменьшенное дефор-

 мированное турецкое седло и треугольное лицо).

Нередко врождённый первичный гипотироз способ­ствует развитию ускоренного истинного полового со- зревания. Тиролиберин, в избытке ситезируемый при  этом, способен оказывать пролактолибериноподобный  и гонадолибериноподобный эффекты.

Ложное изосексуальное половое созревание де- вушек связано с эстрогенообразующими опухолями ова- риального и надпочечникового происхождения. К нему  может привести также ятрогенное действие лекарств,  содержащих женские половые стероиды и изредка —  опухоли, локализованные вне центральной нервной сис­темы и вырабатывающие хорионический гонадотропин. Практически все случаи гетеросексуального преж-

 

 девременного полового созревания у девушек вызва-ны либо вирилизующей формой врождённой гиперпла- зии коры надпочечников (обычно 21-гидроксилазной  недостаточностью — см. выше), либо андростерома- ми яичника или надпочечника.

Задержка полового созревания у девочек выража­ется в несвоевременно позднем появлении вторичных половых признаков (позже 13 лет) и в первичной амено­рее к возрасту 16 лет или старше (в норме менструации  начинаются не позднее, чем через 5 лет от появления те-лархе).

Это может быть вызвано нарушением формирования

мюллеровых структур при нормальной эндокринной и

овогенной функции гонад. Однако отмечаются и случаи

 гипогонадизма как гипергонадотропного (связанного с


первичной овариальной недостаточностью, например, с синдромом Шерешевского-Тёрнера), так и гипогона-дотропного (вызванного вторичной дисфункцией яични­ков на почве гипоталамо-гипофизарной патологии).

При своевременном гетеросексуальном половом созревании пубертат наступает в срок, но характери­зуется смешанной картиной феминизации и вирилиза­ции. К такому развитию событий могут привести наи­более часто синдром поликистозных яичников и реже — нетяжёлые малосимптомные формы вирили-зующей адренокортикальной гиперплазии.

Наиболее широким спектром женских гонадных эн­докринных расстройств характеризуется репродуктив­ный период. Такие синдромы, как дисменорея и пре-менструальная дисфория, знакомы очень многим женщинам и у многих впервые наступают еще в под­ростковом периоде. Поэтому с их проявлениями дол­жен быть знаком подростковый врач.

Дисменорея — то есть болезненные месячные, со­провождаемые тошнотой, головной болью, диареей— поражает до 50% женщин. Патогенез первичной дис- менореи связан с избыточным образованием проста-гландинов в эндометрии перед месячными и во время менструации. Простагландины, особенно PgF2а, дей­ствуя локально и системно, вызывают усиленное сокра­щение и ишемию матки, боль и другие симптомы.

О вторичной дисменорее говорят, когда имеется про­воцирующее ее первичое заболевание. Наиболее тяже­лая вторичная дисменорея наблюдается при наличии в брюшной полости эктопических островков эндометрия, реагирующих на циклические изменения эстрогенной и прогестиновой активности (эндометриоз).

Более 150 показателей функционирования женского организма циклически изменяются при осуществлении овариально-менструального цикла. Не удивительно, что так называемый синдром пременструалъного напря­ жения, отмечаемый почти у 5-10% женщин, характе­ризуется большим разнообразием проявлений.

Наиболее типична эмоционально-поведенческая сторона этого симптомокомплекса, выражающаяся в тревожости, раздражительности, эмоциональной ла­бильности таких пациенток. Многие проявления синд­рома пременструального напряжения различаются в зависимости от конституции женщин. У очень жен­ственных пациенток с перевесом эстрогенов он выра­жается в нервной напряженности и в нагрубании гру­ди. У женщин с мальчишеским хабитусом и перевесом прогестинов/андрогенов симптомы включают де­прессию и боли в животе и пояснице.

По современным представлениям, в основе синдро­ма лежат особенности гормонального фона в конце лю-

341


теальной фазы цикла—пониженая продукция эндоген­ ных опиатов и повышенная — пролактина, повыше­ние выработки вазопрессина, нарушения в содержании а-МСГ. Следствием этого являются метаболические изменения—тенденция к гипогликемии, задержке на­трия и воды. У некоторых пациенток обнаружена ауто-аллергия к собственному прогестин-связывающему белку, которая формирует циклический иммунокомплек-сный, а иногда—даже анафилактический процесс.

Несколько реже встречаются различные серьёзные нарушения, обусловливающие у половозрелых, преж­де менструировавших женщин прекращение месячных. Это выражается во вторичной аменорее.

Из дальнейшего рассмотрения мы исключаем фи­зиологическую вторичную аменорею при беременно­сти и в менопаузе, а также неэндокринные формы вто­ричной аменореи — например, связанные с атрофией эндометрия на почве его повторных травм при выскаб­ливаниях {синдром Эшермена).

Эндокринные формы вторичной аменореи у старших подростков включают расстройства гипоталамо-гипо-физарного генеза (вторичная овариалъная недоста­ точность) и яичникового происхождения (первичная овариалъная недостаточность).

При вторичной овариальной недостаточности, как правило, функционирующие фолликулы имеются, но происходят ановуляторные циклы. Лечение может восстановить овуляцию. Если причины овариальной недостаточности имеют центральный характер, хро­ническое отсутствие овуляции протекает чаще на фоне низкого уровня эстрогенов. При этом циклической ги­перплазии эндометрия нет, и характерным признаком является отсутствие кровотечений при назначении прогестинов.

В некоторых случаях (тиропатии, гиперпролакти-немия) вторичная овариальная недостаточность про­текает при нормальном или высоком уровне эстро­ генов. В этом случае рост эндометрия продолжается, и он может отторгаться в сроки, не совпадающие с ожидаемыми сроками месячных, давая дисфункцио­нальные маточные кровотечения при отсутствии ову­ляции. Назначение таким пациенткам прогестерона провоцирует кровотечение.

Вторичная овариальная недостаточность (гипого-надотропный женский гипогонадизм) может быть ги- поталамической этиологии.

Как тяжелый острый, так и продолжительный хрони­ческий стресс могут нарушить пульсовой ритм секре­ции гонадолиберина в медиобазальном гипоталамусе. Поэтому стрессогенный образ жизни способен вызвать у пациенток вторичную аменорею при нормальных яич­никах. Экстремальные соревновательно-трениро-

342


вочные нагрузки вызывают гонадолибериновую недостаточность и вторичную надовариальную аменорею у спортсменок.

Так как аркуатное ядро является структурой, вов­леченной в лептиновую регуляцию массы тела, продук­ция гонадолиберина и месячные нарушаются при голодании и у больных нейрогенной анорексией-бу- лимией и другими формами кахексии (см. соответству­ющий раздел книги).

Лекарственная гипоталамическая вторичная овари­альная недостаточность может провоцироваться ад-ренергическими, дофаминэргическими и опиатэрги-ческими средствами, что нередко приводит к вторичной аменорее у наркоманок.

Гипофизарная вторичная овариальная недоста­точность характерна для гипопитуитаризма (см. выше), в частности, его послеродовой формы у женщин—син­ дрома Шихена.

Нередко (в 10-40 % всех случаев вторичной амено­реи) она вызвана гиперпролактинемическим синдро­ мом. В этом случае пролактин стимулирует в гипо­таламусе продукцию дофамина, который через эндогенные опиаты блокирует выработку гонадоли­ берина. Параллельно осуществляется и прямое анти-эстрогенное действие пролактина на яичники.

Таким образом, если дефицит пролактина прояв­ляется гипогалактией и даже агалактией, эти симпто­мы типичны для дебюта послеродовой гипофизарной недостаточности у матерей, в том числе—юных (Гур- кин Ю. А.., 1993), то избыток пролактина,напротив, ярко манифестирует у лиц обоего пола. До трети всех пациенток с гиперпролактинемией и подавляющее большинство пациентов развивают этот синдром на почве гормонообразующей опухоли аденогипофиза— пролактиномы (см. выше).

Редкие причины овариальной недостаточности центрального генеза связаны с синтезом аномальных а-или в-субъединиц гонадотропинов или продукци­ей их биологически неактивных форм с нарушенным гликозилированием.

Если все вышеназванные причины хронической ги-поэстрогеновой ановуляции и вторичной гипогонадот-ропной овариальной недостаточности исключены, пред­полагается наличие так называемой изолированной гипогонадотропной гипофункции яичников — син­дрома, этиология которого неясна, но, предположитель­но, связана с наследственностью. Патогенез этого ред­кого вида вторичного гипогонадизма ассоциируется с недостаточной чувствительностью гонадолиберино-вых нейронов гипоталамуса к дофамину и, возможно, с избыточным действием на гипоталамо-гипофизар-ный нейросекреторный комплекс ингибина.


Еще предстоит оценить истинную распространён­ность малоизученной внежелезистой формы овари- альной гипергонадотропной недостаточности, связанной с аутоантителами к циркулирующим гона- Ьотропинам.

Первичная овариальная недостаточность — группа расстройств, для которых характерны аменорея при гиперпродукции гонадотропинов, а также пораже­ния женских гонад: дизгенезия, резистентность к гона-дотропным воздействиям, либо деструктивные процес­сы в яичниках. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, сегодня под первичной аменореей подразуме­вают отсутствие менструаций в возрасте 16 лет и старше, а не в 18 лет, как это считалось раньше.

Генетические причины первичной гипоэстрогенной гипергонадотропной недостаточности яичников вклю­чают, в первую очередь, полное или частичное отсут­ствие одной из Х-хромосом. При кариотипе 45X0 раз­вивается синдром Шерешевского-Тернера — дизгенезия яичников. В 40% случаев возможны также мозаичные кариотипы с отсутствием Х-хромосомы в части соматических клеток. При этом классический синдром Шерешевского-Тернера связан с женским хромосомным полом и половым недоразвитием. Но некоторые из мозаичных пациентов имеют клетки с кариотипом 45X0 и 46XY, представляя случаи мужского псевдогермафродитизма с делецией Y-хромосомы в части клеток (см. ниже). У таких больных, в отличие от женщин с синдромом 45X0, крайне высок риск тес-тикулярных опухолей в рудиментарных клетках яичек. Поэтому кариотип всех лиц с гипергонадотропной аме­нореей в возрасте до 30 лет должен проверяться цито-генетически.

Синдром 45X0 — очень распространенная анома­лия гоносом (частота не менее 1/3000 женщин). Яични­ки представлены соединительнотканными тяжами, больные бесплодны, внутренние гениталии рудиментар­ные женские, наружные—инфантильные женские, раз­витие вторичных половых признаков задержано. Име­ют место первичная аменорея с гипоэстрогенной ановуляцией, низкорослость, крыловидные кожные складки на шее над плечами, бочкообразная грудная клетка, стигмы дизэмбриогенеза (например, готическое нёбо, эпикантус, невусы, низко посаженные деформиро­ванные ушные раковины), а также дисплазия костей и суставов, коарктация аорты, наклонность к лимфоста-зу. Коэффициент интеллекта у больных может быть в пределах нормы, ближе к её нижней границе. Характер­ны гиперсоциальность и большая внушаемость.

Первичная врождёная овариальная недостаточ­ность с аменореей характерна и для некоторых на-


следственных дефектов стероидогенеза. При дефи­ците 17а-гидроксилазы она сочетается с сексуаль­ным инфантилизмом и избытком минералокортико-идов, ведущим к артериальной гипертензии, дефицит 17,20-лиазы характеризуется половым инфантилиз­мом. Эти растройства подробно рассматривались как причины адреногенитального синдрома. При галак-тоземии образуются метаболиты, токсичные для яичников, и формируется овариальная недостаточ­ность.

Редкая разновидность овариальной недостаточно­сти — синдром резистентного яичника (синдром Сейведжа), при котором развитие фолликулов останав­ливается перед антральной стадией, а овуляция не имеет места. При этом женские гонады утрачивают чувстви­тельность к ФСГ. Имеются, очевидно, наследственные формы этого нарушения, связанные с рецепторной, либо пострецепторной аномалией. Однако есть сведе­ния и о синдроме резистентного яичника аутоиммун­ной природы: в связи с наличием блокирующих ауто-антител к рецепторам ФСГ (Харрисон Л., 1983).

Приобретенная первичная овариальная недостаточ­ность может явиться следствием хирургической эк­стирпации гонад (кастрации) с целью удаления опу­холей и их метастазов. Она также развивается при облучении яичников, применении химиотерапевти-ческих цитостатических средств, особенно — алкили- рующих агентов.

Причиной овариальной недостаточности может быть двусторонний оофорит (воспаление яични­ков). Этиология оофорита—инфекционная и аутоим­мунная. Особенно характерны хроническое течение процесса и развитие гипогонадизма при иммунопато­логических оофоритах. Аутоиммунный оофорит бы­вает частью плюригландулярных аутоиммунных синдромов, сочетаясь с иммунопатологическими по­ражениями щитовидной, околощитовидных, поджелу­дочной желез, но особенно часто — коры надпочеч­ников. Интересно, что овариальная недостаточность характерна для носительниц синдромов Ди Георге и Незелофа с аплазией тимуса и иммунодефицитом.

Гиперандрогенизм у женщин, связанный с продук­цией избытка андрогенов в надпочечниках, в частно­сти, в опухолях-андростеромах, также вызывает ова-риальную недостаточность и аменорею на фоне гиперэстрогенизма, так как избыток андрогенов ак­тивно превращается в яичнике и других тканях в эст­ рогены.

Важнейшей и самой распространенной формой пер­вичной овариальной недостаточности, сопровождае­мой хроническим отсутствием овуляции при наличии ги­перэстрогенизма, служит синдром поликистозных

343


яичников (впервые описан отечественным автором С.К. Лесным в 1928 г., известен также как синдром Штейна-Левенталя, синдром склерокистозных яичников, синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза).

Синдром наблюдается у 3-6% гинекологических па­циенток.

По данным Ю.А. Гуркина (1993), синдром поли- кистозных яичников чаще всего возникает именно в пубертатном периоде.

Для более старших девочек, достигших в предше­ствующие сроки определённой степени полового созре­вания, при этом заболевании характерен феномен дефе-минизации, сменяющейся вирилизацией. Это позволяет установить наблюдение в динамике.

Хотя развернутая клиническая картина данного син­дрома свойственна женщинам зрелого возраста, мы включили его рассмотрение в круг задач данной книги, так как, по нашим данным, у девушек с гипоталами- ческим синдромом пубертатного периода (см. выше) без лечения может происходить в дальнейшем законо­мерное развитие этого заболевания. Таким образом, ве­роятно, что синдром Лесного-Штейна-Левенталя имеет факторы риска, выявляемые уже в подростковом периоде (Строев Ю.И. и соавт., 2003).


 

Классические проявления включают ожирение, скрытый инсулинонезависимый сахарный диабет, гир-сутизм, аменорею с дисфункциональными, внецикловы-ми маточными кровотечениями, бесплодие, гипертен-зию. Гормональный фон, помимо гиперкортицизма, гиперинсулинемии, характеризуется повышением уровня ПРЛ, ЛГ(с выраженными пиками секреции), не­достатком ФСГ (со сглаженными пиками секреции), ги- перандрогенизмом, гиперэстрогенемией — за счёт эстрона, вырабатываемого при периферической кон­версии андрогенов, а не эстрадиола — продукта яич­никовой ароматазной реакции).

Сложные этиология и патогенез данного синдрома представляют собой яркую иллюстрацию полигормо­нального контроля овариальных функций (рис. 96). Ме­ханизмы этого синдрома могут служить доказатель­ством условности такого понятия, как «гонадотропные гормоны», в том смысле, что гормональные регулято­ры, не относимые классической эндокринологией ни к половым, ни к гонадотропным, могут, тем не менее, иметь для гонад и их патологии важнейшее значение.

По современным данным (Барбери Р.Л. с соавт., 1984; Лингаппа В.Р., 1997), ключевым звеном в пато­генезе этого гетерогенного синдрома в большинстве случаев служит инсулинорезистентность. Она порожда-


гиперэстрогенемия

Рис. 96. Патогенез синдрома поликистозных яичников 344


ет гиперинсулинизм и ожирение. Гиперинсулинемия спо­собствует также артериальной гипертензии. В услови­ях избытка инсулина печень понижает продукцию секс-связывающего глобулина и белка, связывающего ИФР-1. Возрастают биодоступность и уровень концен­трации свободных андрогенов, эстрогенов и ИФР-1. Андрогены усиливают инсулинорезистентность и конверсируются на периферии в эстрогены. Гиперэст-рогенизм в момент, не соответствующий ходу нормаль­ного овариально-менструального цикла, ингибирует про­дукцию ФСГ перед менструацией. Пременструальный всплеск концентрации ФСГне происходит, что наруша­ет процесс вовлчения новой группы фолликулов в созре­вание.

Гиперэстрогенизм повышает у пациенток с данным за­болеванием риск развития эндометриального рака мат­ки и, по некоторым данным,—рака молочных желёз.

В свою очередь, повышенная активность (и продук­ция) ИФР-1 сильно стимулирует рост теки и стромы яич­ника. Белочная оболочка органа становится очень тол­стой, что само по себе мешает ходу овуляции. Кроме того, тека усиленно производит андрогены, чему спо­собствует пермиссивный эффект ИФР-1 на её чувстви­тельность к ЛГ. Сам инсулин, при очень высоких кон­центрациях действуя на текальные рецепторы ИФР-1, усиливает овариальный андростероидогенез. Андроге­ ны способствуют в яичнике атрезии фолликулов, даль­нейшему росту стромы, нарушению нормальных внут-рияичниковых обратных связей, обеспечивающих в норме выбор доминанирующего фолликула.

Из-за ановуляции развивается дефицит прогесте­ рона. Нехватка прогестерона нарушает пульсовую секрецию гонадолиберина. Уровень ФСГ, а с ним и ин­тенсивность ароматазной реакции, падают ещё ниже. Это окончательно тормозит развитие фолликулов.

Из-за их атрезии в гонадах формируются кисты. Уро­вень ЛГ стабильно высок, но лишен срединного пика,  типичного для нормальных циклов. В измененном яич- нике возрастает секреция ингибина, закрепляющего  аномальный характер гонадотропой регуляции. Гипер- андрогенизм вызывает гирсутизм и акне. Отмечает- ся гиперэндорфинемия.

Интересно, что весь этот комплекс изменений в  гонадотропной регуляции развивается и при других  причинах гиперандрогенизма {синдром Иценко-Ку- шинга, врождённая вирилизующая адренокорти- кальная гиперплазия, андростеромы). Своеобраз- ное беспиковое повышение продукции ЛГ и дефицит  ФСГ также ведут у таких больных к вторичному по- ликистозу яичника. Может отмечаться и пониженная  чувствительность тканей к инсулину (например, из- загиперкортицизма).


Итак, своего рода предвестником последующе­го развития синдрома Лесного-Штейна-Левента-ля у женщин, вполне вероятно, может служить юношеский диспитуитаризм.

Овариальная гиперандрогения может иметь и иную, опухолевую природу. Чаще всего опухоли из клеток теки и гранулёзы вырабатывают эстрогены и прогестины и не дают синдрома вирилизации. Вирилизующие опу­холи яичников бывают редко (0,1% от всех неопласти­ческих поражений этого органа). Считается, что боль­шую роль в их возникновении играют остатки мужской эмбриональной гонады, сохранившиеся в яичниках при скрытом мозаицизме по половым хромосомам. Андроб-ластомы секретируют эстрогены и андрогены и явля­ются наиболее частыми среди опухолей этой группы. Реже встречаются дизгерминомы, продуцирующие вдо­бавок к андрогенам ещё и хорионический гонадот-ропин. Гиперандрогенизм вызывает у носительниц опу­холей аменорею, мужское лобное облысение, гирсутизм, дефеминизацию.

Следует помнить и о возможности редких карцино-идных опухолей из диффузных эндокринных клеток яич­ников, вырабатывающих серотонин и тироидные гор­моны («овариальная струма»).

Иногда, при нарушении фолликулогенеза, происходит нормальный переход к лютеальной фазе цикла, форми­руется желтое тело, и наступает продукция прогесте­ рона и переход эндометрия к секреторному состоянию. Однако яйцеклетка не выходит из фолликула. Все пре-зумптивные признаки овуляции имеются, менструация наступает, но женщины бесплодны, а менструальное от­деляемое не содержит яйцеклетки. Этиология и патоге­нез этого редкого нарушения, именуемого «синдром лютеинизации интактного фолликула», неизвестны. Возможно, речь идет об устойчивости механизмов сек­реции фолликулярной жидкости к действию гонадотро-пинов или о дефекте внутрифолликулярной паракринной регуляции.

Большинство нарушений овариально-менструаль-ного цикла касается фолликулярной фазы и овуляции. Однако известны и изолированные нарушения его лю­теальной фазы.

Их суть заключается в том, что секреция прогес-тинов либо укорочена по времени (недостаточность лютеальной фазы), либо недостаточна по интенсив­ности (неадекватность лютеальной фазы). Изред­ка речь идёт о внежелезистной рецепторной нечувстви­тельности эндометрия к прогестинам, вызванной генетическим дефектом рецепторов прогестерона.

Важнейшие нозологические формы, обусловленные нарушениями эндокринных функций половой системы подростков, подлежат подробному отдельному клини­ческому рассмотрению ниже.

345


ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

Определение. Задержка полового развития — запаздывание полового созревания с выраженным не­доразвитием вторичных половых признаков, в сравне­нии с большинством подростков в популяции, в возрас­те, который превышает средний на 2 стандартных отклонения.

Синонимы: задержка полового созревания, поздний пубертат, pubertas tarda, ретардированный пубертат, ир­регулярный пубертат, непоследовательный пубертат, отсроченный пубертат, конституциональная задержка развития, задержка полового развития (по Л.М. Ско- родку и О.Н. Савченко, 1984).

Распространение. Задержка полового развития — самый частый вариант нарушения полового созрева­ния. Частота патологии - от 0,4 до 2,5 % (при этом не­обходимо учитывать отсутствие единого представле­ния о возрастных границах пубертатного периода). Вообще у 40 % детей с различными эндокринными за­болеваниями наблюдаются нарушения полового разви­тия. По Ю. А. Гуркину (1993), задержка полового раз­вития встречается у 2,2% девочек с гинекологической патологией и составляет 1/3 в структуре гинекологиче­ских заболеваний девушек-подростков.

Этиология и патогенез. Задержка полового раз­вития — это затянувшееся начало пубертатного пери­ода в связи с замедлением общего физического созре­вания. Почти всегда наблюдаются замедленное течение полового созревания и более позднее заверше­ние роста хронологически.

Как уже отмечалось выше, половое созревание имеет достаточно широкие возрастные границы. Так, у девочек оно считается физиологическим в возрас­те от 9 до 16 лет, а у мальчиков — от 11 до 18 лет (Жу-


ковский М.А., 1982, 1989; Медведев В.П., Кули­ков A . M ., 1999).

Хронологическая последовательность появления вторичных половых признаков у девочек следующая (см. Приложение 5): 9-11 лет — нагрубание молочных желез, рост костей таза; 10-11 лет — оволосение лоб­ка и подмышек; 11-12 лет—пубертатный скачок рос­та; 12-13 лет— первая менструация; 14-16 лет— ста­новление двухфазного менструального цикла.

У мальчиков эта хронологическая последователь­ность несколько отличается от девочек. Так, увеличе­ние объема яичек наблюдается в 11-12 лет, увеличе­ние полового члена—в 12-13 лет (табл. 17), оволосение лобка—в 12-13 лет, регулярные поллюции — в 13-14 лет, аксиллярное оволосение, изменение архитектони­ки тела, снижение тембра голоса и пубертатный ска­чок роста — в 14-15 лет, зрелый сперматогенез — 16-18 лет. Половое развитие мальчиков с синдромом задержки полового развития происходит в более позние сроки, у большинства больных физиологический уро­вень развития достигается к возрасту 14-16 лет, а у 1/4 — к возрасту 17-19 лет.

У 90 % мальчиков пубертат начинается в 11-12 лет и только у 3 % — раньше 11 лет. До 11-12 лет нельзя говорить о задержке полового развития.

Увеличение грудного индекса на 5 % и более по от­ношению к норме позволяет заподозрить нарушение половой дифференцировки (Демченко А.Н., Черка­ сов И.А., 1978).

Задержка полового развития у девочек возника­ет реже, чем у мальчиков, но связана она, как правило, не с конституциональными особенностями, характер­ными для пубертатного возраста, а с более серьезны­ми причинами. У девочек с андроидным типом телос-




















Таблица 17

Дата: 2019-02-02, просмотров: 638.

⇐ Предыдущая891011121314151617Следующая ⇒
fb
inst
tw
vk
Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. © 2018 - 2024