В этом руководстве речь пойдет только об эндок-ринопатиях, затрагивающих половую дифференциров-ку, созревание и функцию гонад как желез внутренней секреции. Для организма подростка гонады — основ­ные дирижеры пубертата, то есть их функция и со­стоит в данный период не в размножении инди-

вида, но в завершении его половой дифференци-ровки.

До определённой стадии эмбриогенеза каждый ин­дивид представляет собой соматического «андрогина» с недифференцированным бипотентным гонадным за­чатком (гонадным валиком), содержащим первичные половые хорды и мигрировавшие из стенки желточно­го мешка примордиальные половые клетки, способные к альтернативной дифференцировке.

Эта структура формируется на 4-й неделе внутриут­робной жизни. Она содержит корковое и мозговое веще­ство. На 7-8-й неделе происходит дивергенция и зачат­ки дают либо мужскую, либо женскую гонаду. В мужском варианте преимущественное развитие получа­ют мозговые, а в женском — корковые структуры по­ловых валиков. При этом хорды превращаются либо в семенные канальцы, либо в овариальные фолликулы; ме-зенхимные клетки формируют либо клетки Лейдига, либо текальные и стромальные элементы яичника, а при­мордиальные половые клетки превращаются в сперма-тогонии или овогонии, соответственно.

Каждый плод располагает вольфовым (мезонеф-ральным) протоком, оформляющимся к 25-30-му дню бе­ременности, и мюллеровым (парамезонефральным) про­током, формирующимся к 44-48-му дню (Кнорре А.Г., 1959, Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А., 1997). Воль­фов проток может дифференцироваться в эпидидимис, семявыносящий проток, семенные пузырьки и эякуля-торные протоки. Мюллеров может дать фаллопиевы трубы, матку и верхюю часть влагалища.

Наконец, имеются универсальные зачатки наруж­ных гениталий—урогенитальный синус, мочеполовые бугорок, складки и валики. Эти структуры можно пре­образовать либо в пенис и мошонку, либо в клитор и половые губы.

Напомним, что мужской пол развивается только при наличии Y-хромосомы, а еще точнее — её SRY-гена, если правильно реализуется определённая цепь эмбри-огенетических событий. При отсутствии Y-хромосомы действует спонтанная тенденция к развитию всех бива­лентных эмбриональных зачатков по женскому типу, которая не требует особых гормональных активаторов. При отсутствии гонад у плода вольфов проток регрес­сирует, а мюллеров дифференцируется по женскому типу. При кариотипе 45ХО (синдром Шерешевского-Терне-ра) формируется яичник, хотя последующее развитие в нем фолликулов нарушено, и для его полноценности тре­буется кариотип 46ХХ.

Развитие мужского пола при кариотипе, лишенном Y хромосомы, зафиксировано только в редчайших эк-сквизитных случаях переноса SRY гена из Y хромо-

315

Рис. 88. Нормальная половая дифференцировка и половое созревание у человека (по Ф. Неттеру, США)

сомы — в Х-хромосому из за неправильного кроссин-говера при гаметогенезе. Таких наблюдений около 50. При этом кариотип 46ХХ, а фенотип мужской. Боль­ные низкого роста, имеют нормальный пенис, малень­кие плотные яички, в которых, однако, практически нет сперматозоидов. Уровень гонадотропинов повышен, тестостерона — снижен, эстрогенов — выше нор­мы.

Целостный ход процесса половой дифференцировки и пубертата у подростков отражен на рис. 88.

Критической в процессах развития первичных муж­ских половых признаков является 8-я неделя внутриут­робного развития.

Чтобы произошла полная реализация программы маскулинизации, ген SRY из семейства ДНК-регулятор-ных генов Sox, находящийся в коротком плече Y хро­мосомы, близ центромера, вступает в действие на 6-7-й неделе эмбрионального развития, запуская ряд ге­нов, локализованных в других хромосомах и обеспечи­вающих программу синтеза тестостерона у плода, выработку фермента Д4-5а-редуктазы, необходимой

316

для конверсии этого андрогена (рис. 56) в дигидроте- стостерон (эти гены находятся в аутосомах) и синтез пептида, ингибирующего развитие мюллерова прото­ка и тканевых рецепторов андрогенов (эти гены при­сутствуют в Х-хромосоме). Важное значение имеет ген SRA1 семейства Sox, локализованный в хромосо­ме 17, кодирующий дополнительные факторы, опосре­дующие часть эффектов гена SRY.

Белковые продукты, синтез которых запускается ге­ном SRY, представляют собой «мужские антигены», ис­ пользуемые в иммунологическом тестировании ис­ тинного пола. Мужской антиген H-Y, он же — фактор, определяющий развитие тестикул (ФРТ), служит имму­нологическим маркером мужского пола, отсутствует при отсутствии Y хромосомы и при делеции ее SRY-участ-ка, в то же время при наличии более чем одной Y-xpo-мосомы его концентрации в крови кратно повышаются.

При мутациях в 17-й хромосоме и отсутствии фун­кций гена SRA1 действие ФРТ не полностью эффектив­но. Происходит развитие плодов с кариотипом 46XY по женскому типу (реверсия пола) или развивается врож-

дённая камптомелическая дисплазия, при которой большинство больных-мужчин имеет женский фено­тип. Взаимоотношения этого гена с расположенным там же геном хорионического гонадотропина не уточнены. Процесс первичной мужской половой дифференци-ровки занимает 8-14-ю недели эмбриогенеза. До 50-го дня гонады индифферентны. Действие продуктов гена SRY (и, возможно, SRA1) ведет на 7-8-й неделе к диф-ференцировке первых клеток Лейдига и клеток Серто-ли в зачатке гонады. Клетки Лейдига начинают продук­цию фетального тестостерона, их деятельность стимулируется плацентарным хорионическим гона-д отропином.

Фетальный тестостерон направляет развитие за­родыша по мужскому варианту. Он способствует на 7-10-й неделе развития преобразованию вольфова прото-в эпидидимис, семенные пузырьки, эякуляторные протоки и семявыносящий проток. В тканях, под воз­действием экспрессируемой при наличии гена SRY А4-5а-редуктазы, тестостерон переходит в дигидроте- стостерон, необходимый для преобразования общего зачатка наружных гениталий по мужскому типу — в мошонку и пенис, а также для развития простаты.

Эти процессы завершаются к 14 неделям беремен­ности, хотя нисхождение яичек в мошонку и рост пени­са продолжаются и в дальнейшем. В то же время, с начала восьмой недели первые клетки Сертоли выра­батывают локальный фетальный гормон—высокомо­лекулярный гликопротеид, известный под названием мюллеров тормозный фактор (антимюллеров ин-гибирующий пептид). Этот регулятор обеспечивает быструю инволюцию мюллерова протока, к началу 9-й недели беременности, но продолжает выделяться у плода мужского пола до момента родов и даже в ран­нем постнатальном периоде. Его гомолог выделяется яичками и в последующем (см. ниже).

Итак, продукция тестостерона и антимюллеро-ва ингибирующего пептида в гонадах плода предоп­ределяет на втором-третьем месяцах внутриутроб­ного развития формирование внутренних половых органов по мужскому типу. Метаболит андрогенов 5 а-дигидротестостерон, не превращаемый в эст­ рогены, контролирует маскулинный тип формирова­ния наружных гениталий на 3-4-м месяце фетогенеза соматический пол).

В то же время, значительная часть тестостерона у плода любого пола и в плаценте метаболизируется в зстрогены. При наличии Y-хромосомы и высокой про­дукции тестостерона обеспечивается достаточное содержание эстрогенных метаболитов, подавляющее ормирование обратной связи между продукцией лю-

теинизирующего гормона (ЛГ) и эстрогенов в раз­вивающемся мозге. Это ведет к установлению мужс­кого, нециклического типа гипоталамо-гипофизарной регуляции гонадотропных функций и обеспечивает на 4-6-м месяце фетогенеза мужской тип дифференциров-ки головного мозга и гипоталамо-гипофизарного ней-росекреторного аппарата, что лежит в основе психофи­зиологической маскулинизации в последующей жизни.

Созревание центров секреции гонадотропинов идет под контролем эстрогенов, полученных из тесто­ стерона, а центров, определяющих половое влече­ние —под совместным контролем андрогенов и их аро­матических эстрогенных производных. Центры, ответственные за поддержание поведения, соответ­ствующего избранной половой роли, у мужчин органи­зуются под влиянием только андрогенов. Организация трех этих мозговых центров идет последовательно и частично перекрывается.

Циклический тип секреции гонадотропинов мозга и высокая чувствительность механизма обратной свя­зи между концентрацией эстрогенов и продукцией ЛГ обнаружены у истинно гомосексуальных мужчин, но от­сутствуют у гетеро- и бисексуалов. Таким образом, ис­ тинный первичный гомосексуализм не должен трак­товаться как чисто психосоциальное явление, так как он является болезненным нарушением полового развития мозга (Г. Дёрнер и соавт., 1987), а психолого-поведен­ческие проявления носят по отношению к этому вторич­ный характер.

Значительную роль в опосредовании половой диф-ференцировки мозга под влиянием андрогенов игра­ют норадренергические и серотонинергические меха­низмы. Установлено снижение скорости захвата серотонина постсинаптическими нервными оконча­ниями и тромбоцитами лиц с парафилиями и транссек­суальными нарушениями поведения (Ткаченко А.А. с соавт., 1995). По данным И. Лехтинена с соавт. (1971), блокаторы синтеза серотонина феминизируют половое поведение самцов грызунов, а ингибиторы моноаминооксидазы, способствующие накоплению катехоламинов и серотонина, маскулинизируют по­ведение самок.

В постнатальном онтогенезе, в период полового со­зревания, активизация стероидогенной функции семен­ников, выходящих из-под ингибирующего действия эпи­физа, ведет к приросту продукции андрогенов — тестостерона и дигидротестостерона — и к мас­кулинизации внешнего облика подростков, сопровожда­емому развитием мужских вторичных половых призна­ков, гиперплазией тестикул и наружных гениталий, началом полноценного сперматогенеза, который про-

317

должается всю жизнь. По крайней мере, зафиксирова­ны случаи рождения полноценных детей у глубочайших старцев, в том числе лиц более чем 100-летнего возра-ста. Хрестоматийный пример — рождение философа Конфуция, отцу которого к тому моменту перевалило далеко за 80.

В норме половое созревание начинается у мальчиков в 10-12 лет. Это происходит благодаря первичным из­менениям в сервомеханизмах, определяющих взаимо­отношения тестикул и гипоталамо-гипофизарного аппа­рата. Перед пубертатом гипоталамус и гипофиз очень чувствительны к ингибирующему влиянию тестосте­ рона на продукцию гонадолиберина и гонадотропи-нов. Начало пубертата знаменуется понижением этой чувствительности. Появляются ночные всплески гона-долибериновой и лютропиновой секреции. Затем они рас­пространяются и на дневное время. Наконец происходит переустановка гипоталамуса на новый уровень чувстви­тельности к андрогенам. Секреция гонадолиберина и чувствительность гонадотропов к гонадолиберину возрастают. Это ведет к стимуляции ЛГ продукции те­ стостерона в яичках и к их гиперплазии. Андрогены обеспечивают формирование признаков возмужания, в основном — путём дифференцированной стимуляции ростовых и анаболических процессов. При этом до чет­ верти всей задержки азота, обусловленной андро-генами и связанной у подростков с активизацией синтеза нуклеиновых кислот и белков, приходится на пролиферативно-гипертрофические прцессы в гонадах и гениталиях.

Остальная задержка азота связана с ростом скеле­та и мышечной массы, ростом волос и гипертрофией сальных желез, ростом и изменением конфигурации гор­тани и, наконец—активизацией эритропоэза. Особенно чувствительны к андрогенам мышцы плечевого пояса и груди, в связи с чем маскулинизируются очертания фигуры. Весь процесс пубертата занимает около 5 лет, после чего дополнительная андрогенизация у молодых людей уже не усиливает выраженности половых призна­ков. Правда, отдельные проявления маскулинности — например, мышечная масса и степень оволосения гру­ди, — могут нарастать на протяжении более длитель­ного срока. В отсутствие гена SRY, все вышеописанные события не происходят и формируется соматический и психический женский пол, причём примордиальная го­нада превращается в яичник.

В диапазоне между 50-м и 90-м днём беременнос­ти формируются и успевают достичь стадии ооцитов I порядка женские гаметы. Они обрывают своё разви­тие в профазе первого мейотического деления и приоб­ретают оболочку из фолликулярных клеток, образуя

318

примордиальные фолликулы, которых к 7-му месяцу внутриутробной жизни насчитывается до 10 млн, а к рождению их число падает до 2 млн. Вольфов проток регрессирует к 10 неделям беременности, мюллеров дифференцируется во внутренние гениталии, а общий зачаток наружных гениталий после 11-й недели без вли­яния феталъных андрогенов даёт наружные женские половые органы. В дальнейшем развитии женских га- мет следует период покоя. За его время число ооцитов сократится до 400 000.

В постнаталъной жизни единственным эндо­генным источником андрогенов в организме здоро­вых женщин служит кора надпочечников. В пери­од пубертата активизация внутрисекреторной деятельности яичников, продуцирующих женские по­ ловые стероиды (эстрогены и прогестерон) осуще-ствляемая под контролем гипоталамуса и гипофиза, в соответствии с заложенным в фетальный период цик­лическим паттерном, приводит к бурному развитию вторичных женских половых признаков и началу месяч­ных. Период покоя в овогенезе заканчивается, на пике содержания ЛГ завершается первое мейотическое де­ление, образуются и циклически выходят в половые пути полноценные яйцеклетки. Только немногим более 400 из них будет использовано за всю предстоящую жизнь половозрелой женщины.

Таким образом, если мужчина, при длящемся мно­го десятилетий процессе самообновления сперматоген-ного эпителия тестикул, имеет буквально миллиарды шансов стать отцом, даже у женщин идеального здо-ровья это число шансов ограничено всего лишь сотня-ми. Авторам кажется, что это — факт, полезный для эффективной санитарно-просветительной работы юве-ногинеколога (Балахонов А.В., 1999,2000).

Следует отметить, что большое количество спер­матозоидов уравновешивается тем, что каждый из них намного более уязвим для неблагоприятных влияний, чем отдельно взятая яйцеклетка. Поэтому частота женского и мужского бесплодия практически одинако­ва, несмотря на разительные отличия в количествен­ных результатах ово- и сперматогенеза.

Отметим также, что яичник, в отличие от яичка, очень плюрипотентная эндокринная железа. Помимо половых стероидов, различные клетки яичника явля­ются источником еще более чем 30 белковых гормо­нов и паракринных регуляторов (Окленд Дж. с соавт., 1992). В минорных количествах все они обеспечива­ют нормальную регуляцию женских половых функций. Однако при патологии именно яичник может служить эктопическим источником избытка ряда гормонов.

Асинхрония рассмотренных выше процессов форми­рования половых признаков и их зависимость от таких метаболических факторов, как ароматизация половых стероидов и их рецепция тканями, создают почву для множества врождённых и приобретённых рассогласова­ний и нарушений соответствия хромосомного, гонадно­го, нейроэндокринного, психического и соматического пола. В большинстве случаев эти нарушения проявля­ются именно у подростков. Наиболее важные из них рассмотрены ниже.

ИСТИННЫЙ ГЕРМАФРОДИТИЗМ

Определение. Присутствие у индивида ткани как I яичек, так и яичников называется истинным гермаф- \родитизмом.

Распространенность. Истинный гермафроди-

 тизм издавна вызывал пристальное внимание медиков,

 поскольку идея «промежуточного существа» глубоко

 укоренилась в культуре и философии. О гермафродитах

 мы можем прочесть в античных мифах, описывающих

прототипа, давшего название этому синдрому—сына

 Гермеса и Афродиты, слившегося в единое существо

с нимфой Сольмацией, а также в философских трудах

B.C. Соловьёва, считавшего стремление к андрогин-

ности направлением эволюции человека.

Один из интереснейших случаев истинного гермаф­родитизма, когда гермафродит имел нормальных де­тей в браке, описан выдающимся немецким поэтом доктором медицины И.В. Гёте.

Но наиболее эксквизитное описание поистине уни­кального случая истинного гермафродитизма принад­лежит Рудольфу Вирхову и соавторам. Ими был опи­сан истинный гермафродит, при рождении названный Катарина Гоман и воспитанный как девочка. В 16 лет этот подросток посчитал себя мужчиной и начал поло­вую жизнь с женщинами. В 20 лет у него появились мен­струации и гинекомастия. Психофизиологическая ори­ентация гермафродита изменилась, и он начал вести половую жизнь с мужчинами, как нормальная женщи­на, но детей не имел. В 42 года менструации прекрати­лись. Тогда этот замечательный исторический персо­наж еще раз изменил стереотип своего сексуального поведения и, переменив имя Катарина на Карл Гоман, женился и имел в браке здорового сына. Обследовав Катарину-Карла, Р. Вирхов обнаружил живые сперма­тозоиды, а правильные менструации говорили о нали­чии функционального яичника. Со времён Вирхова по­добных случаев больше не описано, хотя имеются свидетельства о более чем четырёх сотнях менее яр­ких наблюдений истинного гермафродитизма.

Этиология и патогенез. Нарушение является ре­зультатом мозаичных генетических транслокаций. Па­тогенез истинного гермафродитизма связан с судьбой гена SRY. Кариотип истинных гермафродитов — в 80% случаев 46ХХ, в большей части оставшихся наблюде­ний — мозаичный 46XX/XY и лишь изредка — 46XY. Большинство из больных имеют мозаицизм с перено­сом в части клеток SRY-гена на Х-хромосому или на аутосому. У некоторых гермафродитов с мозаицизмом Н. Йоссо с соавт. (1965) обнаружили признаки, указы­вающие на двойное оплодотворение при их зачатии.

Клетки из овариальной части гонадной ткани боль­ных при мозаицизме не имеют антигена H-Y, а из тес-тикулярной части—располагают этим маркером. Доза антигена понижена из-за инактивации несущих эктопи­ческий SRY-ген хромосом в части соматических кле­ток, по случайному принципу.

Есть точка зрения, что истинный гермафродитизм, как и синдром «кроссинговерных мужчин 46ХХ», яв­ляются промежуточным и крайним проявлениями од­ного и того же заболевания. По крайней мере, при се­мейных случаях истинного гермафродитизма описана родословная, где брат и дядя пробанда — истинного гермафродита имели этот синдром.

Клиника. У истинного гермафродита могут быть один яичник и один семенник или смешанная овотес-тикула и яичник (в более чем 60% наблюдений). Реже бывают двусторонние овотестикулы (более 20%), а самое редкое сочетание — овотестикула и яичко (10%) При этом обычно в разнополых гонадах или разнополых частях овотестикул имеются гаметы раз­ных полов. Часть истинных гермафродитов формиру­ет гаметы лишь одного пола. Не более половины из них имеют зрелые яйцеклетки, а достаточное для мужской фертильности количество полноценных сперматозоидов образуют лишь отдельные истинные гермафродиты.

Строение наружных половых органов у истинных гермафродитов промежуточное, около 7% имеют наружные гениталии женского типа, в 12% наблюде­ний присутствует пенис и уретра. Однако в 75% слу­чаев истинные гермафродиты в детстве и юности воспитываются и осознают себя в социально-поло­вом отношении как мужчины (Императо-Мак-ДжинлиДж., 1987).

При истинном гермафродитизме не описано слу­чаев самооплодотворения, поскольку к периоду по­лового созревания сохраняется формирование зрелых гамет лишь одного типа, почти всегда — яйцеклеток (Либерман Л.Л., 1966). В пубертатный период иногда происходит смешанная вирилизация-

319

феминизация. Чаще преобладает влияние эстроге­нов. До 80 % истинных гермафродитов имеют гине­комастию, почти 50 % менструируют (при наличии уретры и гипоспадии — в форме периодической гема­турии).

Прогноз. Истинные гермафродиты могут иметь детей. Зафиксировано много случаев беременности и успешных родов у истинных гермафродитов, ведущих половую жизнь как женщины, при условии удаления ос­татков тестикул и коррекции наружных гениталий. От­дельные истинные гермафродиты, ведущие половую жизнь, как мужчины, также являются фертильными.

Истинные гермафродиты имеют нормальный интел­лект и физическое развитие, но рост их часто — ниже среднего. Продукция гонадотропинов не понижена, а часто — увеличена.

Истинный гермафродитизм предрасполагает к воз­никновению злокачественных опухолей из половых кле­ток — гонадобластом, которые поражают овотестику-лу или яичко в 3% случаев.

ЛОЖНЫЙ ГЕРМАФРОДИТИЗМ

Определение. Ложный гермафродитизм (сино­ним — псевдогермафродитизм) — синдром, при ко­тором наличествуют гонады одного пола и половая принадлежность имеющихся гонад соответствует кариотипу (46ХУ — при мужском и 46ХХ — при жен­ском псевдогермафродитизме). Однако формирова­ние других половых органов и вторичных половых при­знаков характеризуется при данном синдроме интерсексуальностью.

Мужской псевдогермафродитизм — результат разнообразных нарушений в эмбриогенезе гонад, продук­ции, метаболизме и рецепции андрогенов. Он характе­ризуется наличием парных семенников и неполной мас­кулинизацией (могут быть гипоспадия, микрофаллия, плохо развитая мошонка).

Женский псевдогермафродитизм — наиболее ча­сто является результатом появления эндогенных или эк­зогенных андрогенов в критический период от 8-й до 12-й недель киематогенеза, когда плод с кариотипом 46ХХ чувствителен к их морфогенетическому влиянию. У больных имеются яичники, но фенотип, как правило, мужской. Это вызывается врождённой гиперплазией коры надпочечников, арренобластомой во время бере­менности у матери или приемом матерью андрогенов и ыв первом триместре беременности.

Псевдогермафродитизм распространен намного шире, чем гермафродитизм истинный. Так как пере­мена психолого-поведенческих половых стереотипов

320

у детей после 2 лет происходит с трудом, важной за­дачей является диагностика истинного пола и выбор желаемого пола с коррекцией проявлений псевдо­гермафродитизма по возможности в раннем детском, а не в подростковом возрасте.