Биорегуляторы развивающегося
Поможем в ✍️ написании учебной работы
Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

Организма

Гормоны — это органические сигнальные молеку­лы беспроводникового системного действия. Они распознаются рецепторами и влияют на экспрессию ге­нов и активность ферментов в клетках-мишенях на удалении от места своей продукции. Гормоны не явля­ются ни катализаторами, как энзимы, ни кофермента-ми, как витамины, ни пластико-энергетическим сырь­ем, как нутриенты.

Э. Г. Старлинг образно называл гормоны вестни­ ками. Их роль — информационная, поскольку в зави­симости от своего взаимодействия с рецепторами и от состояния клеток-мишеней в контексте других сигналь­ных эффектов они включают и выключают на генети­ческом уровне определенные клеточные программы или модулируют эпигенетически эффективность их осу­ществления. Нейротрансмиттеры (например, аце-тилхолин) в отличие от гормонов действуют только в пределах синапсов, куда попадают по проводникам, а аутокоиды (например, производные арахидоновой кислоты) действуют зонально и инактивируются в оча­ге своей продукции (рис. 1).

Приведённые градации относительны, так как одна и та же молекула в разных ситуациях может выступать в любой из этих трёх ипостасей, примером чего служат катехоламины, в частности, норадреналин. Нередко гор­моны распространяются лишь в пределах ограничен­ной циркуляторной сети. Так происходит с гипоталами-ческими либеринами и статинами, а также с многими гормонами желудочно-кишечного тракта, которые пре­дохраняются от системного распространения, так как инкретируются в портальные системы, снабжённые со­бирающими сосудами между двумя капиллярными се­тями. Такой гормон попадает в кровь в пределах пер­вой капиллярной сети (например, в гипоталамусе, клубочках почек или непарных органах брюшной поло­сти) и с высоким сродством связывается рецептора­ми клеток, снабжаемых вторичной капиллярной сетью (например, в гипофизе, в районе петли Генле в почках или в печени).


В отношении обмена веществ, клеточной пролифе­рации, роста тканей, их дифференцировки, созревания и долговременных адаптивных реакций гормоны слу­жат основными регуляторами, определяющими направ­ленность и эффективность этих процессов. Нейротран­смиттеры в своих воздействиях на эти стороны жизнедеятельности или зависят от регулирующих эф­фектов гормонов, или даже опосредуют свои влияния через гормоносекретирующие клетки. Ценными осо­бенностями гормональной регуляции являются ее бес­пороговый принцип и большое разнообразие пермис-сивных взаимодействий гормонов, исключающее господство стереотипии.

Эндокринный


Паракринный



Нейромедиаторный Нейроэндокринный       Панокринный


В то же время проводниковая нервная регуляция, осу­ществляемая на основе пороговых стереотипных отве-

Наружный             Внутренний             Юкстакринный

аутокринный         аутокринныи

Рис. 1. Различные типы химических регуляторных взаимодей­ствий между клетками (по Дж. Докрею, К. Р. Хопкинсу, 1982)


тов, играет приоритетную роль в управлении движени­ем, в сборе афферентной информации, а также в регуля­ции быстрых типовых реакций на различные стимулы.

Классическим примером ключевой роли гормонов как регуляторов онтогенеза служит наступление мета­морфоза у головастиков под влиянием тироксина и трийодтиронина.

Гормональная, нервная, а также иммунная регуляции клеточных функций неразрывно связаны между собой (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999, 2001). Примера­ми могут служить необратимое нарушение развития центральной нервной системы при врождённом гипоти-розе* {болезнь Фаггё), а также наличие секреторной ин­нервации у многих эндокринных желёз (эпифиза, мозго­вого вещества надпочечников, щитовидной железы, островков Лангерганса). В XVIII столетии далеко опе­редивший своё время французский врач Теофиль де Бордю (1775) высказал гениальную догадку о том, что все органы посылают в кровь свои специфические хи­ мические сигналы, управляя жизнедеятельностью тела. Он писал: «Каждый орган служит фабрикой и лабо­ раторией специфического гуморального агента, ко­торый по приготовлении и приобретении индивиду­ально присущих ему свойств возвращается в кровь. Кровь обладает специфическими свойствами, при­обретенными в органах, через которые она прохо­дит. Каждый орган посылает в нее свою эмана­цию... Таким образом, кровь несет в своем потоке экстракты всех органов, необходимые для жизни це­лостного организма...».

К 1844 году развитие анатомии обеспечило И. Мюллера достаточным количеством фактов, что­бы сделать обобщение о делении желез на органы, за­нятые внешней и внутренней секрецией. Последние, по мнению этого немецкого учёного, всегда лишены вы­водных протоков и посылают секрет в кровь и/или в лим­фу. В разряд их, по Й. Мюллеру, попали не только щи­товидная железа или надпочечники, но и селезёнка, лимфоузлы, печень и т.д. Характерно, что классики той эпохи не выделяли какие-то особые молекулы исклю­чительно как сигналы, а рассматривали любое хими­ческое вещество, которым «железа» обогащает кровь, как «инкрет». Например, К. Бернар (1857) характери­зовал глюкозу как инкрет печени.

Первым химически индентифицированным гормо­ном был адреналин мозгового вещества надпочечни­ков (Такамине Ж., 1901). Само понятие «гормон» не-

* С 1985 г. Международным конгрессом эндокринологов ре­комендовано применять медицинские термины с корнем «тиро» вместо ранее употреблявшегося «тирео».

10


многим позже ввел первооткрыватель секретина Э.Г. Старлинг (1905), определив его как «вещество, вырабатываемое в одной части организма и пере­носимое кровью или лимфой к какой-либо другой ча­сти, функция которой вследствие этого изменяет­ся».

Чуть позже Н. Ленде (1909) ввел термины «эндок­ ринология» и «эндокринные железы», и концепция гор­мональной регуляции после более чем 230-летнего существования добилась, наконец, полноправного поло­жения в клинической и экспериментальной медицине.

Строго говоря, генетические программы гормоно-образования имеются в каждой клетке. Развитие в XX веке точных и чувствительных иммуноконкурентных методов определения содержания гормонов (радиоим­мунологического, а позже — иммуноферментного) по­зволило доказать, что гормоны не обязательно явля­ются продуктами анатомически обособленных эндокринных желёз. Эндокринная железа может пред­ставлять собой отдельный орган (например, щитовид­ная железа) или часть более сложного органа (напри­мер, островки Лангерганса поджелудочной железы).

Более того, хотя выделение гормонов системного или дистантного действия в кровь и лимфу (эндокрин­ная сигнализация) присуще не каждой клетке, но оно и не сосредоточено только лишь в особых образовани­ях, как полагал Й. Мюллер. Гормон может быть про­дуктом расположенных в разных органах и тканях групп клеток и отдельных клеток так называемой диф­ фузной (дисперсной) эндокринной системы.

Ещё в 1938 г. гистолог Ф. Фейртер сформулировал понятие о диффузных эндокринных клетках желу­дочно-кишечного тракта. Подобные клетки были об­наружены позже и во многих других органах.

Обобщая подобные данные, А. Дж. Э. Пирс (1968) выдвинул концепцию АПУД-системы и назвал подоб­ные диффузные эндокриноциты «апудоцитами» (от англ. APUD amine precursor uptake and decarboxyla ­ tion —захват и декарбоксилирование аминных предше­ственников). Он имел в виду, что эти клетки способны к синтезу гормонов — производных аминокислот. Боль­шая часть клеток АПУД-системы * * происходит из нер­вного гребня. Многие клетки энтодермального и мезен-химального происхождения могут под влиянием внешних стимулов приобретать свойства АПУД-клеток. Все эти клетки способны накапливать триптофан, гистидин и ти­розин и превращать их путем декарбоксилирования в ме­диаторы {серотонин, дофамин и гистамин). Впослед-

*Современный, более широкий по значению термин — диф­фузная нейроэндокринная система (ДНЭС — DNES).


ствии оказалось, что им присуща и продукция аминов, и выработка регуляторных пептидов, причём часто (воп­реки догме «одна клетка -— один гормон») — в преде­лах одного клеточного типа. Так, В-клетки островков Лангерганса выделяют и инсулин, и ГАМК. Все эти клет­ки, имеющие черты как эндокриноцитов, так и параней-ронов, обладают маркерами последних: хромогранином А, ферментами декарбоксилазой и нейрон-специфичес­кой енолазой и, по существу, являются нейроэндокрин-ными (Малашхия Ю.А. с соавт., 1990). Первоначаль­но А. Дж. Э. Пирс постулировал, что все они расселяются по организму из нейроэктодермы нервно­го гребешка, но позже А. Эндрю (1981) доказала, что диффузные эндокриноциты могут иметь также и энто-дермальное, и мезодермальное происхождение.

Еще в 1928 г. М. Шеррер открыл явление нейро-секреции и описал гормональную активность нейро­нов гипоталамуса. Таким образом, им были заложе­ны представления о нейросекреции. Принципиальное значение имело неожиданное наблюдение, что прак­тически все пептидные гормоны, первоначально най­денные в желудочно-кишечном тракте (гастрин, вещество Р, холецистокинин, вазоактивный инте-стинальный полипептид, инсулин, глюкагон и дру­гие) содержатся также и в центральной нервной сис­теме. И, напротив, некоторые, первично открытые в ней нейропептиды (соматостатин, нейротензин, эндогенные опиаты и пр.), позже были найдены как инкреторные продукты диффузных эндокриноцитов кишечника и островков Лангерганса. Более того, вы­яснилось, что эти пептиды, будучи гормонами в же­лудочно-кишечном тракте, служат нейротрансмитте-рами в пептидэргических системах мозга или выделяются в безымпульсном режиме после анти­дромного распространения по афферентным нервным проводникам теми же нейронами, которые оперируют и аминными нейромедиаторами (Докрей Г. Дж., 1978; Поляк Дж. 1 YL , Блум С. М., 1977).

В настоящее время считают, что одни и те же сиг­нальные молекулы служат в мозге глобальным сред­ством химического кодирования тех форм нейронной ак­тивности, которые связаны с отдельными древнейшими функциями (половым и пищевым поведением, поддер­жанием водно-электролитного баланса, позитивным и негативным подкреплением, памятью), а в других орга­нах (например, в желудочно-кишечном тракте) исполь­зуются локально как паракринные аутокоиды или гормо­ны. Более того, по У. Кэннону и А. Розенблюту (1951), антидромное распространение и секреция афферентны­ми нервами таких нейропептидных гормонов служит ре­альной основой явления «нервной трофики». В насто-


ящее время развитие учения о нейропептидах привело к демистификации понятия «нервная трофика», которое трактуется, по существу, как эндокринная функция ней-роцитов. А. Дж. Э. Пирс (1977) прямо заключил, что «апудоциты продуцируют пептиды, действующие и как гормоны, и как нейромедиаторы. Они действу­ют как эффекторы третьего звена, поддерживая или модулируя функции соматических и вегетатив­ных нейронов, служа фактически трофическими суб­станциями как для нейронов, так и для соматичес­ких клеток». Вышеизложенные факты привели к освоению эндокринологами концепции о нейроэндок- ринном взаимодействии.

С открытием дисперсной эндокринной системы предметными стали вопросы эндокринной функции жи­ровой ткани (лептин), сердца (атриопептины), почек (ренин, эритропоэтин, производные кальциферола), печени (ангиотензиноген, производные кальциферо­ла) и других органов. Оказалось, что многие диффуз­ные эндокриноциты выделяют прогормоны-предше-ственники, а активные гормоны совсем не обязательно должны вырабатываться в конкретной железе, но мо­ гут даже формироваться вне клеток — в крови. При­мером служат ангиотензины II и III , предшественник которых (ангиотензин I ) возникает в печени и в диф­фузных эндокриноцитах разной локализации, а актив­ные гормоны образуются прямо в плазме за счёт про-теолитического эффекта почечного ренина и лёгочной ангиотензин-конвертазы.

Наконец-то, можно сказать, разрушилась та искус­ственная «берлинская стена», которая делила неприми­римых представителей лагеря нервистов и лагеря гу-моралистов, сломавших немало копий в попытке выяснить «кто главнее в организме?». Мозг фактически оказался крупнейшей эндокринной железой, а обе фор­мы регуляции — двумя сторонами нейроэндокринной сети, в которой их функции не конкурируют, но разумно делят сферы преимущественной применимости и по­стоянно взаимодействуют.

Дальнейшее развитие эндокринологии поставило воп­рос о том, что и иммунная система, функции которой так­же основаны на комплементарном взаимодействии хи­мических сигналов и рецепторов, не остаётся в стороне от нейроэндокринного аппарата. Более того, в настоящее время в эндокринологии принято исходить из существо­вания иммунонейроэндокринных взаимодействий и триединого коммуникативно-регуляторного интег­рирующего аппарата (КРИА), включающего не только нейроэндокринную, но и иммунную системы.

Еще в 60-е годы XX столетия была раскрыта эндокринная роль тимуса. Эта уникальная эндокрин-

11


ная железа не только посылает в системный кровоток типичные гормоны (тимозин и тимулин), но и слу­жит местом паломничества лимфоидных клеток-мишеней, которые, проходя через нее, подвергаются воздействию множества местных паракринных и юк-стакринных (действующих в пределах межклеточного контакта) гуморальных регуляторов-цитокинов, определяющих пути их дифференцировки (Миллер Дж., 1961). Затем стало ясно, что цитокины лимфо­идных и макрофагальных клеток способны изменять функции гипоталамуса и гипофиза, а также обладают гормоноподобным действием на периферические эн­докринные железы. Более того, оказалось, что гормо­ны (особенно пептидные), а также и их рецепторы часто служат обьектом физиологического аутоим­мунного ответа, а при патологии — мишенью аутоал-лергии. Из-за химического сходства (гомологии) мно­гих биорегуляторов и рецепторов бактерий и высших организмов подобная аутоаллергия, имеющая мише­нью эндокринную систему, бывает частой причиной первичных и вторичных, железистых и внежелезистых эндокринопатий. Аутоаллергия оказалась одним из самых частых и важных патогенетических механиз­мов эндокринных болезней. Так, например, рецептор микроорганизма Yersinia enterocolytica, подобный ти-ротропиновому рецептору фолликулярных клеток щитовидной железы, вызывает у индивидов, предрас­положенных к аутоаллергии, перекрёстный аутоим­мунный ответ, поражающий тироциты и приводящий, по современным представлениям, к диффузному токсическому зобу болезни Базедова (Харис-сон Л., 1985).

Было показано существование в норме, при пато­логии и в экспериментальных условиях антиидиоти-пических антител, полностью или частично имитиру­ющих либо блокирующих действие пептидных и аминокислотных гормонов на клетки-мишени. Все эти факты убедили современных эндокринологов в том, что иммунная система, биорегуляторными сигнала­ми которой служат цитокины и антитела, в норме и при патологии включается в нейроэндокринные взаимо­действия, вследствие чего и сложилась концепция им- мунонейроэндокринного коммуникативно-регу-ляторного интегрирующего аппарата КРИА (Корнева Е.А., 1987; Зайчик А.Ш. с соавт., 1982, 1988, 2002; Беседовский X., 1989). Появилась даже оригинальная точка зрения, что некоторые лимфоци­ты представляют собой своего рода циркулирующую разновидность апудоцитов — теория нейроиммун-ного дифферона (Абрамов В.В., 1986). Аксиомой физиологии стало учение о влиянии центральной не-


рвной системы, в частности, гипоталамуса на иммун­ный ответ через вегетативные нервы и гормоны (Кор­ нева Е.А., 1962, 2003). Подробнее эти и другие воп­росы иммунонейроэндокринологии освещены в ряде недавно изданных книг и обзоров (Зайчик А.Ш. с соавт., 1988; Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999, 2001, 2002; Корнева Е.А., 2003).

Для целей данного руководства важно подчеркнуть, что современная эндокринология это наука об эн­ докринной регуляции и ее нарушениях (а не толь­ко о функциях и болезнях эндокринных желез).












Метаболизм гормонов

В настоящее время открыто около 100 гормонов. Хи­мически они подразделяются на три группы:

пептиды и гликопротеиды;

производные аминокислот;

дериваты холестерина.

Важно отметить, что одна и та же клетка может вырабатывать одновременно или на разных стадиях своего онтогенеза разные гормоны одной химической группы, а иногда — даже гормоны разных химичес­ких групп. Например, адренокортикоциты в онтогенезе мигрируют от капсулы внутрь надпочечников, после­довательно выделяя минералокортикоиды, глюко-кортикоиды и андрогены, а некоторые из них, веро­ятно, способны трансформироваться впоследствии в смешанные клетки, секретирующие и катехолами-ны.

БИОСИНТЕЗ ГОРМОНОВ

По современным данным, биосинтез гормонов протекает по-разному в зависимости от их химичес­кой природы и характеризуется следующими особен­ностями.

Пептидные гормоны

Пептидные гормоны образуются по схеме «пре-прогормон прогормон активный гормон», ил­люстрируемой на рис. 2.

Вначале формируется гетерогенная ядерная рибо­нуклеиновая кислота, содержащая транскрипты экзонов и интронов, затем при сплайсинге интроновые копии уда­ляются, а из экзоновых формируется м-РНК препро-гормона, снабжённая полиадениловым хвостом, длина которого определяет срок ее жизни в клетке. На её ос­нове путём трансляции возникает препрогормон, имеющий сигнальную универсальную последователь­ность нa N-конце, необходимую для переноса молекулы


Рис. 2. Общая схема образования полипептидных гормонов

внутрь шероховатогозндоплазматического ретикулума (ШЭР).

Далее в комплексе Гольджи эндокриноцита происхо­дит протеолитическое удаление (вырезывание) этого сиг­нального пептида, как правило, по связям между арги-ниновыми или аргининовым и лизиновым остатками. Образуется прогормон (например, проинсулин или прокалъцитонин), а иногда — сразу гормон (например, пролактин или гормон роста). Прогормон пакуется в секреторные пузырьки и затем непосредственно в них или в пределах эндоплазматического ретикулума про­исходит дальнейший протеолиз с образованием актив­ ного гормона.

Так осуществляется, например, вырезывание С-пептида с формированием инсулина. Впрочем, час­то прогормон секретируется как таковой вместе с готовым гормоном, а протеолиз и вычленение актив­ ного гормона (гормонов) идёт частично на перифе-


рии, причем — по-разному в различных тканях или на разных стадиях гормонального ответа. Примером мо­жет служить процессинг гипофизарного проопиомела- нокортина (ПОМК) в надпочечниках при стрессе. В начале стресса ПОМК членится клетками гипофиза и надпочечников до АКТГ, а в конце начинает преобла­дать его протеолиз до опиатных пептидов. На разных стадиях онтогенеза один и тот же предшественник может процессироваться по-разному. Это относится, в частности, к ПОМК, который у плода и у взрослого образует по преимуществу различные варианты МСГ.

Некоторые пептидные гормоны (ТТГи все гонадо- тропины) перед секрецией гликозилируются в аппара­те Гольджи, что способствует удлинению времени их жизни в крови.

Пептидные гормоны, как содержащие одну, так и имеющие две субъединицы, могут кодироваться од­ним геном {инсулин, паратгормон) или двумя гена­ми (хорионический гонадотропин, лютеинизиру-ющий гормон). Иногда один гормон в разных органах может получаться из различных предшественников, закодированных неидентичными генами (соматос-татин). Часто, наоборот, один прогормон служит предшественником нескольких гормонов, получае­мых из него путем посттрансляционного протеолиза. Например, проопиомеланокортин аденогипофиза служит сырьем для продукции АКТГ, в-липотропи-на, а-МСГ, в-МСГ, а-в-у-эндорфинов, энкефалина и кортикотропиноподобного промежуточного по­липептида.

После транскрипции в разных эндокриноцитах од­них и тех же генов гормонов возможен альтернативный сплайсинг гетерогенной ядерной РНК с образованием различных м-РНК, которые в дальнейшем приводят к трансляции неидентичных гормонов в различных тка­нях. Так, в С-клетках щитовидной железы формирует­ся преимущественно калъцитонин, а в центральной нервной системе — пептид, связанный с геном калъ- цитонина, причём в обоих случаях — на основе об­щего транскрипта препрокалъцитонина.

Важной особенностью характеризуется синтез пептидных либеринов гипоталамуса. Показано, что образование многих из них (тиролиберина, гонадо-либерина, соматолиберина и пролактин-рилизинг фактора) идёт в цитозоле нейросекреторных клеток не рибосомальным путём. Оно не чувствительно к пу-ромицину и РНК-азе и напоминает механизм форми­рования глутатиона и антибиотических пептидов у микроорганизмов. Для осуществления этих процессов служит набор АТФ-зависимых цитоплазматических

13





ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

либерин-синтетаз (Гэррин Л. с соавт., 1971). Это ускоряет синтез либеринов и делает ответ ней-роэндокринных клеток очень лабильным и пластич­ным.

Стероидные гормоны

Стероидные гормоны синтезируются по совершен­но иному пути. Сырьём служит либо холестерин (в коре надпочечников и гонадах — при образовании минера- локортикоидов, глюкокортикоидов, прогестинов, андрогенов и эстрогенов), либо 1 -дегидрохолесте-

МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ


рин (в коже, а затем — в печени, в стимулированных макрофагах и в почках) при образовании кальциферо­ ла.

Превращения стероидов состоят в отщеплении али­фатической боковой цепи, гидроксилировании и дегид­рировании, либо ароматизации А-кольца. Читатель может обратиться к схеме этих процессов, представ­ленной на рис. 3.

Находящийся в составе липосом холестерин и его де­риваты претерпевают многократный перенос в митохон­дрии и эндоплазматический ретикулум, причём наблю-

АНДРОГЕНЫ


Рис. 3. Пути стероидогснеза в коре надпочечников 14


дается характерный контакт и «мультипликация» мем­бранных структур, участвующих в биосинтезе органо­идов и липосом.

Так как пути стероидогенеза предусматривают уча­стие множества ферментов (например, при продукции эс­трогенов — не менее шести), биосинтез стероидов за­висит от многих генов, включая как те, которые кодируют ферменты, так и те, которые кодируют внутриклеточные посредники действия стимуляторов стероидогенеза — ключевые белки (Дазо А., 1983). Поэтому существует много наследственных дефектов стероидогенеза, чрез­вычайно часто встречающихся в подростковой практи­ке, тогда как число наследственных дефектов продук­ции пептидных гормонов невелико.

Вместе с тем биосинтез пептидных гормонов не­редко происходит эктопически, в опухолевых клетках, так как требует растормаживания всего лишь одной-двух генетических программ. Однако биосинтез сте­роидов в эктопических опухолях и неэндокринных тка­нях не типичен.  

Стероиды чаще секретируются в готовом виде. Однако возможна и периферическая трансформация прогормонов стероидного происхождения в гормо­ны. Именно так складывается судьба витамина D в организме. Прогормон, полученный при ультрафио­летовом облучении в клетках кожи или поступивший с пищей, превращается в активную дигидроксифор-му гормона (как уже сказано выше) с участием пе­чени, почек, а иногда — и активных макрофагов.

Почки могут превращать половой гормон проге­стерон в минералокортикоид дезоксикортико-стерон, что имеет значение при развитии отёков у беременных. Плацента переводит дегидроэпиандро- стерон фетальной зоны коры надпочечников плода в эстриол, который позволяет матери избежать вири­лизации при беременности мальчиком и участвует в координации сложных процессов формирования эн­докринного пола плода. Способность трансформи­ровать некоторые андрогены в эстрогены присуща и трофобластическим опухолям. Липоциты пре­вращают в эстриол андрогены, что имеет большое значение в патогенезе гиноидной формы ожирения (Строев Ю. И. с соавт., 2003). Соответственно как истощение, так и ожирение юношей и девушек могут по-разному сказываться на ходе полового созрева­ния.

Гормоны производные тирозина

Производные тирозина претерпевают при био­синтезе катехоламинов и дофамина (в мозговом ве­ществе надпочечников, парааортальных ганглиях пло-


да и новорожденного, апудоцитах) гидроксилирование и декарбоксилирование в свободном состоянии и так­же пакуются в специальные секреторные гранулы.

В щитовидной железе основные этапы превращений тирозина на пути к тироидным гормонам, наоборот, протекают при связывании тирозиновых остатков в со­ставе особого белка — тироглобулина.

Эти предшественники сначала йодируются в двух положениях, образуя монойодтирозин (МИТ) и ди-йодтирозин (ДИТ), затем окисляются и конденсиру­ются между собой, формируя йодтиронины тетрайодтиронин (тироксин) и трийодтиронин (лиотиронин).

Йодтиронины отщепляются от тироглобулина, ко­торый фолликулярные тироциты захватывают из кол­лоида щитовидной железы, и секретируются в кровь в виде тироксина ( T 4) и трийодтиронина (ТЗ). ТЗ возникает из Т4 путём отщепления йода от наружного фенольного кольца (дейодирование). ТЗ намного бо­лее активен, чем Т4, и для него Г, фактически служит прогормоном.

Дейодирование идёт в клетках-мишенях и представ­ляет дополнительный уровень регуляции эффективно­сти тироидной функции, так как может сильно влиять на общую активность тироидных гормонов в разных ситуациях (стресс, голодание, адаптация к переохлаж­дению и перегреванию и т.п.).

ХРАНЕНИЕ И ВЫДЕЛЕНИЕ ГОРМОНОВ

Хранение и выделение гормонов в биологические среды организма—это важный этап их обмена, объект многочисленных расстройств при патологии. Гормоны выделяются в организме периодически, по потреб­ности в них, и, следовательно, в той или иной мере хра­нятся в запасе.

Дольше всего хранится неполярный стероид каль­ циферол. Прекращение поступления и биосинтеза его предшественника у взрослого человека дает эффект в виде остеопороза лишь спустя несколько месяцев, но у ребенка и подростка сказывается значительно быст­рее.

Тироглобулин щитовидной железы удерживает двух­недельный запас тироидных гормонов. Его лизис в ходе подострого тироидита Де Кервена может вы­зывать выбросы в кровь порций гормонов и эпизоды ги-пертироза на фоне общей, свойственной этому заболе­ванию тенденции к ограничению функциональных возможностей железы — к гипотирозу.

В-клетки островков Лангерганса имеют инсулина не более чем на 5 дней секреции, причём его правильная

15


упаковка у ряда млекопитающих нарушается блокато-рами цинка, что позволило создать так называемую ди-тизоновую модель сахарного диабета на животных. Другие пептидные гормоны запасаются в еще меньших количествах.

Кроме кальциферола, другие стероидные гормо­ны практически не запасаются в силу полярного харак­тера их молекул. Семенники содержат тестостеро­ на не более чем 15-17 % от суточной потребности, поэтому стероидогенез в них характеризуется высокой постоянной интенсивностью и легко нарушается при острых поражениях яичек, например, при орхите.

Стероидные гормоны освобождаются в кровь по­стоянно на основе разницы в концентрациях и связыва­ются с липопротеидами и стероидпереносящими белка­ми.

В отличие от них, белковые гормоны и производ­ные тирозина, как правило, поступают в кровь нерав­номерно. Секреция катехоламинов мозговым веще­ством надпочечников происходит активно в ответ на симпатический нервный сигнал.

Тироидные гормоны секретируются путем пиноцитоза и протеолиза тироглобулина, которые сти­мулируются как симпатическими нервами, так и (в ос­новном) гуморальными сигналами — ТТГ и mupocmu - мулирующими иммуноглобулинами. Если печень и другие неэндокринные клетки освобождают свои бел­ки в кровь тонически, мало реагируя на специальные сти­мулы, то для секреции пептидных гормонов требует­ся, как правило, активный экзоцитоз секреторных пузырьков. Этот процесс предусматривает пусковой эф­фект со стороны нервной системы, метаболитов или, чаще всего, других гормонов. Требуется обеспечить работу цитоскелета — нужна затра­та макроэргов. И здесь важна роль кальция. Именно так секретируют­ся гормон роста, глюкагон, инсу­лин. Рис. 4 на примере секреции ин­сулина дает представление сложности этого процесса.

Секреция инсулина В-клетками островков Лангерганса стимулиру­ется глюкозой, некоторыми амино­кислотами (аргинин, лейцин), глюка- гоноподобным полипептидом I и, другими энтериновыми гормона­ми, особенно желудочным ингиби- рующим полипептидом (ЖИП).

Секреция инсулина стимулирует­ся также холинергическими вагаль-ными и Р-адренергическими симпа­тическими нервными окончаниями,

16


паракринным глюкагоном, АКТГ и СТГ. В то же время она тормозится соматостатином, а-адренергически-ми влияниями, избытком самого инсулина, амилином, галанином, лептином и многими цитокинами {напри­ мер, ИЛ-1 и ФНОа). До воздействия секреторных сти­мулов выход катионов калия поляризует мембрану В-клеток и препятствует входному току ионов кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы. Цитоп-лазматический уровень ионизированного кальция ос­таётся низким.

При действии секреторного триггера, например, при захвате глюкозы В-клеткой ситуация меняется. Глюко­за метаболизируется, что ведет к генерации АТФ, уси­лению работы калий-натрий-зависимой АТФ-азы плаз­матической мембраны, снижению выходного калиевого тока и захвату калия клеткой. Деполяризация приводит к открытию потенциалозависимых входных кальциевых каналов. Катион кальция входит в цитоплазму извне и из внутриклеточных компартментов, где его судьба оп­ределяется ц-АМФ-зависимыми механизмами, активи­рованными стимулятором инсулиновой секреции. Каль­ций влияет на микротрубочки и миозиновые филаменты, способствуя движению цитоскелета и перемещению секреторных гранул с инсулином, который подвергает­ся экзоцитозу с участием белков-кальэлектринов, по­могающих слиянию плазматической мембраны и мем­бран секреторных пузырьков (фъюзогенный эффект).

Рис. 4. Секреция инсулина В-клетками


Секреция других пептидных гормонов происходит не менее сложно и, как правило, тесно сопряжена с их биосинтезом, который она активирует. Например, при­ем глюкозы вызывает быстрый (через 10-15 минут) пик выброса инсулина в кровь, связанный в основном с про­цессами, описанными выше, но затем этот пик перехо-


дит в длительное повышение секреции гормона, кото­рое достигает плато примерно через час и вызвано активацией его биосинтеза de novo.

По этим же причинам тройные гормоны активи­руют как выброс, так и синтез гормонов клеток-мише­ней. Например, АКТГ уже через 3-12 минут вызывает выброс в кровь кортикостероидов, а в более отдалён­ные сроки (1-3 часа) под его влиянием развёртывает­ся картина активации стероидогенеза.

Некоторые гормоны освобождаются в кровь посто­янным, меняющимся по интенсивности потоком (па- ратгормон, пролактин, тироидные гормоны). Но для большинства характерен импульсный режим сек­реции, когда гормон поступает в кровоток дискретны­ми порциями-толчками. Инсулин сочетает и пульсо­вый, и постоянный режимы освобождения. Но многие другие гормоны АКТГ, СТГ, гонадотропины, сте­ роиды секретируются только импулъсно.

В последнее время обнаружилось, что толчковый дискретный ритм секреции сам по себе несёт сигналь­ную информацию и важен для действия гормона, а его нарушения свойственны некоторым формам патологии, в том числе — типичным для подростков. Так, люли- берин при пульсовом введении стимулирует продукцию лютеинизирующего гормона (ЛГ) в аденогипофизе, но те же дозы этого гипоталамического рилизинг-фак-тора тормозят продукцию ЛГ, если вводятся в непре­рывном режиме. Утрата импульсного характера сек­реции люлиберина при сохранении его продукции закономерно наблюдается у подростков, страдающих психогенной анорексией-булимией.

Клинический опыт показал, что микроимпульсное введение инсулина (метод «малых доз») более эффек­тивно для контроля уровня глюкозы в крови, чем одно­моментная инъекция той же общей дозы. Микроим­пульсы поступления СТГ в кровь совпадают с периодами быстрого сна, что наиболее четко выраже­но у подростков (см. ниже).

В более долговременном плане освобождение гор­монов в кровь подчиняется определённым биоритмам (Дедов И.И., Дедов В.И., 1992).

У большинства, хотя и не у всех гормонов, их сек­реция повышена в ранние утренние часы. Максималь­ная секреция пролактина осуществляется во время сна. Резкий подъем уровня СТГ у здоровых подрост­ков и молодых людей наступает практически в первый час сна, особенно в период засыпания (дрёмы), что со­провождается знакомым каждому из нас возникаю­щим при засыпании вздрагиванием всего тела (чувство «проваливания»). Зимой многих гормонов (особенно гормонов щитовидной железы) вырабатывается зна-


чительно больше. Тироидных и половых гормонов гораздо больше секретируется в полнолуние, что объясняет романтику лунных ночей.

Под контролем супрахиазматического ядра гипота­ламуса, серотонина и мелатонина эпифиза и в зави­симости от уровня общей освещённости в видимом диапазоне спектра формируется циркадный (околосу­ точный) ритм секреции кортиколиберина, а следо­вательно — АКТГ и глюкокортикоидов. По А. Ша-фарчику с соавт. (1983), у человека и дневных млекопитающих акрофаза секреции гипоталамо-гипо-физарных стимуляторов кортикостероидогенеза при­ходится на 7-8 часов утра, а минимум — на поздний вечер (20 часов). Установлено, что данный ритм на­кладывает отпечаток не только на стероидогенез, но и на суточный ход пролиферативных процессов в коре надпочечников (Чурилов Л. П., 1986). Существуют гормональные ритмы с периодом, превышающим сут­ки {инфрадианные), и более коротким, чем циркад-ные (ультрадианные). Широко известны колебания продукции гонадотропинов и 'половых гормонов, связанные с околомесячным периодом. Они имеют особое значение при установлении месячных у деву­шек в периоде полового созревания. Не менее важ­на и околомесячная периодизация эндокринной регуляции у мужчин и юношей.

Инфрадианной периодизации подвержена актив­ность секреции тироидных гормонов. Суммарный ре­зультат биоритмологических особенностей продукции гормонов определяет периодические околомесячные и сезонные изменения физической, психоэмоциональ­ной и интеллектуально-поведенческой активности индивидов любого пола, что впервые описано концеп­циями Г. Свободы-В. Флейса (1898) и А. Л. Чижев­ ского (1924).

Социально-поведенческая дизритмия является фак­тором риска многих нейроэндокринных заболеваний. Описаны «болезнь акклиматизации», вызванная быстрой сменой часовых поясов, и учащение артери­альной гипертензии у субъектов, занятых ночной рабо­той. В обоих случаях отмечаются аномалии продукции гипоталамических, гипофизарных и надпочечниковых гормонов, гиперфункция ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы.

В подростковом периоде, когда только лишь уста­навливаются регуляторные взаимоотношения цент­рального и периферических звеньев нейроэндокрин-ной системы, такие факторы, как акклиматизация, ночное бодрствование, резкая смена режима дня, пе­ремена часовых поясов — могут быть весьма пато­генными. Известен факт, что студенты-подростки чаще страдают гипертонической болезнью при совме-

17


щении учебы с ночной работой. Существующие наблюдения за здоровьем членов юношеских спор­тивных сборных команд, совершающих междуна­родные поездки, это наглядно демонстрируют (Леви­ на Л. И. с соавт, 1999). При болезни смены часовых поясов отмечено лечебно-профилактическое дей­ствие эпифизарного гормона мелатонина и его лекар­ственных форм — меланекса, мелатонекса. Исчез­новение нормального циркадного ритма продукции АКТГ отмечается, например, при болезни Иценко-Кушинга.

Нет сомнений, что биоритмологические подходы, яркое и развёрнутое описание которых можно почерпнуть в учебнике «Патологическая физиология» В. А. Фро­ лова с соавт. (1999) и в монографии И. И. Дедова и В. И. Дедова «Биоритмы гормонов» (1992), в будущем значительно скажутся на развитии эндокринологии, осо­бенно —ювенильной.

Околосуточный (циркадный) и околомесячный рит­мы секреции гормонов должны учитываться при трак­товке результатов их исследования. Например, уже сей­час признано, что трактовка данных о содержании тироидных половых гормонов — тем более) долж­на проводиться с учетом того, на какой день месячного цикла брали пробу для анализа у девушек и женщин. Не­допустимо, назначив стандартную дозу гормона, игно­рировать сезонные и климатические перемены в жизни пациента и связанные с этим колебания потребности в гормонах. Современный эндокринолог, патронируя сво­их больных на протяжении длительного времени, обяза­тельно должен вносить в дозировку назначенных гормо­нов коррекции, связанные с биоритмами.











ТРАНСПОРТ ГОРМОНОВ

Транспорт гормонов осуществляется с током кро­ви, лимфы и межклеточной жидкости. После секре­ции гормоны попадают в равновесную систему, где концентрации связанного и свободного биорегулято­ра в крови соотносятся между собой и зависят от ба­ланса скорости поступления и скорости удаления гор­мона из крови, а также от количества и аффинности белка-переносчика. Гормоны быстро разрушаются, однако, постоянно синтезируясь, находятся у здоро­вых в количествах, потребных для сохранения гоме-остаза.

Деградация гормонов происходит в тканях-эффекто­рах, а также в печени и почках, продукты их распада вы­деляются в основном с мочой и желчью. О скорости ис­пользования гормонов судят по их клиренсу (Т1/2). В клинике о продукции гормонов можно сделать заключе­ния по их концентрации в биологических жидкостях, оп-

18


ределяемой иммуноферментными, иммунохемилюми-несцентными или радиоиммунологическими (реже — биохимическими или биологическими) методами. Од­нако надо помнить, что концентрации (содержание, уро­вень) гормонов в крови — это параметры динамичес­кие, равновесные. В связи с этим очевиден архаизм традиционно неточных терминов—«гормональный ста­тус (фон, зеркало)», которые авторы настоящего руко­водства никак не могут рекомендовать к употреблению.

У пептидных гормонов время их полужизни в кро­ви — порядка 3-7 минут, а у гликопротеидных оно мо­жет быть более часа, но остается для всех этих гормо­нов принципиально весьма коротким, что позволяет эндокринной системе оперативно менять гормональный уровень.

Пептидные гормоны распространяются в свобод­ном виде, но тироидные и стероидные гормоны в силу их гидрофобности требуют солюбилизаторов-перенос-чиков. Наиболее известные транспортёры гормонов — транстиретин (преалъбумин), переносящий тироид­ ные гормоны и ретинол, а также такие белки, как: ти-роксин-связывающий глобулин, тестостерон-связы- вающий глобулин, кортикостероид-связывающий глобулин, альбумин, который неспецифически фикси­рует тироидные и многие стероидные гормоны. Сте­ роиды и тироидные гормоны могут также переносить­ся липопротеидами, особенно липопротеидами высокой плотности. Тироидные гормоны за счет своих антиок-сидантных свойств препятствуют атерогенным окисли­тельным изменениям липопротеидов. Под их влиянием снижается экспрессия высокоатерогенных липопроте­идов (Дантес Л. Г., 2002).

Многие эндокринологические руководства к важ­ным причинам эндокринопатий традиционно причисля­ют нарушения транспорта гормонов (по аналогии с фар­макологическими данными о том, что связывание с белками крови очень существенно для определения биодоступности лекарств). Однако Дж. Уилсон (1994) справедливо указывает, что при интактной обратной связи в системе «гипоталамус гипофиз пери­ферические железы» сдвиги концентраций свободного активного гормона, наступающие от изменения связы­вания с плазменными белками, не будут иметь стабиль­ного характера. Ведь у здорового индивида они эффек­тивно нейтрализуются компенсаторным изменением секреции гормона.

Так, эстрогены увеличивают содержание тирок- син-связывающего глобулина и посему делают био­доступность тироксина меньшей. В ответ на это у женщин в эстральную фазу месячного цикла гипота-


ламо-гипофизарный нейросекреторный аппарат по принципу обратной связи увеличивает продукцию ти- ролиберина и ТТГ, а щитовидная железа добавляет в кровь тироидные гормоны — и эффективная биодо­ступная концентрация этих регуляторов остается нор­мальной. В плазме наступает кажущееся увеличение концентрации общего Т4, не означающее наступления функционально-метаболического гипертироза. Одна­ко у женщин это небезразлично при истолковании дан­ных о концентрациях тироидных гормонов в их кро­ви. То же имеет место при беременности и при пользовании гормональными контрацептивами.

Иное дело, когда имеются отклонения от нормы во взаимоотношениях центрального и периферического зве­ньев нейроэндокринной системы. При нарушении нор­мальных механизмов сервоконтроля гормональных кон­центраций колебания степени связывания гормонов в крови становятся существенным патогенетическим фактором эндокринопатий. Так, даже небольшие дозы глюкокортикоидов, вводимых с лечебной целью, спо­собны вызывать синдром Кушинга у подростков с ги-попротеинемическими состояниями и со снижением продукции кортикостероид-связывающего белка (при недоедании, печеночной недостаточности, нефротичес-ким синдроме, микседеме).



ИНАКТИВАЦИЯ ГОРМОНОВ

Инактивация гормонов важный этап их ме­таболизма. Каждый, кому случалось иметь дело с запавшей кнопкой дверного звонка, помнит, как надо­едливо звучит его непрекращающийся сигнал. Хими­ческий сигнал-гормон, как и любой другой, для эффек­тивного использования должен своевременно прекращать своё действие — инактивироваться.

Выше уже упоминалось, что гормоны инактивиру-ются как в клетках-мишенях после их проникновения во внутриклеточное пространство, так и в нетаргетных органах, главным образом, в печени и в почках. Иммун­ные комплексы с участием гормонов подвергаются клиренсу в фагоцитах.

Основной путь инактивации пептидных гормо­нов — протеолиз. Хотя исторически сложились пред­ставления о существовании для некоторых гормонов специальных протеаз, на деле эти процессы осуществ­ляются в основном неспецифическими протеолитичес-кими ферментами клеток-мишеней. Так, до сих пор еще не обнаружено специальной «инсулиназы», хотя ус­ловно этим понятием оперируют многие эндокриноло­гические руководства. Вместе с тем для многих па-ракринных пептидов — например, интерлейкинов,


кининов, ангиотензинов — имеются специальные кон-вертазы (например, интерлейкин-конвертаза ICE, анги-отензин-конвертаза АСЕ, калликреин).

Гормоны тирозинового происхождения инакти-вируются специальными ферментами. Катехолами-ны разрушаются моноаминоксидазой (МАО) и кате-хол-ортометилтрансферазой (КОМТ) тканей-мишеней и печени. Окислительное дезаминирование и орто-ме-тилирование этих гормонов ведет к образованию и к эк­скреции с мочой таких продуктов, как ванилил-мин-далъная кислота, норметанефрин и метанефрин, концентрации которых определяют в диагностических целях в моче. Блокада ферментов катаболизма кате- холаминов, например, с помощью лекарств приводит к значительному увеличению чувствительности тканей к катехоламиновым сигналам.

Тироидные гормоны дейодируются в тканях-ми­шенях и печени, дезаминируются и деконденсируют-ся в печени, а затем окисляются, выводятся в кишеч­ник с желчью и оттуда в небольших количествах — рециркулируют.

Стероиды подвергаются в печени восстановле­нию (для чего имеются специальные энзимы), за­тем — неспецифическому гидроксилированию. Нако­нец, они образуют гидрофильные парные соединения с активными формами серной или глюкуроновой кис­лоты и поступают в желчь и мочу. Из желудочно-ки­шечного тракта их дериваты могут реабсорбировать-ся, а содержание продуктов распада стероидов в моче (например, 17-КС, 17-ОКС) измеряют в диагности­ческих целях.

Как указывалось выше, в связи с закономерностя­ми гормонального транспорта сами по себе колеба­ния скорости деградации гормонов напрямую не при­водят к эндокринной патологии, если только функционирует сервостатический механизм гипота-ламо-гипофизарного контроля над их эффективными концентрациями. Может быть, единственным приме­ром такого рода патологии служит резистентность к экзогенному инсулину из-за его аномально быстрого расщепления при подкожных инъекциях.

Вместе с тем надо помнить, что при патологии об­ратные связи в системе могут быть нарушены, и кли­ренс гормонов становится важной детерминантой их эффективной концентрации. Так, гипертироз ускоряет катаболизм стероидов, делая подростков с базедо­вой болезнью относительно «резистентными» к глю-кокортикоидам. Печеночная недостаточность за­медляет клиренс алъдостерона, серотонина, эстрогенов, кортизола и других гормонов, что на-

19


кладывает отпечаток на симптомы, наблюдаемые у больных. Скажем, такие клинические проявления цир­розов печени у мужчин, как импотенция, гинекома­стия, отёки, эритема ладоней и сосудистые «звёздоч­ки» объясняют избытком соответствующих гормонов, недоразрушенных плохо функционирующими гепато-цитами.



МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

И ВАЖНЕЙШИЕ ПРИНЦИПЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ :

Дата: 2019-02-02, просмотров: 211.