Патология эндокринной системы затрагивает все виды метаболизма, а также рост, размножение, реге­нерацию, индивидуальное развитие организма, его он­тогенетическое становление. Классические представ­ления о патогенности недостатка или избытка того или иного гормона сложились уже на заре эндокринологии. В XX веке к ним добавилось понимание того, что тка­невая резистентность или гиперчувствительность к действию гормона могут вызвать картину болезни даже при его адекватной продукции. Современные представления о том, чем и как могут быть вызваны эндокринопатии, отражены на рис. 12.

Эндокринопатии всегда сопровождаются избыточ­ным или недостаточным эффектом какого-либо гормо­на на те или иные мишени, что и порождает клиничес­кую картину. Известны, правда, и исключения. Так, дефицит тирокальцитонина у человека бессимпто­мен, так как кальций-фосфатный гомеостаз при этом эффективно поддерживается компенсаторными изме­нениями, связанными с его антагонистами паратгор- моном и кальциферолом. Избыток тестостерона у

мужчин, а прогестерона у лиц обоего пола также не дает клинических симптомов.

Недостаточное действие гормона может быть следствием нескольких типовых причин, так или иначе затрагивающих железу, где он производится.

• Нарушение выделения гормона в кровь эндокрин­
ной железой происходит либо при деструкции, либо
при информационной блокаде гормонообразующих
клеток. Причиной деструкции могут быть различ­
ные процессы.

S Негормонообразующие опухоли, как это про­исходит, например, при хромофобных (нуль-клеточных) опухолях гипофиза, вызывающих гипопитуитаризм. К этой же этиологичес­кой группе может быть отнесена гипофункция железы при метастазах в нее неэндокринных опухолей и инфильтрации лейкозными бласта-ми (например, аддисонова болезнь в резуль­тате метастазов опухоли в надпочечники).

S Инфекция и последующее воспаление с аль­терацией железы (примером служит острый тироидит, туберкулёз надпочечников как причина болезни Аддисона и т.д.).

S Неинфекционое воспаление, главным обра­зом — аутоаллергической природы (на­пример, аутоиммунный тироидит Хаси-мото*, аутоиммунный гипопаратироз, аутоиммунный гипофизит). Известны слу­чаи деструкции эндокринных органов при их воспалении, вызванном травмой. В Мариин- ской больнице Санкт-Петербурга в 1995 г. авторы наблюдали случай вторичного са­харного диабета, развившегося после боевого (в Афганистане) огнестрельного ранения в брюшную полость, сопровож­давшегося обширной травмой поджелу­дочной железы.

S Острое нарушение кровообращения, при­водящее к ишемическому некрозу или тром-боэмболической апоплексии эндокринного органа (примером служит синдром Уотер-хауза-Фридериксена — острая надпо-чечниковая недостаточность при двусто­ронней тромбоэмболической апоплексии мозгового вещества надпочечников, возни­кающей на фоне диссеминированного внут-

* В русскоязычной литературе и в устной речи эта фамилия
пишется и произносится как «Хашимото», что не совсем пра­
вильно, так как в японском языке звука «ш» вообще не существует.
Таким искажением фамилия Н. Hashimoto обязана английскому
произношению. Поэтому правильнее писать и говорить — Хаси-
мото.

рисосудистого свёртывания крови в резуль­тате менингококкового сепсиса).

S Генетически обусловленный дефект синте­за гормона, приводящий к его недостатку или ненормальной структуре (как при наслед­ственных формах гипотироза и в эсквизит-ных случаях инсулиннезависимого сахар­ного диабета).

S Дефицит компонентов, из которых произво­дится гормон (гипотироз при геохимической недостаточности йода; иммунодефицит при нехватке цинка, входящего в состав тимули- на; гипофункция щитовидной железы и мозгового вещества надпочечников при на­следственном нарушении окисления тирозина, из которого синтезируются их гормоны).

S Интоксикации, избирательно нарушающие продукцию гормонов. Сюда относятся как случаи ятрогенного подавления продукции гормонов при лечении и самолечении (напри­мер, индукция гипокортицизма метирапо-ном, гипотироза — мерказолилом), так и случаи влияния пищевых факторов. Родани- ды и цианиды репы, редьки, кабачковых, краснокочанной капусты, маниоки и тапиоки

Рис. 12. Возможные механизмы эндокринопатий. ГГНСА — ги-поталамо-гипофизарный нейросекреторный аппарат

29

в больших дозах могут вызывать понижение продукции тироидных гормонов. Так, под­считано, что килограмм репы по антитироид-ному действию приближается к половине таб­летки мерказолила. S Важно отметить, что в некоторых случаях блокада рецепторов тропных гормонов на эндокриноцитах антирецепторными аутоан-тителами ведет к неэффективности стиму­ляции железы ее физиологическими регуля­торами и к отсутствию продукции гормона интактными в других отношениях эндокри-ноцитами, несмотря на метаболическую в нем потребность. Так как многие тропные гормоны (гормоны-стимуляторы гормонооб-разования) служат для своих мишеней и сек­реторными, и митогенными сигналами (Пав- ликовски М., 1982), то такой информационный блок ведет не просто к недостаточности гор­монов регулируемой железы, но и к ее атро­фии, без признаков воспалительного или иного деструктивного процесса. Примерами могут служить атрофия коры надпочечников при наличии блокирующих аутоантител к рецепторам АКТГ (Давидай М. с соавт., 1984), гипергонадотропный гипогонадизм из-за аутоаллергии против рецепторов ФСГ (Диас X . с соавт., 1982) и аутоиммунный атрофический гипотироз, вызванный им­муноглобулинами, блокирующими рецептор ТТГ (Де Сент Ж.П., Вемо Ж. Л., 1982). Во многих случаях недостаточное действие того или иного гормона имеет внежелезистое происхож­ дение.

S Недостаточный переход прогормона в гормон вызывает симптомы дефицита его активности, даже при не нарушенном синте­зе. Примерами могут служить подавление перехода проренина в ренин при сахарном диабете, связанное с механизмами диабе­тической нефропатии, а также витамин D-резистентные формы рахита, рассматри­ваемые ниже в разделе, посвященном нару­шениям функций паращитовидных желез. При дефекте фермента 5а-редуктазы ткани-мишени не превращают тестостерон в дигидротестостерон, что ведет к частич­ному гипоандрогенизму, ибо собственная андрогенная активность предшественника намного ниже, чем дигидроформы этого сте­роида.

30

S Циркулирующие антагонисты гормона могут снизить его эффективные концентра­ции. В роли таких антагонистов нередко выс­тупают антитела к гормону (вазопресси-ну — при неопухолевых формах несахарного диабета, инсулину — при вторичной инсули-норезистентности). Неиммунологическими циркулирующими антагонистами, вызываю­щими понижение эффективности действия гормона, могут быть и другие гормоны (сим­птоматический вторичный сахарный диабет при гиперкортизолизме, феохромоцитоме, глюкагономе), а также ятрогенно введённые лекарства (гипоандрогенизм и импотенции под влиянием противоязвенного гистаминово-го блокатора циметидина и его аналогов, ги-потироз при передозировке мерказолила) иле метаболиты (избыток свободных жирных кислот снижает эффективность действия ин сулина). S Как уже отмечалось выше, при нормальном функционировании сервомеханизмов обрат­ ной связи одно только усиление связывания гормона с белком-переносчиком, как и изоли-рованное ускорение деградации гормона, не могут вызвать стабильного дефицита действия гормона. Преходящие изменения будут ком пенсироваться. Но в условиях нарушенного механизма обратной связи как увеличение степени связывания, так и скорости разруше ния гормона способны отразиться на его эффек тивной концентрации. Это хорошо проясняю следующие примеры. Повышение содержани тестостерон-связывающего глобулина способ но вызвать снижение действия тестостеро на у женщин, поскольку у них нет механизм обратной связи, контролирующего уровень это го стероида. Высокий уровень транстирети на и тиросвязывающего глобулина плазмы не ведет к гипотирозу у здоровых людей, но ва-жен для больных, находящихся на экзогенном тироксине. Поскольку тироидные гормоны ускоряют катаболизм глюкокортикоидов, ги пертироз способен вызвать переход скрытого гипокортицизма в явный или обусловить рези-стентность к лечению кортикостероидами, хотя сам по себе не ведет к гипокортицизму, если только резервы коры надпочечников и ги-пофиза адекватны. Периферическая резистентность к гормонам -важная внежелезистая причина понижения эффек-

тивности их действия. Такая резистентность час­то связана с рецепторными механизмами. Это может подразумевать:

S наследственный дефект внутриклеточных рецепторов по типу одиночных аминокислот­ных замен или отсутствия их экспрессии (как это наблюдается в отношении рецепторов ан-дрогенов при тестикулярной феминизации— синдроме Морриса, псевдогипоалъдосте-ронизме, наследственной резистентнос­ти к кортизолу); S наследственный дефект мембранных повер­хностных рецепторов {почечный питрессин- резистентный несахарный диабет, синд­ром карликовости Ларона, некоторые формы тяжелого наследственного инсулинорезис-тентного сахарного диабета); S блокаду рецепторов аутоантителами (как это отмечено при myasthenia gravis — в отноше­нии Н-холинергических, а при acantosis nigricans—в отношении инсулиновых рецеп­торов); S подавление экспрессии генов рецепторов эпи­генетическими воздействиями (считается, что подобным образом переедание и ожире­ние могут способствовать развитию гиперин- сулинемических форм сахарного диабета). Не менее важен пострецепторный механизм гор-монорезистентности. При псевдогипопаратирозе имеет место дефект сопряжения рецептора паратгор- мона и рецепторов ряда других регуляторов с адени-латциклазами за счет наследственного дефекта гуа-нилнуклеотид-связывающего регуляторного белка. Многие формы инсулиннезависимого сахарного ди­абета зависят от наличия пострецепторных дефектов в опосредовании действия инсулина на его мишени.

Иногда рецепторная нечувствительность к гормону связана с неспособностью ткани выработать под его влиянием тканевой белковый гормон-посредник. Так, при карликовости Ларона продукция СТГ адекватна, но ткани из-за дефекта рецептора СТГне образуют под действием гормона роста нужного количества одного из соматомединов — инсулиноподобного фактора ро­ ста I (соматомедина С). Важно подчеркнуть, что тка­невая резистентность бывает не только к пептидным или тирозиновым гормонам, но и к стероидам. Так, А. Вингерхёдс с соавт. (1976) описали пациента с вы-раженым гиперкортицизмом, но без признаков синд­ рома Иценко-Кушинга.

• Наконец, если сами клетки-мишени атрофиро­ваны или повреждены, они могут не отвечать

даже на сильный гормональный сигнал. Так, глю-кагон перестает вызывать гипергликемию при тя­желой печёночной недостаточности. В условиях истощения адипоциты прекращают отвечать вы­работкой лептина на инсулин и глюкагоноподоб-ный пептид — и перестает тормозиться аппетит. Вазопрессин, например, не эффективен при выра­женном нефросклерозе. Избыточное действие гормона также может иметь несколько типовых причин.

• Недостаточность физиологического серво­механизма, контролирующего продукцию гор­мона по типу обратной связи (например, сниже­ние чувствительности В-клеток островков Лангерганса к глюкозе при некоторых формах ин- сулиннезависимого сахарного диабета или клеток гипоталамуса, вырабатывающих корти-колиберин, к глюкокортикоидам и АКТГ— при болезни Иценко-Кушинга).

• Обход физиологического механизма обратной связи из-за появления избытка стимуляторов гормонообразующих клеток, не включённых в сервомеханизм. Данная группа гиперфункцио­нальных эндокринопатий имеет почти исключи­тельно аутоиммунную природу и вызвана имму-ноглобулинами-агонистами рецепторов тропных гормонов. Типичным примером служит базедо­ва болезнь, при которой гиперплазия и гиперфун­кция щитовидной железы вызываются, в обход гипоталамо-гипофизарной регуляции, аутоантите-лами к ганглиозидной и белковой частям рецеп­торов ТТГ. Подобные аутоантитела могут выз­вать изолированную гиперфункцию железы, но чаще обусловливают ее гиперплазию и гиперфун­кцию. Хронические неэндокринные заболевания могут создавать неиммунологические сигналы, стимулирующие продукцию того или иного гор­мона с развитием вторичной гиперпродукции пос­леднего. Примером служит вторичный гипе-ралъдостеронизм, закрепляющий механизм системных отёков при сердечной недостаточно­сти. В роли сигнала, побуждающего в конечном итоге к гиперфункции «ренин-ангиотензин-алъ- достероновой системы», выступает снижение объема сердечного выброса.

• Утечка гормона из железы вследствие ее дест­рукции (примером служат эпизоды гипертироза при развитии аутоиммунного подострого тироиди- та Де Кервена).

• Нерегулируемая гиперпродукция гормона отно­сительно высокодифференцированной доброкаче­ственной эндокринной опухолью в пределах той

31

железы, которая служит его основным источни­ком (таков гипертироз при токсической аденоме щитовидной железы, персистирующая галакто-рея-аменорея при пролактиноме аденогипофи-за). Изредка гормонообразующими являются зло­качественные опухоли эндокринных желез.

• Метаболический блок во взаимопревращени­
ях гормонов может вызвать не только недоста­
ток гормона, являющегося конечным звеном цепи
превращений, но и избыток промежуточного гор­
монально-активного продукта. Характерным при­
мером служит врождённая гиперплазия коры
надпочечников, вызванная дефицитом 21-гидро-
ксилазы. При дефиците этого фермента страдает
биосинтез минералокортикоидов, а избыток
предшественников превращается в андрогены.
Поэтому гипоалъдостеронизм и солътеряющий
синдром может сочетаться с гиперандрогениз-
мом и вирилизацией девочек, либо с макрогени-
тосомией и с преждевременным половым со­
зреванием мальчиков.

Синдром избыточной эффективности действия гормона может иметь также внежелезистое проис­хождение. Основные формы этого явления следующие.

• Эктопическая, автономная от сервоконтроля, продукция избытка гормонов вне основных эндок­ринных желез. Этот вариант эндокринной гиперфун­кции связан, как правило, с образованием гормонов, кодируемых одним-двумя генами, в опухолевых, чаще злокачественных, клетках апудоцитарной при­роды (синтез АКТГ и паратгормона овсянокле-точными карциномами бронхов, а также серото- нина и энтериновых пептидов — карциноидами желудочно-кишечного тракта, гормонообразова- ние в тимомах). Изредка опухоли неапудоцитарной природы могут осуществлять подобный эктопи­ческий синтез (продукция тироидных гормонов в опухолях яичника).

• Продукция избытка активного гормона из про-гормонов в неопухолевых периферических тка­нях. Примером служат гиперэстрогенизм при ожирении и при печеночной патологии из-за избы­точной конверсии андростендиона в эстрогены адипоцитами или гепатоцитами, а также эндоген­ный гипервитаминоз D при саркоидозе из-за обра­зования макрофагами гранулём избытка высокоак­тивной формы кальциферола.

• Ятрогенный избыток гормона или его аналога может быть результатом лечения или самолече­ния. Часто это относится к избыточному приему адреномиметиков, тироидных гормонов, анд-

32

рогенов и кортикостероидов. Интересно, что некоторые растительные пищевые продукты со­держат действенные аналоги животных гормонов. Такова солодка, имеющая в своём составе ана­логи алъдостерона (глицерризиниевую кислоту). Злоупотребление лакричными конфетами и уси­ленное траволечение солодкой вызывает картину, сходную с первичным гиперальдостеронизмом, провоцируя артериальную гипертензию.

• Аутоантитела к гормональным рецепторам периферических тканей-мишеней могут имити­ровать избыточное действие соответствующих гормонов. Как правило, они образуются по иди- отип-антиидиотипическому механизму в от­вет на антитела к гормону. Инсулиномиметичес-кие аутоантитела обнаружены у подростков, больных «криптогенной» гипогликемией и лабильным инсулинзависимым сахарным ди­абетом, а также получены экспериментально, Связываясь с инсулиновым рецептором, они вре­менно воспроизводят часть эффектов гормона, нарушая соотношение между уровнем глюкозы и активностью В-клеток (Ди Марио В. с соавт. 1977; Шехтер Й. с соавт., 1982).

• Тканевая гиперчувствительность к гормонам встречается реже, чем резистентность. Однако описаны почечная гиперчувствительность к мине- ралокортикоидам {псевдогиперальдостеро-низм с низким уровнем ренина и альдостерона и задержкой натрия), а также глюкокортикоидная глаукома у больных, которые особенно чувстви-тельны к влиянию кортикостероидов на внутри­глазное давление. Широко известна индукция ти роидными гормонами экспрессии рецепторов катехоламинов в сердце и сосудах, участвующая в патогенезе артериальной гипертензии и миокар диодистрофии при гипертирозе.

• Изолированные понижение связывания гормо­на в крови и ускорение его деградации, как пра вило, недостаточны для индукции его избыточного действия в силу нивелирующего эффекта нормаль-ных механизмов обратного контроля. Но эндокри нологи традиционно не оставляют без внимания возможность появления стабильного внежелези стого избытка гормона, связанного с особеннос тями его транспорта и катаболизма. Дело в том что при нарушениях нормальных взаимоотноше ний тропных и периферических гормонов или в со четании с действием других факторов данный механизм приобретает известное значение. Так при голодании, печёночной недостаточности и не-

фротическом синдроме дефицит альдостеронсвя-зывающих белков плазмы и недостаточный рас­пад алъдостерона в печени вносят свой вклад в развитие вторичного гипералъдостеронизма и отёков, которые обусловлены прежде всего дру­гим фактором — понижением онкотического дав­ления плазмы. Эндокринопатии бывают моногланду лярными, то есть поражающими одну эндокринную железу. Но встре­чаются и плюригландулярные поражения. В случае вов­лечения в дисфункцию многих желез необходимо учесть возможность системных причин такого поражения. Плю­ ригландулярные синдромы бывают гипоталамо-гипо-физарными, аутоиммунными, рецепторными и наслед­ственными.

При центральной этиологии плюригландулярное по­ражение является вторичным по отношению к панги- попитуитаризму (тироидная, надпочечниковая не­ достаточность и гипогонадизм).

При аутоиммунном плюригландулярном синдро­ме аутоантитела поражают несколько желёз внутренней секреции, имеющих общие или сходные антигены. Из­вестен аутоиммунный синдром Шмидта {инсулин-зависимый сахарный диабет, аутоиммунный тиро-идит, гипопаратироз и гонадо-надпочечниковая недостаточность).

При наличии аутоантител к 17-а-гидроксилазе ауто-аллергия поражает стероидопродуцирующие клетки в коре надпочечника и в гонадах. Аутоиммунные плю­ ригландулярные синдромы часто сопровождаются неэндокринными аутоиммунными расстройствами {ар­ трит, бронхиальная астма, витилиго, атрофичес-кий гастрит с В₁-дефицитной анемией), а также другими признаками нарушенного иммунитета (напри­мер, кандидоз).

Рецепторная плюригландулярная аномалия разви­вается при дефекте гуанидин-связывающей части гор­мональных рецепторов семейства G-белков. Наблю­дается неэффективность действия многих гормонов на их мишени {псеедогипопаратироз, гипергонадот-ропный гипогонадизм, первичный гипотироз).

Описаны три различных плюригландулярных на­ следственных синдрома, характеризующихся анома­лией экспресии онкогенов и неопластическими процес­сами в разных гормонообразующих клетках { MEN - I , 11 а, 11в — от англ. Multiple Endocrine Neoplasiae ).

Это аутосомно-доминантные растройства с варьи­рующей пенетрантностью. Носитель синдрома MEN наследует один из двух аллельных генов дефектным, а во втором на протяжении онтогенеза имеет место со­матическая мутация. Если она предоставляет клеткам-

мутантам селективные преимущества, формируется доброкачественная или злокачественная опухоль.

При синдроме MEN I имеется дефект гена под ана­логичным названием из 11 -й хромосомы, который слу­жит антионкогеном. При других типах MEN -синдро- ма генетический дефект, вероятно, связан с протоонкогеном RET из 10-й хромосомы, онкобелок ко­торого является мембранной тирозин-протеинкиназой со свойствами ростового рецептора (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2002).

Синдром MEN -1 (он же множественный эндок­ринный аденоматоз или синдром Вермера) вклю­чает доброкачественную аденому паращитовидной железы, а также доброкачественную либо злокаче­ственную гормонообразующую опухоль островковых клеток поджелудочной железы (это, в порядке убы­вания частоты, может быть гастринома, инсулино-ма, значительно реже — глюкагонома или ВИПома). Гастриномы обусловливают у таких больных тяжё­лые язвы желудка {синдром Цоллингера-Эллисона). Для синдрома MEN I характерны также гипофизар-ные аденомы (соматотропинома, пролактинома, реже— кортикотропинома). Бывают карциноиды из диффузных эндокриноцитов желудочно-кишечно­го тракта, липомы и аденомы коры надпочечников. Клиника некоторых гормонально-активных опухолей у подростков подробно описывается ниже.

Синдром MEN II отличается присутствием медул­ лярной карциномы С-клеток щитовидной железы и доброкачественной либо злокачественной феохромо- цитомы.

Он имеет две разновидности. При синдроме MEN 11а (синдроме Сиппла) добавляется гиперпаратироз, а при синдроме MEN 11в (он же —MEN III ) — гиперпара­тироз не типичен, зато бывают невриномы кожи и сли­зистых, ганглионевромы, а внешний вид пациентов мо­жет напоминать синдром Марфана (арахнодактилия, высокий рост, длинные конечности).

Подростковый возраст —