Механизмы действия гормонов обладают некото­рыми общими чертами. Гормоны действуют целена­ правленно, специфично и высокоэффективно. Эф­фективность — свойство гормонов, в отличие от рефлексов, действовать, по сути, без порогов, то есть даже в ничтожно малых концентрациях.

Целенаправленность — это воздействие на конкретные, снабжённые комплементарными приём­никами гормонального сигнала—рецепторами — тар-гетные клетки или органы («мишени»). Специфич­ность действия гормонов может быть анатомически относительно избирательной (так, глюкагон действу­ет прежде всего на печень) или очень многоцелевой (тироидные гормоны располагают рецепторами во всех клетках).

Специфичность не означает абсолютной уни­кальности и независимости действия разных гормо­нов на процессы обмена. Отдельные гормоны в раз­ных концентрациях и на различном контекстном фоне дополняют и даже взаимозамещают друг друга. На последнем обстоятельстве основано получение син­тетических аналогов гормонов (преднизолон, декса-метазон, контрацептивы и др.), а также антигормо­нов (спиронолактоны, альдактон, верошпирон).

Наиболее важный принцип, на котором основано со­временное понимание механизмов влияния гормонов на клетки, — принцип пермиссивного взаимодей­ствия гормонов. Образ гормона как пальца, нажима­ющего на клавишу пишущей машинки, устарел. Еще в первой половине XX века бытовало представление о том, что роль гормонов сводится к независимому запуску определенного стандартного набора клеточ­ных ответов через чувствительный к данному гормо­ну рецептор.

Однако ряд авторов и, прежде всего, первооткры­ватель липидной природы гормонов коры надпочечни­ков А.А. Богомолец (1908) справедливо указывали на теоретическую недостаточность таких построений, подчёркивая, что близость или противоположность

20

того или иного конкретного эффекта двух гормонов еще не равнозначна синергизму либо антагонизму взаимных влияний соответствующих желёз. А.А. Богомолец прозорливо указывал на множественность и неодноз­начность эффектов гормонов.

Особое значение он придавал полученным его уче­ником Л.Р. Перельманом данным о пермиссивном действии гормонов. Будучи еще очень молодым уче­ным, помощник прозектора из г. Саратова Л.Р. Пе-рельман (1924) показал, что предварительная каст­рация у котов и самцов собак снимает судорожный синдром, вызванный удалением паращитовидных же­лёз, несмотря на то, что уровень кальция в крови кас­трированных паратиропривных животных остаётся низким. Таким образом, «конечный результат опы­та определяется физиологическим состоянием периферического органа... Состояние периферии оказывается решающим моментом в реакции её на гормональные и нервные влияния» (А.А. Бого­молец, 1937). Ныне представление о пермиссивном действии одного гормона (биорегулятора) на эф­фекты другого — один из краеугольных камней эн­докринологии. Эффект одного биорегулятора может меняться под действием другого на пострецепторном уровне, на эффекторном уровне или путём влияния од­них гормонов на экспрессию рецепторов других. На­рушения пермиссивного действия гормонов способ­ны приводить к патологии. Так, глюкокортикоиды контролируют экспрессию катехоламинового ре­цептора и пермиссивно влияют на концентрации ц-АМФ в клетках, облегчая действие катехолами-нов и на пострецепторном уровне. Поэтому в услови­ях гипокортицизма адреналин не оказывает должно­го гликогенолитического действия, и болезнь Аддисона протекает с тенденцией к гипогликемии. В то же время гиперкортицизм усиливает гипертен-зивное действие катехоламинов, что имеет значение в патогенезе многих форм повышения артериального давления. Это особенно актуально для подрост­ков, у которых даже относительно повышенная активность коры надпочечников может способ­ствовать дебюту артериальной гипертензии (например, при гипоталамическом синдроме пу­бертатного периода или ожирении с розовыми стриями).

Пермиссивностъ означает, что в общей эндокрин­ной оркестровке, кроме суммации, прямого антагониз­ма или синергизма, имеет место важнейшее явление, когда гормон действует не просто в качестве компле­ ментарного рецептору сигнала-триггера, но и вы-

полняет роль символа, включающего пакет плеиотроп-ных эффектов, создающих сцену или контекст для ин­терпретации других сигналов.

Один и тот же гормональный сигнал имеет для одной и той же клетки разное значение и вызыва­ет неодинаковые последствия в зависимости от того, каково метаболическое состояние организ­ма и данной клетки, каков контекстный фон, какие действуют иные регуляторы и каков этап онтоге­неза.

Именно данное объективное обстоятельство, поми­мо прочего, вызывает необходимость в создании спе­циального руководства по эндокринологии подростко­вого периода.

Логика нервного регулятора бинарна и дискретна, но «химический компьютер» эндокринной системы оперирует более многозначными символами, чем про­сто «ноль и единица» — то есть сигнал и его отсут­ствие! В области доминирования нервной регуляции «работают» усредняющие формы контроля и приме­нимы широкие, ступенчатые регуляторные характе­ристики типа «симпатический тонус» и «парасимпа­тический тонус». Но эндокринная регуляция индивидуализирует своё воздействие на конкретную мишень в определенный момент ее онтогенеза и дос­тигает поэтому большой многогранности.

Наряду с пермиссивностъю второй важнейшей предпосылкой эндокринологической логики служит принцип сервоконтроля или теория обратных и прямых связей в эндокринной системе.

Еще М.М. Завадовский (1933) выдвигал концеп­цию «плюс-минус взаимодействий», то есть отри­цательных обратных связей как основы взаимоотно­шений эндокринных желёз. Развивая эти поиски, А. Минз (1943)создал представления о «гипофизар-но-тироидной оси», объединяющей эти железы. Од­нако явственно теория обратных связей как форма взаимодействия гипоталамо-гипофизарного нейросек-реторного аппарата и периферических эндокринных желез, подконтрольных гипофизу, оформилась только после создания и популяризации основ кибернетики (Винер Н., 1948). Практически немедленно после выхода в свет винеровской книги «Кибернетика: на­ука об управлении в животном и машине» Р. Хоскинз (1949) объединил идеи обратной связи и «гипофи-зарно-тироидной оси» в своей концепции «тиро-стата», а позже Г. фон Эйлер и Б. Хольмгрен (1957) экспериментально доказали реальность тирок- синового игибирования секреции аденогипофизар-ного ТТГ.

В дальнейшем представления о сервоконтроле гор­мональных функций стали одной из аксиом эндокри­нологии. В настоящее время твёрдо установлено, что принцип обратной связи, когда регулируемый пара­метр оказывает обратное влияние на продукцию гор­монального регулирующего сигнала, служит повсеме­стной основой самоуправления в эндокринной системе.

Регулируемым параметром может быть концент­рация гормона в крови. Повышение уровня гормона периферической эндокринной железы может понижать секрецию тропного гормона аденогипофиза или его гипоталамического либерина (длинная петля обрат­ ной связи). Возможны подобные соотношения меж­ду концентрациями тропного гормона и рилизинг-фак-тора {короткая петля обратной связи). Наконец, сам тропный гормон или его либерин понижают соб­ственную продукцию {ультракороткая петля об­ратной связи).

В роли регулируемого показателя может выступать и содержание какого-либо метаболита, подавляющее по принципу сервомеханизма продукцию гормона, по­вышающего такой показатель. Пример — взаимоот­ношения концентрации кальция и секреции паратгор- мона, уровня глюкозы и гормонов островков Лангерганса, калий-натриевого соотношения в плазме и секреции альдостерона, осмолярности внеклеточной жидкости и продукции вазопрессина. Наряду с отрицательными обратными связями в от­дельных случаях во взаимоотношениях центральных и периферических эндокринных образований были об­наружены проявления положительной обратной связи. Так, при овуляции эстрогены, синтезируемые под вли­янием гонадотропинов, способствуют пиковому повы­шению концентрации ЛГ и ФСГ.

Представления об обратных связях в ауторегуляции эндокринной системы имеют большое значение для ди­агностики и лечения эндокринопатий. В соответствии с ними эндокринные заболевания можно разделить на первичные эндокринопатий и вторичные эндокри­ нопатий.

При первичных эндокринопатиях патологичес­кий процесс, вызвавший нарушения гормональной ре­гуляции (аутоиммунное повреждение, воспаление, опухоль, генетический дефект), локализован в самой эндокринной железе. При вторичных эндокринопа­тиях начальное поражение (которое также может при­надлежать к одной из перечисленных выше катего­рий) находится в пределах гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата, а дисфункция перифери-

21

ческой эндокринной железы является следствием этого процесса.

Принцип обратной связи накладывает отпечаток и на основные подходы к лечению эндокринных болез­ней, и на их диагностику. В области лечения приходится считаться с тем, что более или менее длительное назна­чение экзогенного гормона периферической железы по­давляет продукцию гипофизарных и гипоталамических стимуляторов её деятельности. Поэтому резкое прекра­щение заместительной терапии всегда провоцирует син­ дром отмены (например, отмена кортикостероидов при гипокортицизме). Более того, назначение гормо­нального регулятора вызывает ответ, понижающий в той или иной мере чувствительность к нему организма (при­мер — вторичная инсулинорезистентностъ в прак­тике диабетологии). Первым сформулировал это в виде «принципа обратной чувствительности» Дж. Б. Коллип (1934) — «индивидуальная чувствитель­ность к вводимым гормональным препаратам об­ратно пропорциональна содержанию или продук­ции гормона в собственной железе».

Еще более важные последствия диктует феномен обратной связи в дифференциальной диагностике эн-докринопатий. Очевидно, что первичные и вторич­ные эндокринопатии очень часто могут быть раз­граничены по противоположным изменениям концентраций тропных гормонов (или иногда—гипо­таламических факторов) в крови. Так, при первичном гипотирозе, вызванном йодной недостаточностью, гипоталамо-гипофизарный аппарат, повинуясь принци­пу обратной связи отвечает на низкое содержание

тироксина и трийодтиронина в крови повышени­ем продукции ТТГ. В то же время вторичный гипо-тироз, вызванный гипопитуитаризмом, протекает при низкой концентрации как тироидных, так и ти-ротропного гормона.

При базедовой болезни (первичный гипертироз и гиперплазия щитовидной железы аутоиммунного про­исхождения) содержание ТТГ в крови понижено, в то время как при вторичном базедовизме, спровоциро­ванном опухолями гипоталамо-гипофизарной локали­зации, которые вырабатывают стимуляторы тироид-ной функции, повышены и уровень ТТГ, и уровень тироидных гормонов. Классическая болезнь Адди-сона — первичная хроническая недостаточность коры надпочечников — вызвана инфекционным (чаще — туберкулез), либо аутоиммунным адрена-литом, а изредка — атрофией коры надпочечников аутоиммунного генеза. Поэтому продукция проопи-омеланокортина — прогормона, содержащего цен­тральный стимулятор адренокортикоцитов, АКТГ, — компенсаторно возрастает. Так как продуктом проте-олиза проопиомеланокортина является и мелано-цитостимулирующий гормон {МСГ), кожа больных приобретает бронзовый оттенок и наблюдается харак­терный «симптом грязных локтей».

Если гипокортицизм имеет центральное происхожде­ние и относится к вторичным эндокринопатиям, то в силу первичного гипопитуитаризма продукция проопиомела­нокортина и его дериватов, наоборот, понижается, и ги­перпигментации кожи не наблюдается. Напротив, воз­можен даже обратный процесс («белый аддисонизм»). Легко заметить, что это создает воз­можность для точной дифренциаль-ной диагностики, если эндокринолог располагает прецизионными данны­ми о концентрациях гормонов в кро­ви (рис. 5).

Как впервые было эксперимен­тально доказано У. Э. Нок-сом (1951), гормоны опосредуют действие на физиологические процессы через активность энзи­мов. Позднее из работ Б. О'Мэл-ли и Р. Т. Шимке с соавт. (1965, 1972) стало ясно, что под влияни­ем гормонального сигнала ме­няется не только активность, но и количество молекул ферментов.

Но как гормональный сигнал до­ходит до эффекторов?

Судьба гормонального сигнала в клетке

Гормонорецепторные взаимодействия — ключе­вое звено метаболизма гормонов и эндокринной ре­гуляции. Достигая клеток-мишеней, гормоны связы­ваются с распознающими молекулами. Основные процессы, определяющие биоэффекты гормонов, пред­ставляются в настоящее время следующим образом.

Первым этапом служит комплементарное взаимо­действие гормона с внутриклеточным или мембранным поверхностным гормональным рецептором. Специфич­ность этих рецепторов высока, но не абсолютна. Так, кортизол взаимодействует не только с глюкокортико-идным, но и с минералокортикоидным рецептором, и, наоборот, алъдостерон способен действовать на.ре-цепторы глюкокортикоидов.

Инсулин часть своих эффектов опосредует не че­рез инсулиновый рецептор, а через рецепторы инсули-ноподобных ростовых факторов.

До последней четверти XX столетия казалось усто­явшимся представление о том, что белковые и катехо-ламиновые биорегуляторы действуют на клетки-мишени исключительно с поверхности клеток — не проникая внутрь их, а стероидные и тироидные — только через внутриклеточные рецепторы (Юдаев А.Н. с соавт., 1976).

Хотя подобное разграничение и имеет известный смысл, оно не должно более восприниматься как аб­солютное или как диктуемое исключительно гидро­фильным или гидрофобным характером молекул био­регуляторов.

Еще в 80-х годах прошлого века было твёрдо уста­новлено, что белковым регуляторам не может припи­сываться только дистантный механизм действия. До­казано, что многие белковые гормоны (и даже такие биорегуляторы, как антитела!) после их рецепции на плазматической мембране таргетных клеток подвер­гаются адсорбтивному эндоцитозу и таким путём ока­зываются внутри клеток, а далее могут транспортиро­ваться в органоиды, включая ядро (Зайчик А.Ш., 1973;Аларкон-Сеговия Д., 1973;Расмуссен Г., 1982; Чурилов Л.П., 1986; Зайчик А.Ш. с соавт., 1988). Схема процесса показана на рис. 6.

Это позволяет гормонам иметь «раннюю волну» эффектов, наблюдаемых на протяжении первых ми­нут после взаимодействия с клеткой, опосредованную мембранным рецептором и пострецепторными посред­никами, а также «позднюю волну», наступающую в сроки 2-4 часа и позже, связанную с внутриклеточным и внутриядерным переносом белковых регуляторов и адресованную непосредственно генам. Доказан, напри-

мер, внутриядерный перенос инсулина (Голдфайн А. с соавт, 1982), хорионического гонадотропина (Яс-келяйнен К. с соавт, 1983), люлиберина (Шлессин-гер Ю. с соавт, 1983), многих других пептидных гормонов, а также антител (Зайчик А.Ш., 1973; Алар- кон-Сеговия Д., 1973).

В «позднюю волну» эффектов белковых гормонов входят, в частности, такие результаты их действия, как морфогенетическое влияние гормонов, регуляция пролиферации клеток-мишеней, индукция синтеза ключевых белков, контролирующих каскады внутри­клеточных событий, например, ключевых протеинов стероидогенеза (Дазо А., 1983).

У стероидных и тироидных гормонов тоже име­ется не только вутриклеточный набор отсроченных эффектов, но и определенные эпигенетические ранние эффекты, связанные с их действием на мембраны и с мобилизацией внутриклеточных посредников того же типа, что и у белковых гормонов (Фауси А., 1982).

Так, например, тироидные гормоны именно через поверхностные рецепторы опосредуют свой усилива­ющий эффект на захват клетками аминокислот и глю­козы, а также прямо активируют мембранную АТФ-азу плазмалеммы (Катцунг Б.Г., 1998).

Таким образом, дистантный и внутриклеточный ме­ханизмы — не альтернативные виды действия бел­ковых, либо тироидных и стероидных гормонов, а со­ трудничающие способы передачи соответственно

Рис. 6. Перенос гормонов в клетку и в ядро посредством ре-пепторного эидоцитоза (Г - гормон, Р - рецептор)

23

раннего и отсроченного гормональных эффектов (Бэкстер Дж., 1987). Учение о внутриклеточном дей­ствии гормональных сигналов получило название «эн- доэндокринологии».

Механизмы внутриклеточного опосредования эффекта гормонов на поверхностные рецепторы разнообразны и представлены на рис. 6-9. В качестве комментария заметим, что различные, обнаруженные за последние 35 лет внутриклеточные посредники дей­ствия гормонов (циклонуклеотиды ц-АМФ и ц-ГМФ, кальций и связывающие его белки, фосфатидилинозит и его производные, эйкозаноиды, пептиды) — это в большинстве случаев не альтернативные мессенд-жеры, как полагали изначально, а взаимодействую­ щие части целостной системы. Тот или иной гормон, оперируя с разными типами рецепторов, может в раз­ной степени затрагивать различные части этой систе­мы. Но целостный ансамбль эффектов, вызываемых гормоном, всегда требует участия нескольких интра-целлюлярных посредников.

Механизмы действия гормонов на внутриклеточные рецепторы представлены на рис. 7. Гормон связывает­ся с цитоплазматическим рецепторным белком, что­бы попасть в ядро. До прихода гормона цитоплазмати-ческий рецептор блокирован белком-инактиватором. Для глюкокортикоидных рецепторов таким инактива-тором служит белок теплового шока (БТШ-90). Белки теплового шока используются в этом качестве

Рис. 7. Механизмы действия стероидных (С) и тироидных (Т) гормонов. Р — рецептор, ЯР — ядерный рецептор

24

и другими цитоплазматическими гормональными ре­цепторами.

В клеточном ядре гормон взаимодействует с цис-регуляторными элементами хроматина, формируемы­ми комплексами ДНК и негистоновых белков, кото­рые условно и называют «ядерными рецепторами». Тироидные гормоны располагают и митохондриаль-ными рецепторами, поскольку митохондрии также со­держат ДНК и ассоциированные с нею протеины. Изме­нения конформации цис-регуляторного элемента хроматина способствуют ассоциации гена с ДНК-зави­симой РНК-полимеразой, а также его экспрессии. Как сказано выше, и тироидные, и стероидные гормоны имеют, кроме этого, эпигенетические механизмы дей­ствия, опосредованные через звенья, аналогичные мес-сенджерам белковых гормонов. Внутриклеточные ре­цепторы тироидных и стероидных гормонов вместе с рецепторами витамина А принадлежат к классу бел­ков-регуляторов транскрипции и гомологичны онкобел-ку—продукту онкогена е rb А. Один гормон может иметь несколько разновидностей erbA -подобных рецепторов (например, тироксин).

Минералокортикоиды, глюкокортикоиды, эст­рогены, андрогены, кальциферол и прогестины име­ют разные подтипы подобных рецепторов. Лиганды (сигнальные молекулы) некоторых аналогичных ре­цепторов всё еще не найдены, что вселяет надежду на обнаружение новых стероидных гормонов. По неко­торым данным (Уайт А. с соавт, 1981; Шрай-бер В., 1982), неохарактеризованные гипотети­ческие гормоны-стероиды вырабатывают тимус (тимостерин), а также, возможно, субкапсуляр-ный слой минералокортикоидной зоны коры над­почечников (кардиотропные или натрийурети- ческие стероиды — антиминералокортикоидного действия, возможно, аналоги уабаина или сер­дечных гликозидов).

Клонирование и секвенирование новых рецеп­торов стероидного типа может привести в даль­нейшем к повтору ситуации с эндогенными опиа­тами, когда рецепторы в организме животных были открыты ранее своих естественных лигандов.

Рецепторы гормонов на плазматической мем­бране характеризуются известным разнообра­зием (рис. 8, 9). Они принадлежат по меньшей мере к пяти типам, использующим посреднико-вые механизмы по-разному.

Крупнейшая группа поверхностных гормо­нальных рецепторов принадлежит к семейству ассоциированных с G -белками (ГТФ-связывающими белками). Прояснение механизмов их функциониро-

вания было начато первооткрывателем циклонукле-отидных вторичных посредников лауреатом Нобелев­ской премии по медицине 1971 г. Э.У. Сазерлендом (младшим). Современная концепция функционирова­ния G-белков сложилась благодаря работам А. Г. Гилмэна и М. Родбелла, также удостоенных Нобе-левскрй премии за 1994 г. Подробная характеристика системы G -белков и нарушений, связанных с ними, со­держится в ряде руководств (Катцунг Б.Г., 1998; Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2001). Рецепторы рас­сматриваемой группы имеют внеклеточный домен, связывающий гормон или иной биорегулятор, а также внутримембранную часть, пронизывающую плазма-лемму несколько раз (откуда второе название группы —серпантинные рецепторы), и, наконец, внутрикле­точный домен, способный связывать клеточный адап­тер — G -белок. Ассоциация лиганда и рецептора ве­дёт к связыванию и гидролизу G -белком ГТФ, что позволяет запустить цепи из нескольких внутрикле­точных посредников, параллельно обеспечивающих ансамбль ранних метаболических изменений, дикту­емых гормоном.

Одновременно активируется аденилатциклаза, причём образованная ц-АМФ обеспечивает активацию ряда протеинкиназ класса А, фосфорилирующих энзи­мы и распознающие белки клетки (рис. 8). Данный цик-лонуклеотид также напрямую способствует открытию натриевых ионных каналов мембраны.

Другая, параллельно развивающаяся линия эффек­тов, запускаемая G -белком, включает активацию фер­ментов инозитол-фосфатаз, известных под услов­ным именем «фосфолипаза С». Эти энзимы прямо из инозитол-фосфатидов мембраны изготовляют фос-фатидил-инозитол-4,5-дифосфат, переходящий в три-фосфоинозит (ИТФ) и диацил глицерин (ДАГ). ДАГ ак­тивирует протеинкиназы класса С, фосфорилирующие в свою очередь ряд функциональных белков клетки (рис. 9).

Третья линия событий, спровоцированных актива­цией рецептора из данного семейства, заключается в генерации из материала мембраны арахидоновой кис­лоты и эйкозаноидов (в чём участвуют фосфолипазы С и А₂ и ДАГ-липаза). Эйкозаноиды дополняют веер гормонозависимых эффектов, опосредованных G -бел- ками.

Наконец, под влиянием ИТФ из внутриклеточных ре­зервуаров освобождается еще один важный участник ансамбля посредников гормонального эффекта—каль­ ций. Кальций входит в стимулированную гормоном клетку и извне, чему способствует открытие (при уча­стии аденилатциклазных механизмов) ионных каналов.

Рис. 8. Циклонуклсотид — протеинкиназная часть опосредую­щего механизма гормонального сигнала

Рис. 9. Роль кальция и инозитфосфатидов в опосредовании гор­монального сигнала. N — гуанилатсвязывающий белок, ДАГ — диа-цилглицерин, ФИТФ — фосфатидилинозитолтрифосфат, ГДФ — гу-анозинтрифосфат, R — рецепторная единица

25

гормона Рис. 10. Рецептор инсулина — пример гормонального рецептора тирозинкиназного типа

Кальций (см. стр. 227) не представляет собой альтер­нативного независимого посредника гормонального действия в клетке, но взаимодействует с вышеназван­ными мессенджерами. Он распознаётся внутрикле­точным рецепторным белком калъмодулином и неко­торыми протеинами цитоскелета. Цитоскелет под влиянием кальция обеспечивает движение органоидов или клетки, что вносит вклад в ансамбль гормональ­но-зависимых эффектов. Калъмодулин в одних систе­мах включает фосфодиэстеразу и снижает эффектив­ность аденилатциклазной передачи (например, именно так катехоламины вызывают расслабление гладких мышц, сокращающихся под влиянием ацетилхолина). Но в других системах и, что особенно важно, при действии тройных гормонов на периферические железы внутренней секреции кальмодулиновый и аденилатциклазный механизмы выступают синерги-стами. К данной группе гормональных рецепторов при­надлежат рецепторы ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, вазопрес- сина, глюкагона, катехоламинов, паратгормона, соматостатина, калъцитонина, бомбезина, опи-атных пептидов, серотонина, мускариновый ре­цептор ацетилхолина и рецепторы многих других биорегуляторов. Здесь же — обонятельные и зритель­ные рецепторы. При этом АКТГ, адреналин, кальци-тонин, ФСГ, глюкагон, ЛГ, паратгормон повыша­ют уровень ц-АМФ в клетках-мишенях, так же как и ускоряют кругооборот инозит-фосфатидов. АКТГ, ва- зопрессин, ТТГ и ЛГ к тому же заметно повышают

26

цитоплазматическую концентрацию ионизированно­го кальция. В то же время соматостатин, оперируя через G-белки, снижает уровень ц-АМФ в таргетной клетке. Это свидетельствует о том, что разные био­регуляторы в различных клетках используют выше­описанный комплекс посредников неодинаково. Заре­гистрированы при патологии и получены в эксперименте антитела к рецепторам этого класса, имитирующие и блокирующие действие соответству­ющих гормонов (ТТГ, АКТГ, гонадотропинов).

Другая группа гормональных рецепторов представ­ляет собой тирозиновые протеинкиназы. Эти рецеп­торы не оперируют с G -белками, как бы сокращая вы­шеописанную посредниковую цепь событий (рис. 10). Каждый такой рецептор — мембранный гликопротеин из пары а-субъединиц снаружи и двух Р-субъединиц, пронизывающих мембрану. Наружные субъединицы связывают гормон, а внутренние — гидролизуют АТФ и фосфорилируют себя и внутриклеточные функцио­нальные белки, вызывающие гормонозависимый ответ клетки. Показанный на рис. 10 рецептор — инсулино-вый. Помимо важнейшего гормона инсулина, к этой группе принадлежат рецепторы инсулиноподобных ростовых факторов I и II , фактора роста эпидер­миса, тромбоцитарных ростовых факторов и, возможно, фактора роста нервов. Как видно из это­го перечня, данный тип рецепции очень важен в эндок­ринной регуляции ростовых и анаболических процес­сов. По некоторым данным, подобные двухвалентные рецепторы при активации должны попарно сшивать­ся гормоном или антителом. При действии инсулина и ростовых факторов уровень ц-АМФ снижается. Вместе с тем подобная рецепция не исключает учас­тия компонентов посредниковой системы, на которой основывается адаптерная роль G -белков. Так, эпи-дермальный ростовой фактор сочетает тирозин-протеинкиназный механизм активации клетки-мише­ни с повышением уровня цитоплазматического кальция и с активацией инозит-фосфатидов, как и гор­моны, влияющие через G -белки. Тирозиновые проте­инкиназы кодируются многими онкогенами. Получе­ны в эксперименте и зарегистрированы при патологии антитела к рецепторам данного класса как имитирую­щие действие гормона, так и блокирующие его (в част­ности, к инсулиновому рецептору и к рецептору эпидер-мального ростового фактора).

Меньше известно о механизмах опосредования внутриклеточных эффектов пролактина, плацетар-ного лактогена и гормона роста. Эти гормоны (а с ними — ряд цитокинов и фактор роста нервов) имеют рецепторы в виде трансмембранной молекулы из од-

ной субъединицы гомологичного строения, которая не является протеинкиназой и не использует G -белки.

Имеются данные Л. М. Удебин (1982) о том, что эти рецепторы опосредуют своё действие в цитоплаз­ме через пептидные мессенджеры. По данным Д. Тёркингтона с соавт. (1973), эти посредники при­водят в ядре к увеличению экспрессии генов проте-инкиназ. Известно, что ряд эффектов СТТ опосредо­ван вторичной продукцией в тканях инсулиноподобных ростовых факторов, рецептируемых тирозиновыми протеинкиназами. В пренатальном периоде тканевым посредником действия СТГ служит ИФР-П (со-матомедин А), а после года в большинстве тканей (кроме зубных зачатков) — ИФР- I (соматомедин С). Вероятно, их можно рассматривать как внутрикле­точные и паракринные тканевые вторичные посред­ники, зависящие от действия СТГ на его рецептор. Мутации рецептора СТГ нарушают продукцию сома- томединов (дефицит ответа на соматомедин С при синдроме карликовости Ларона). Есть сведения, что рецепторы этого класса мобилизуют внутри клет­ки также эйкозаноиды. Получены антитела к рецеп­торам пролактина, имитирующие его эффекты, и за­регистрированы аутоантитела к рецептору СТГ, тормозящие рост подростков (Миракян Д. с соавт., 1983).

Уникальный характер носят рецепторы атриопеп- тинов (натрийуретических факторов). Эти гормо­нальные рецепторы сами являются трансмембранно расположенными гуанилатциклазами. Взаимодей­ствие атриопептина с рецептором ведёт к накопле­нию ц-ГМФ в клетке-мишени. Ц-ГМФ способствует активации внутриклеточных сериновых и треонино-вых протеинкиназ, фосфорилирующих ансамбль бел­ков-эффекторов. Не известны антитела, которые бы влияли на данный рецептор стимулирующим, либо бло­кирующим образом. Однако при застойной сердечной недостаточности отмечена резистентность атриопеп-тиновых рецепторов к действию данного сердечного гормона, не дающая возможности облегчить отёчный синдром с помощью атриопептина. В последнее время обнаружено, что N0 — липофильный газооб­разный медиатор — также активирует гуанилатцик-лазу в клетках-мишенях (Катцунг Б.Г., 1998).

Взаимодействие биорегулятора с рецептором мо­жет приводить непосредственно к открытию ионных каналов в мембране: хлоридных (ГАМК, глицин и дру­гие возбуждающие аминокислоты), натриевых и кали­евых (ацетилхолин при действии на никотин-холинер-гический рецептор). Так как агонисты рецепторов канального типа формально не относятся к гормонам, в данной книге этот вид рецепции не рассматривается.

И в рецепторной, и в гормональной эндокринологии сохраняют свою актуальность единые основные прин­ципы: обратной связи и пермиссивного эффекта, так как гормоно-рецепторное взаимодействие — двусто­роннее. В течение первой половины XX столетия вни­мание эндокринологов было приковано к изменениям количества гормонов как причине заболеваний. Но уже в 1942 г. Ф. Олбрайт описал псевдогипопаратироз, связанный с неотвечаемостью тканей на паратгор-мон, вырабатываемый в более чем достаточных ко­личествах. Таким образом, был заложен первый ка­мень в основание «эндоэндокринологии» или учения о цитофизиологических закономерностях рецепции гор­монов и патологических последствиях рецепторных и пострецепторных дефектов клеток-мишеней.

Впоследствии были открыты рецепторные и пост-рецепторные формы тканевой резистентности прак­тически ко всем известным гормонам. Развитие пред­ставлений о рецепторах гормонов позволило распространить принцип сервоконтроля и на гормоно-рецепторные взаимоотношения. Так, при гиперинсу-линизме, вызванном перееданием, по механизму сер­воконтроля подавляется экспрессия инсулиновых рецепторов, и могут формироваться инсулинорезис-тентность и сахарный диабет тучных лиц.

Количество большинства гормональных рецепто­ров на клеточной поверхности и в цитозоле понижает­ся при избытке гомологичного гормона. Сродство мно­гих рецепторов, особенно тирозин-протеокиназного типа, к их гормонам уменьшается после связывания гормона. Одни гормоны гетерологично влияют на экс-пресию и аффинность рецепторов других гормонов. Так, эстрогены повышают экспрессию прогестиновых ре­цепторов.

Распределение гормональных рецепторов в орга­низме неравномерно. Выше уже говорилось, что ти-роидными рецепторами располагает каждая клетка. Глюкокортикоиды и катехоламины действуют так­же на очень широкий круг органов и тканей. Но рецеп­торы глюкагона, повторим, сосредоточены исключи­тельно в печени. Альдостерон также имеет очень узкий круг мишеней (почки, желудочно-кишечный тракт, слюнные и потовые железы). Проникновение глюкозы во многие жизненно важные органы (цент­ральная нервная система, диафрагмальная мышца, сердце, ткани глаза, почка, надпочечник, гонады) — не зависит от инсулина и т.д.

Спектр эффектов гормонов может ограничивать­ся не только распространенностью его рецепторов, но и анатомо-гистологическими особенностями эффек­торов, а также нюансами транспорта гормонов. Из-за существования портальных циркуляторных систем

27

Идиотип-продуцирующая                                             Антиидиотип-                     ab_2в (анти-

В-клетка                                                       продуцирующая В-клетка             анти-Х)

Рис. 11. Антиидиотипическис антитела как внутренние иммунологические отображения структуры антигенных эпитопов

многие гормоны практически не попадают за преде­лы определённых зон. Некоторые биорегуляторы дей­ствуют только паракринно (например, мюллеров ин-гибирующий полипептид).

В организме ответ нейроэндокринной системы все­гда бывает плюригландулярным и вызывает разные вли­яния нескольких гормонов на разные клетки. Примером может служить интегральный ответ на гипогликемию: глюкагон и адреналин побуждают печень к гликогено-лизу и тормозят гликогеногенез, а также (вместе с кор-тизолом) усиливают в этом органе глюконеогенез. Па­раллельно в липоцитах СТГ, кортизол и адреналин стимулируют липолиз, причём печень будет превращать глицерин в глюкозу, а жирные кислоты послужат альтер­нативным источником энергии. Однако захват глюкозы липоцитами эти гормоны останавливают. Адреналин способствует распаду мышечного гликогена. Коршизол ингибирует потребление глюкозы в инсулинозависимых

    тканях, а в ряде органов (например, в лимфоидных) сдви-

гает баланс распада и синтеза белка в катаболическую сторону, поставляя субстраты для глюконеогенеза.

Данная реакция известна как метаболический ком­ понент стрессорного ответа и ответа острой фа­ зы, причем в последнем случае она координируется с действием цитокинов острой фазы, не позволяющим упомянутым гормональным воздействиям метаболи­чески «обокрасть» иммунную систему и кроветворные органы.

Приведенные примеры свидетельствуют о большой пластичности и об интегрированном ансамблевом ха­рактере деятельности эндокринной системы. Концеп­ция гормональных рецепторов имеет важное общеме­дицинское значение. С одной стороны, по П. Эрлиху (1901), «антитела есть оторвавшиеся от клеточ­ной поверхности рецепторы». Это вводит иммунную систему и физиологический аутоиммунитет в круг уча­стников эндокринной регуляции (Зайчик А.Ш., Чури- ловЛ.П.,2002).

Генерируя антитела к гормональным рецепторам, а затем — аутоантиидиотипические антитела про­тив антирецепторных иммуноглобулинов (рис. 11), им­мунная система в принципе способна изготавливать более или менее точные иммунологические копии (об-

28

разы) различных гормонов, которые взаимодействуют с гормональными рецепторами, блокируют их либо сти­мулируют (Блэчер М. 1984; Линденманн Ж., 1979; Зайчик А.Ш. с соавт., 1988;ФаридН.,Линтикам Д.,

1988). Для многих, причем не только белковых, но и ами­ нокислотных гормонов такая возможность и реаль­ное существование этого явления уже доказаны. Более того, наличие в организме рецепторов к лекарствам ра­стительного или синтетического происхождения ставит вопрос о существовании еще не найденных, но действу­ющих в нашем теле эндогенных гормонов, для которых природа эти рецепторы предназначила. В. Шрайбер (1987) приводит данные о наличии пока не идентифицированных эндогенных гормонов с проти-вотревожным бензодиазепиновым действием, антими-нералокортикоидным эффектом, антидепрессивным влиянием и пр.