БЦЖ — ослабленные туберкулёзные бациллы. Применяется для лечения больных с меланомой, саркомой и другими опухо­лями, особенно в комплексе с другими методами. Главное им-мунологическое воздействие направлено на активацию макро­фагов и NK-клеток. Большое количество бактериальных и дру­гих иммуностимулирующих агентов используется в активации противоопухолевой защиты (рис. 41).

Цитокины После успешных опытов с ФНО на животных мно­гочисленные цитокины испытаны у больных раком. В настоя­щее время широко используются при лечении рака лишь ИФ-альфа и ИЛ-2. Положительный эффект бактериального экстракта (токсин Коули), применённого более 100 лет назад, возможно, связан с его сильным действием на продукцию цитокинов.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Активная иммунизация. Ослабленные облучением, хими­ческими агентами и другими воздействиями, опухолевые клетки и клеточные гибридомы оказываются эффективными при вакци­нации животных до возникновения опухоли. Хорошие резуль­таты даёт активная иммунизация в сочетании с химиотерапией или хирургическим вмешательством. Перспективны экспери­менты по трансфекции опухолевых клеток генами цитокинов. Реинъекция таких клеток способна вызвать не только оттор­жение опухоли, но и возникновение иммунной памяти. В наибо­лее удачных опытах в иммунный ответ вовлекались главным образом цитотоксические Т-клетки.

Пассивная иммунизация. Теоретически антитела могут уда­лять блокирующие антигены, способствуя тем самым проявле­нию Т-клеточного ответа. Испытаны клетки, сенсибилизирован­ные против опухоли больного, но они могут происходить от животных, что вызывает проблему отторжения при трансплан­тации больному. Моноклональные антитела к опухолеассоции-рованным антигенам, конъюгированные с токсическими препа­ратами и др., могут усилить разрушение опухоли. Используется метод «антигенного самоубийства» при специфической имму-носупрессии (рис. 38). Антиидиотипические антитела тормо­зят развитие В-клеточных лейкозов.

Лимфоциты из крови больного, активированные in vitro цито-кином ИЛ-2 (лимфокинактивированные киллеры), и лимфоци­ты непосредственно из опухоли (лимфоциты, инфильтрирующие опухоль) в некоторых случаях способны вызывать поражение опухоли.

69

32. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА. ОБЩАЯ СХЕМА

Эффективность иммунной системы, полезная в борьбе с ин­фекциями (верхняя часть рисунка), имеет и негативные сторо­ны. Наличие широкого спектра рецепторов, специфически рас­познающих антигены и приводящих в действие мощные эффек-торные механизмы, в ряде случаев может обернуться против хозяина. Во-первых, иногда механизмы, сдерживающие реагиро­вание лимфоцитов против «своих» антигенов, оказываются не­эффективными (аутоиммунитет; внизу слева); кроме того, воз­никают ситуации, когда отторжение трансплантата нежелатель­но. Во-вторых, сильные эффекторные факторы (комплемент, гранулоциты, макрофаги и др.; в центре) могут повреждать окру­жающие ткани по типу гиперчувствительности.

Классификация патологических иммунных реакций никогда не отличалась особой стройностью. Аллергия первоначально означала любые отклонения в реакции иммунной системы на повторную встречу с антигеном. Гиперчувствительность, вме­сто того чтобы обозначать вредное для организма реагирова­

ние, отражала только время, необходимое для проявления по­рой безобидных (например, кожные тесты) реакций и подраз­делялась по этому принципу на острую, немедленную и замед­ленную. На сегодня иммунология накопила достаточно зна­ний, чтобы классифицировать патологические иммунные реакции по типу задействованных эффекторных механизмов. Речь идет о схеме Джелла и Кумбса (тип I-IV; справа), кото­рая сохранила привычные значения терминов «аллергия» и «гиперчувствительность», но расширила значение последней за счёт аутоиммунитета и отторжения трансплантата. Тем не менее большинство иммунологов предпочитают употреблять термин «аллергия» для определения немедленной реакции ги­перчувствительности (тип I), например, к пыльце растений. Несмотря на это, необходим новый взгляд на сущность тех процессов, которые происходят в результате специфического распознавания и действия эффекторных механизмов, ведущих к повреждению ткани.

70

Т-хелперы. Распознавание Т-хелпером несущей части анти­генной детерминанты необходимо как для стимуляции В-лим-фоцита к синтезу антител, так и для активации макрофагов. Не доказано, что Т-хелперы реагируют на абсолютно неизменён­ные собственные антигены in vivo (рис. 22, 36).

В — В-лимфоциты — предшественники антителообразующих клеток. Распознают «свои» антигенные детерминанты в нор­ме. Они могут переключиться на продукцию аутоантител при частичной или перекрёстной реакции на «свои» антигены, если Т-хелперы распознают «не свои» детерминанты на том же антигене (например, лекарство или вирус; рис. 36).

Тц — цитотоксические Т-лимфоциты, способные убивать алло-генные или изменённые «свои» клетки-мишени. Цитолитичес-кая активность по отношению к «своим» нормальным клеткам демонстрируется in vitro, но не наблюдается в чистом виде in vivo, возможно, из-за её блокады.

Тучные клетки. Базофильные гранулы тучных клеток содер­жат вазоактивные амины и другие медиаторы, которые осво-бождаются после того, как фиксированные на поверхности клетки IgE связывают аллерген, что приводит к быстрому локальному (аллергия) или системному (анафилаксия) воспалению (рис. 33).

Иммунные комплексы. Связывание антител с антигеном — основа нормального гуморального ответа. Если растворимые иммунные комплексы не фагоцитируются, а циркулируют в крови, активируя комплемент, полиморфно-ядерные лейкоциты и тром­боциты, то они могут вызвать тканевые повреждения (рис. 34).

Комплемент. Активированный иммунными комплексами ком­племент участвует не только в элиминации антигена, но и в повреждении тканей. Анафилатоксины СЗа и С5а действуют на тучные клетки, а опсонин СЗЬ и литический комплекс С5-С9 способствуют разрушению трансплантированных клеток и че­рез аутоантитела — собственных клеток организма.

ПМЯЛ — полиморфно-ядерные лейкоциты. Опосредуемый ком­плементом хемотаксис ПМЯЛ приводит к их быстрому накоп­лению в очаге воспаления, где они фагоцитируют иммунные комплексы. Лизосомальные ферменты гранулоцитов способны вызывать деструкцию тканей (например, феномен Артюса).

Тр — тромбоциты. Комплексы антиген-антитело связывают и агрегируют тромбоциты, что ведёт к выделению вазоактивных аминов а закупорке сосудов. Агрегация тромбоцитов является одной из характеристик отторжения трансплантата почки.

МФ — макрофаги. Фагоцитирующие макрофаги под влиянием Т-клеток накапливаются и активируются в очаге персистенции

антигена и вызывают некроз тканей или образование гранулём (рис. 35). Медленное поступление моноцитов и макрофагов в участок подкожной инъекции антигена характеризует замед­ленный тип гиперчувствительности. Макрофаги могут быть активированы и непосредственно бактериальными продуктами. Так, бактериальный эндотоксин липополисахарид (ЛПС) стиму­лирует освобождение ФНО и ИЛ-1. Эти цитокины в больших дозах могут вызвать коллапс сосудов и повреждение некото­рых органов. Эндотоксический шок с участием цитокинов ха­рактерен для инфекций, вызванных менингококками и другими грамотрицательными бактериями. Кроме того, эндотоксины не­посредственно активируют комплемент (по альтернативному пути) и запускают процесс свёртывания крови.

ТИПЫ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ (классификация Джелла и Кумбса с добавлениями):

I. Острая реакция (немедленная, анафилактическая, реагино-вая) опосредуется IgE-антителами (иногда IgG) вместе с тучны­ми клетками, например, сенная лихорадка.

II. Опосредуемая цитотоксическими антителами класса IgM или IgG вместе с комплементом, К-клетками или фагоцитами реак­ция, например, трансфузионные реакции, многие аутоиммунные заболевания. Возможно, это не гиперчувствительность, а прояв­ления аутоиммунитета и реакций отторжения трансплантата. Подобные возражения привели к появлению реагирования по типу V (см. ниже).

III. Опосредуемая иммунными комплексами; воспаление с уча­стием комплемента, полиморфно-ядерных и других лейкоцитов, например, феномен Артюса, сывороточная болезнь, хронический гломерулонефрит.

IV. Опосредуемая клетками (замедленная, туберкулинового типа): Т-зависимая активация макрофагов, эозинофилов и дру­гих клеток, например, туберкулоидная лепра, шистосомный цир­роз, отторжение трансплантата, кожная сыпь вирусной природы.

V. Стимулирующая — сравнительно недавно появившаяся под­группа реагирования типа II. Сюда можно отнести случаи пря­мой стимуляции антителами функции клеток (например, стиму­ляция тиреоидстимулирующего рецептора щитовидной желе­зы при тиреотоксикозе). Следует выделить отдельный тип гиперчувствительности для блокирующих и усиливающих ан­тител противоопухолевого иммунитета, а также для поликло-нальной активации В-лимфоцитов, например, при трипаносомо-зе. Важную роль в процессах гиперчувствительности играют многие цитокины.

71

33. АЛЛЕРГИЯ И АНАФИЛАКСИЯ

Из проявлений гиперчувствительности наиболее распрост­ранены реакции I типа по классификации Джелла и Кумбса. К ним относятся патологические расстройства разной степени тяжести — от распространённых аллергических состояний, та­ких как сенная лихорадка, крапивница, экзема, до редких, но тя­желых анафилактических реакций на пенициллин, пчелиный яд и др. В основе этих видов патологии лежат дегрануляция туч­ных клеток под действием специфических IgE-антител и осво­бождение медиаторов воспалительных процессов. Таким обра­зом, это случаи острого воспаления (рис. б), индуцированного не инфекцией или повреждением тканей, а конкретным антиге­ном. Системное освобождение медиаторов (анафилаксия) ха­рактеризуется бронхоспазмом, рвотой, кожными высыпаниями, отёком слизистой оболочки горла и полости носа, сосудистым коллапсом и может привести к смерти. Локальное освобожде­ние медиаторов характеризуется чаще всего каким-либо одним из этих симптомов в зависимости от зоны воздействия антиге­на. Aнтигены, запускающие эти реакции, известны как аллерге­ны. Людей, страдающих чрезмерной аллергией, называют ато-

пиками. Обычно заболевание имеет наследственную природу и сопровождается множеством конституциональных аномалий. Поскольку одним из сильных аллергенов являются антигены гельминтов, то существует мнение, что такая разрушительная и явно бесполезная форма иммунного ответа сохранилась с того времени, когда гельминтозы представляли серьёзную угрозу для выживания человека. Тем не менее антитела класса IgE эф­фективны при минимальных повреждениях (например, глисты в кишечнике), быстро и специфически вызывая воспалительный процесс с привлечением лейкоцитов из кровотока.

Воспалительные процессы тесно связаны с функциониро­ванием вегетативной нервной системы. Через влияние симпа­тических (альфа и бетта) и парасимпатических (гамма) рецепторов на внутри­клеточные уровни циклических нуклеотидов АМФ (аденозин-монофосфат) и ГМФ (гуанозинмонофосфат) возможна регуляция активности тучной клетки в освобождении медиаторов (рис. 24). Дегрануляция тучных клеток может произойти в результате действия факторов повреждения тканей (рис. 6) или активации комплемента (рис. 34).

72

IgE — основной класс реагиновых (гомоцитотропных, кожно-сенсибилизирующих) антител. В норме составляют менее 1/10000 всех сывороточных иммуноглобулинов. При аллер­гии и глистной инвазии общее содержание IgE в крови возрас­тает более чем в 30 раз, а содержание специфических IgE-анти­тел — более чем в 100 раз. Дегрануляция тучной клетки про­исходит после того, как связанные с Fc епсилон-рецепторами антитела класса IgE взаимодействуют с аллергеном. При внутрикожной инъекции аллергена сенсибилизированному индивиду уже через несколько минут развивается немедленная кожная реакция. Состояние гиперчувствительности может быть перенесено морской свинке с сывороткой. Это тест на пассивную кожную анафилаксию. Антитела класса IgG, удаляя аллерген, способны предотвратить дегрануляцию тучных клеток. Неко­торые подклассы IgG (для человека — IgG4), напротив, могут вызвать реагиновый тип реакции.

Тх — Т-хелпер. Продукция IgE В-лимфоцитами — высокозави­симый от Т-клеток процесс. У больных атопией аллергены сти­мулируют цитокины Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и др.), в отличие от здоро­вых, у которых преобладают цитокины Th1. По-видимому, ИФ-гамма ингибирует синтез IgE-антител, и в этом отношении цитокины Th1 рассматриваются как супрессорные при аллергии. Это является убедительным подтверждением существования разных субпопуляций Т-хелперов у человека. Показано также, что многие другие факторы, выделяемые Т-лимфоцитами, участвуют в регуляции синтеза IgE.

Тучные клетки. Тканевые тучные клетки отличаются от ба-зофилов крови главным образом по содержанию медиаторов. Существуют значительные различия между тучными клетками, локализующимися в соединительных тканях вокруг кровенос­ных ее судов, и тучными клетками в лёгких, кишечнике (тучные клетки слизистых тканей). Тучные клетки слизистых тканей отличаются тем, что регулируются Т-лимфоцитами и, как счита­ют некоторые исследователи, происходят из них.

Са²⁺. Перекрёстное связывание IgE-рецепторов антигеном со­провождается изменениями липидов клеточной мембраны. Это приводит к притоку в клетки кальция, увеличению количества аденилатциклазы и как следствие к возрастанию уровня цАМФ.

цАМФ, цГМФ — циклические аденозин- и гуанозинмонофос-фаты, относительные уровни которых регулируют клеточную активность. Падение величины соотношения цАМФ/цГМФ в результате притока Са²⁺ или стимуляции альфа- и гамма-рецепторов вызывает дегрануляцию клетки. Стимуляция бетта-рецептора, например, адреналином, приводит к обратному эффекту. У больных с атопией может быть частичный дефект функции бетта-рецепторов, ведущий к высвобождению излишнего количества медиаторов.

МЕДИАТОРЫ

Многие медиаторы предсуществуют в гранулах тучных клеток, включая гистамин (увеличивает проницаемость сосудов и су­жает бронхи), факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофи-лов и фактор, стимулирующий тромбоциты к освобождению собственных медиаторов. После дегрануляции тучные клетки продуцируют простагландины (ПГ) и лейкотриены (ЛТ, рис. 6), которые действуют подобно гистамину, но медленнее.

ИНГИБИТОРЫ

Кромолиннатрий (интал) и стероиды (например, бетамета-зон) подавляют высвобождение медиаторов, стабилизируя лизо-сомальные мембраны. В клинической аллергологии применя­ются также антигистаминные препараты, которые не нейт­рализуют другие медиаторы; адреналин, изадрин и др., стимулирующие бетта-рецепторы; антихолинергические средства, например атропин, блокирующие гамма-рецепторы; теофиллин, который повышает уровень цАМФ. Для клинической практики важны новые лекарственные препараты, воздействующие на молекулярные механизмы регуляции функций клеток иммунной системы.