Представление антигена. Антигенпредставляющие клетки (АПК), несущие молекулы ГКГС класса II, способны связывать собственные пептиды, но для стимуляции Т-лимфоцита должны иметь костимулирующие молекулы (например, В7; рис. 14) и/или секретировать цитокины (например, ИЛ-1). В противном слу­чае Т-лимфоцит может получить негативный сигнал и стать неотвечаемым.

Клональная элиминация. В основу клонально-селекцион-ной теории австралийского иммунолога Ф. Бёрнета (1959) лег­ло предположение о том, что лимфоциты индивидуально огра­ничены в распознавании антигена, а лимфоциты, распознающие «свои» антигены, уничтожаются на раннем этапе развития в центральных органах иммунной системы. Для Т-лимфоцитов это достигается негативной селекцией в тимусе (рис. 10), а для большинства (но не для всех) В-лимфоцитов — в костном моз­ге. Определяющим фактором, по-видимому, является аффинность (чем выше аффинитет, тем вероятнее элиминация).

В-клеточный рецептор (иммуноглобулин). В-клеточные ре­цепторы могут быть заняты антигеном в нестимулирующей форме. В период эмбрионального развития В-лимфоциты мо­гут сбрасывать поверхностные иммуноглобулины и не заме­щать их, что равнозначно клональной элиминации. Тем не ме­нее В-лимфоциты, способные связывать некоторые «свои» ан­тигены (например, тиреоглобулин), найдены у нормальных животных. Поскольку V-гены В-лимфоцитов подвержены со­матическим мутациям, возможно изменение их специфичности, и, следовательно, помимо центральной, необходима перифери­ческая толерантность.

Т-клеточные рецепторы утрачивают стимулирующую спо­собность в присутствии специфических антигенов в растворён­ной форме. Очевидно, в сыворотке также присутствуют блоки­рующие факторы, так как Т-лимфоциты, прокультивированные в отсутствие «своей» сыворотки, способны проявлять аутореак-тивность. Сходный механизм найден у так называемых моза­ичных мышей, где мирно сосуществуют клетки, теоретически способны; убивать друг друга. Суперантигены (рис. 14), напри­мер стафилококковые энтеротоксины, способны вызывать эли­минацию всех Т-лимфоцитов с определённым типом Vp-цепей Т-клеточкого рецептора.

Клетки-супрессоры. Считается, что некоторые Т-клетки спо­собны узнавать и подавлять аутореактивные лимфоциты. В от­вет на искусственно вызванную аутореактивность (рис. 36) вы­рабатываются Т-клетки, участвующие в её подавлении. Тем не менее существование Т-супрессоров в качестве отдельной ли­нии лимфэцитов вызывает серьёзные сомнения.

Антиидиотипическая сеть. Как и в случае с супрессорными клетками, антиидиотипические антитела (рис. 22) найдены у жи­вотных с установившимся иммунитетом, который они регули­руют в определённой степени, но роль их в поддержании нор­мальной толерантности пока неясна.

ИНДУКЦИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Растворимые антигены. АПК обычно не способны к пред­ставлению растворимых антигенов, которые вследствие этого менее иммуногенны, но более толерогенны. Возможно, раство­римые антигены блокируют рецепторы лимфоцитов и стимуля­цию Т-клеток.

Эмбриональный или неонатальный период. Было уста­новлено, что введение антигена в эти периоды жизни индуциру­ет толерантность. Возможно, в её основе заложены клональная элиминация и неспособность незрелых АПК представлять ан­тиген. В-клетки эмбриона могут частично становиться толе­рантными, что связано с различиями в замещении их иммуно-глобулиновых рецепторов (см. выше). Имеются доказательства, что альфа-фетопротеин как основной сывороточный белок эмбриона способен подавлять аутореактивные Т-лимфоциты.

Оральный путь. Антигены, поступившие через кишечник, впер­вые обрабатываются макрофагами печени, которые удаляют им-муногенные агрегаты и другие комплексы, оставляя лишь ра­створимые толерогены. Кроме того, АПК в кишечнике могут быть специализированы для индукции толерантности, чтобы предотвращать иммунный ответ на пищевые антигены.

АПК. Любое подавление функций АПК, включая введение анти­тел к их молекулам ГКГС, создаёт условия для снижения иммуно-генности и для индукции толерантности. Толерантность, индуциро­ванная введением антител, может привести к усилению роста опу­холи, трансплантата (эффект усиления). Действием антител к молекулам ГКГС объясняется, по-видимому, и благотворное влия­ние переливаний крови на выживаемость трансплантата почки. Антитела к CD4 молекуле частично эффективны в индукции Т-клеточной толерантности к антигену, вводимому в то же время.

Высокие дозы антигена обычно более толерогенны, но по­вторные инъекции очень малых доз антигена тоже индуцируют Т-клеточную толерантность. Как правило, Т-клеточная толеран­тность индуцируется легче и на более длительный период, чем толерантность В-клеток.

«Антигенное самоубийство». Конъюгирование антигена с ток­сическими препаратами, радиоизотопами и др. даёт возможность направленного разрушения специфических Т- и В-лимфоцитов без последствий для окружающих клеток. Подобный принцип применялся для элиминации опухолевых клеток с использова­нием конъюгатов специфических антител с токсинами (рис. 31).

Комплексы антиген-антитело способны иногда индуциро­вать толерантность, блокируя рецепторы. В зависимости от при­роды и соотношения антител и антигена комплексы, напротив, могут быть высокоиммуногенными.

Неиммуногенные носители, такие, как «свои» материалы или недеградируемые молекулы (например, D-аминокислоты), могут обеспечивать толерогенность гаптенов, которые на нормальных носителях являются антигенными. Это явление использовалось для подавления специфического IgE-ответа при аллергии.

Антиидиотипические антитела уже испытывались при лече­нии аутоиммунных заболеваний и могут оказаться полезными при трансплантации. К сожалению, супрессируя один идиотип, мож­но способствовать выработке других антител к тому же антиге­ну, что ставит под сомнение целесообразность такого подхода.

49

22. ИДИОТИПЫ, АНТИИДИОТИПЫ И ИХ СЕТИ

Учитывая, что антигенраспознающие участки антител Т-кле-точных рецепторов кодируются в чрезвычайно большом разно-образии именно для того, чтобы распознавать практически лю­бые предсказуемые молекулярные формы, нет ничего удиви­тельного, что некоторые из них распознают друг друга. В таких случаях одну молекулу называют идиотипом (Id), а другую — антиидиотипом (анти-Id). Теоретически они могут быть не только антителами, но и молекулами Т-клеточных рецепторов (на ри­сунке вверху схематично показана локализация идиотипичес-ких детерминант в активном центре антитела).

Из этого можно сделать несколько важных выводов. Во-первых, очевидно, что это пример аутореактивности или аутоим-мунитета. Во-вторых, неизвестно, как антиидиотип влияет на клетку, синтезирующую идиотипы, и наоборот, а также каковы последствия этих влияний на иммунный ответ в целом. Кроме того, сомнению подвергается привычное деление молекул на рецепторы и антигены. Действительно, молекула Ig-рецептора к определённому антигену сама оказывается антигеном для не­скольких других Ig-молекул, для которых в свою очередь суще­ствуют рецепторы, и т.д. Таким образом, напрашивается вывод, что для каждого чужеродного антигена в этой практически бес­конечной цепи где-то должна найтись молекула рецептора, по

конфигурации точно соответствующая этому антигену, — его «внутренний образ». Иными словами, все антигены окружающей среды должны быть представлены в организме на лимфоцитах.

В этом случае бактерии, вирусы и др. не вносят в организм ничего действительно чужеродного, и сеть из взаимодействую­щих между собой рецепторов (левая часть рисунка) должна существовать в организме и без их вторжения. Однако антиге­ны из окружающей среды стимулируют синтез дополнитель­ных антител, нарушающих равновесное состояние сети (правая часть рисунка), что приводит к образованию множества идио-типов и антиидиотипов, некоторые из которых (выделены на рисунке более темным цветом) частично или полностью соот­ветствуют исходному антигену.

В 1974 г. английский иммунолог Н. Ерне впервые сформу­лировал все эти возможности и объединил их в теорию идио-тип-антиидиотипической сети, многочисленные аспекты кото­рой нашли отражение во многих областях иммунологии. Сей­час трудно даже представить все возможные варианты практического приложения сетевой теории для регуляции им­мунного ответа, лечения аутоиммунных заболеваний, создания вакцин и т.д. Имеется немного иммуннологических ситуаций, где бы не обсуждались вопросы, связанные с сетевой теорией.