Поможем в ✍️ написании учебной работы

Имя

Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

Выберите тип работыЧасть дипломаДипломная работаКурсовая работаКонтрольная работаРешение задачРефератНаучно - исследовательская работаОтчет по практикеОтветы на билетыТест/экзамен onlineМонографияЭссеДокладКомпьютерный набор текстаКомпьютерный чертежРецензияПереводРепетиторБизнес-планКонспектыПроверка качестваЭкзамен на сайтеАспирантский рефератМагистерская работаНаучная статьяНаучный трудТехническая редакция текстаЧертеж от рукиДиаграммы, таблицыПрезентация к защитеТезисный планРечь к дипломуДоработка заказа клиентаОтзыв на дипломПубликация статьи в ВАКПубликация статьи в ScopusДипломная работа MBAПовышение оригинальностиКопирайтингДругое

Нажимая кнопку "Продолжить", я принимаю политику конфиденциальности

(ГЗТ)

Ведуща,я характеристика клеточного иммунитета — антиген-специфическая память, которая оценивается in vitro по проли­ферации лимфоцитов или продукции цитокинов, например, ИФ-g, или in vivo по ответу на внутрикожное введение антигена. При положительной реакции ГЗТ через 2-3 дня в месте инъекции антигена появляется припухлость с покраснением кожи (ти­пичный пример — проба Манту на туберкулёз). Хотя ГЗТ час­то коррелирует с протективным иммунитетом, подобного рода ответ может наблюдаться с участием базофилов, известный как гиперчувствительность Джона Моута.

КОНТАКТНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ

При этом варианте ГЗТ антигены (обычно молекулы раститель­ной или химической природы) захватываются антигенпредстав-ляющими клетками Лангерганса в коже, где Т-клетки-хелперы реагируют с ними. Через 1-2 дня развивается экземоподобная реакция с отёком и инфильтрацией мононуклеарными клетками.

ХРОНИЧЕСКОЕ НЕИММУННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Субстанции, которые не могут быть переварены макрофагами или токсичны для них, приводят к формированию гранулём даже у животных, лишённых Т-лимфоцитов, т.е. они способны акти­вировать (или раздражать) макрофаги без помощи Т-клеток. К таким субстанциям относятся тальк, кремнезём, асбест, вата, не­которые металлы и их соли, отдельные бактериальные продук­ты (например, пептидогликан клеточных стенок стрептококков группы А).

ГРАНУЛЁМЫ

Гранулёмы образуются вследствие постоянного привлечения макрофагов в очаг воспаления, вызванного персистирующим ан­тигеном или токсичными субстанциями. Иммунные комплексы также стимулируют образование гранулём.

Повреждение тканей может быть вызвано лизосомальными ферментами макрофагов и, возможно, специализированными ци-тотоксическими молекулами, такими как ФНО.

Эпителиальные клетки — большие клетки, окружающие не-кротизированные очаги ткани. Возможно, происходят из макро­фагов, специализированных в большей степени на секреции фер­ментов, чем на фагоцитозе. Имеются данные, что развитие эпи-телиоидных клеток связано с клеточным иммунитетом.

Гигантские клетки образуются в результате слияния макро­фагов. Чаще всего обнаруживаются в гранулёмах, сформиро­ванных вокруг инородных тел.

Эозинофилы часто присутствуют в гранулёмах, куда привлека­ются факторами Т-клеток и, возможно, иммунными комплексами.

Фиброз вокруг гранулёмы представляет собой попытку репа­рации. Долговременные гранулёмы (например, при закрытой форме туберкулёза) могут в конце концов обызвествляться, как очаг Гона в лёгких, обнаруживаемый при рентгеноскопии у мно­гих здоровых людей.

ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Кроме общеизвестных случаев, гранулёмы найдены при некото­рых заболеваниях неясной этиологии, возможно, связанных с действием раздражителя или иммунных факторов. Некоторые из наиболее изученных заболеваний приведены ниже.

Саркоидоз характеризуется образованием гранулём в лёгких, коже, глазах и других органах. Интересная особенность заболе­вания — выраженный дефицит Т-клеточного иммунитета и час­то повышение уровня иммуноглобулинов и антителообразования.

Болезнь Крона (регионарный илеит) отчасти сходна с сарко-идозом, но обычно поражает только кишечник. Считается, что болезнь вызывается аутоиммунным ответом против антигенов кишечника, стимулированным перекрёстно реагирующими бак­териями. Вероятно, язвенный колит имеет сходную этиологию.

Перемежающийся артериит — хроническое воспалитель­ное заболевание артерий с образованием гранулём, в которых преобладают гигантские клетки.

Первичный билиарный цирроз — редкое аутоиммунное заболевание (рис. 36), при котором гранулёмы формируются вокруг жёлчных протоков.

Эозинофильная гранулёма характеризуется преобладани­ем в гранулёмах эозинофилов, что наблюдается в основном при гельминтозах, редко в костной ткани.

77

36. АУТОИММУНИТЕТ

Аутоиммунитет является зеркальным отражением толе­рантности, демонстрируя утрату организмом толерантности к «своим» антигенам. В норме иммунная система сдерживает аутореактивность лимфоцитов с помощью регуляторных ме­ханизмов (рис. 21). Нарушение их может привести к аутоим-мунной патологии.

На рисунке приведены 8 возможных вариантов развития аутоиммунного ответа. Часто могут наблюдаться одновре­менно 2 из них или более, являясь причиной аутоиммунного заболевания.

- «Своя» клетка, несущая чужеродные антигены, может быть уничтожена вместе с ними (примеры 1 и 2; на рисунке чу­жеродные антигены выделены чёрным).

- При наличии аутореактивных В-лимфоцитов, когда клональ-ная элиминация оказалась недостаточной для элиминации всех аутореактивных В-клеток (рис. 21), инвазивные мик­роорганизмы, имеющие общие с хозяином антигенные де­терминанты, способны вызвать выработку аутоантител к «своим» (S) антигенам (примеры 3 и 4).

- Антигены, появившиеся на более поздней стадии развития организма или освободившиеся из так называемых забарь-ерных тканей, при контакте с иммунной системой воспри­нимаются как «чужие» (пример 5).

- Представление антигена клетками, которые не специализи­рованы для этой функции, может привести к аутореактив-ности (пример 6).

- Аутоареактивные В-лимфоциты могут быть стимулирова­ны непосредственно поликлональныни активаторами в об­ход обычных условий активации (пример 7).

- Наконец, нарушение регуляции в идиотип-антиидиотипи-ческой сети, в системе клеток-супрессоров может привести к тому, что аутоиммунная реакция становится причиной за­болевания (пример 8).

Следует отметить, что малая распространённость монокло-нальных аутоантител ставит под сомнение идею, что аутоанти-тело является новым мутантным антителом, хотя в отдельных случаях она принимается.

Пониманию сущности аутоиммунитета значительно помогли опыты на животных. Выработка аутоантител здоровыми живот­ными в ответ на введение перекрёстно реагирующих антигенов (частично «своих») позволила предположить наличие коопера­ции между аутореактивными В-лимфоцитами и нереагирующими Т-клетками (пример 3). Спонтанное развитие аутоиммунных за­болеваний у животных инбредных линий мышей и кур помогло обнаружить многообразие генетических влияний на уровне В-лимфоцитов, субпопуляций Т-клеток, макрофагов, тканей-мишеней и гормонов. Аутоиммунные заболевания чаще встречаются и более тяжело протекают у женщин.

78

ИНДУКЦИЯ АУТОРЕАКТИВНОСТИ

Вирусы, особенно распространяющиеся почкованием (рис. 20, 26), связываются с молекулами ГКГС класса I, и этот комплекс распознаётся цитотоксическими Т-лимфоцитами. Другие виру­сы, например, гриппа, присоединяясь к эритроцитам, способны запускать аутоантителообразование.

Лекарственные препараты часто связываются с клетка­ми крови непосредственно (например, седормид с тромбоцита­ми, пенициллин с эритроцитами) или в комплексе с антитела­ми (например, хинидин). В случае с альфа-метилдофа антитела направлены к клеточным антигенам, обычно к резус-антиге­нам групп крови, к которым особенно нестабильна В-клеточ-ная толерантность.

Перекрёстно реагирующие антигены, т.е. общие антиген­ные детерминанты микроорганизма и хозяина, могут стимули­ровать Т-хелперы для молчащих аутореактивных В-клеток (на­пример, патология сердца при стрептококковой инфекции, бо-лезнь Чагаса). Изучение компьютерных баз данных белковых последовательностей подтверждает, что многие аутоантигены имеют общие с вирусами и бактериями последовательности ами­нокислот и, следовательно, аномальный ответ на инфекцию мо­жет быть важным пусковым механизмом для многих аутоим-мунных заболеваний.

Перекрёстно реагирующие идиотипы. Идея основана на демонстрации существования идиотипспецифических Т-хелпе-ров и общего идиотипа у антител разной специфичности. Этим можно объяснить существование при некоторых инфекциях (например, микоплазмозе) аутоантител, не реагирующих с орга­низмом.

Поздно появившиеся (сперма) или секвестрированные (бе­лок хрусталика) антигены впервые контактируют с лимфоцита­ми только после повреждения содержащего их органа (травма глаза, воспаление яичка при эпидемическом паротите) и воспри-нимаются как «чужие».

Аномальное представление антигена может наблюдаться, если в результате вирусной инфекции на поверхности нормаль­ных тканевых клеток появляются молекулы ГКГС класса II. Наиболее изучен в этом отношении тиреоидит. Пусковым фак­тором в экспрессии молекул класса II может быть ИФ-гамма.

Поликлональная активация, в том числе аутоиммунных В-лимфоцитов, может происходить под действием многочис­ленных микробных продуктов (эндотоксины, ДНК и др.). Ви­рус Эпстайна-Барр заражает непосредственно В-лимфоциты и делает их длительно пролиферирующими.

Недостаточность регуляции хотя наглядна, но труднодока-зуема. Выяснено, что при системной красной волчанке ослабле­на супрессорная функция Т-клеток.

АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ

Аутоантитела обнаружены при многих болезненных состояни-ях скорее как реальность, чем как причина (например, кардио-липиновые антитела при сифилисе). Ниже перечислены неко­торые болезни, при которых аутоантитела играют основную роль в патологическом процессе.

Гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Обычно иди-опатической природы, но может быть вызвана лекарственными препаратами. Степень деструкции клеток не всегда пропорцио­нальна уровню аутоантител, что заставляет предположить на­личие других пусковых факторов патологического процесса.

Тиреоидит. Аутоиммунную природу заболевания можно счи­тать установленной. Может развиться в результате стимуля­ции (тиреотоксикоз) антителами к рецепторам гипофизарного тиреотропина или подавления (микседема) клеток, возможно, опосредуемого К-клетками и аутоантителами. Во многих случа­ях наблюдается аномальная экспрессия HLA-DR (класс II) ан­тигенов на клетках щитовидной железы.

Пернициозная анемия развивается в результате дефицита внутреннего фактора желудка — нормального переносчика ви­тамина B₁₂. Дефицит может быть вызван аутоиммунным раз­рушением обкладочных клеток (атрофический гастрит) или ауто­антителами непосредственно к внутреннему фактору.

Диабет, болезнь Аддисона (гипофункция надпочечников) и другие эндокринные заболевания часто возникают у одного больного или в семьях, что указывает на генетическую предрас­положенность к ним. Основные повреждения вызываются глав­ным образом Т-лимфоцитами.

Злокачественная миастения характеризуется перемежаю­щимися дисфункциями нервно-мышечной трансмиссии, которая связана с аутоантителами, разрушающими постсинаптические рецепторы к ацетилхолину. Заболевание часто сопровождает­ся аномалиями тимуса. Тимэктомия может дать положитель­ный эффект, но его природа неясна.

Ревматоидный артрит характеризуется присутствием ауто­антител к IgG, с которыми может быть связано развитие забо­левания (ревматоидный фактор). Повреждение суставов, воз­можно, опосредуется иммунными комплексами и цитокинами. При этом и некоторых других аутоиммунных заболеваниях вы­явлена сильная связь с антигенами ГКГС, особенно D-локуса (DR3 и DR4), что указывает на ведущую роль Т-хелперов в развитии таких болезней. Нарушение гликолизирования моле­кул иммуноглобулинов наблюдается при этом и некоторых дру­гих заболеваниях.

Системная красная волчанка (СКВ). При СКВ аутоанти­тела направлены к ДНК и РНК, и отложение образовавшихся иммунных комплексов широко распространено в кровеносной системе, что позволяет определить это аутоиммунное заболева­ние как органонеспецифическое. Вероятно, органоспецифичес-кая (см. выше) и органонеспецифическая патология развивает­ся совместно. Не совсем ясно, почему различные иммунные комплексы повреждают разные органы. Наиболее вероятно, что локализующую роль играет сам антиген.

79

37. ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА

Успех пересадки органов между идентичными (сингенны-ми*) близнецами и отторжение во всех других случаях отража­ют удивительную способность иммунного распознавания по­верхностных клеточных антигенов особей внутри вида. Это свя­зано со специализацией Т-клеток в отношении определения изменённых антигенов ГКГС (рис. 18, 20), от чего зависит адап­тивный ответ, и с огромным полиморфизмом в системе ГКГС (рис. 13). Возможно, при контакте с «не своими» молекулами ГКГС Т-клетки могут путать их со «своими» + антиген и в большинстве случаев, возможно, со «своими» + вирус, что было показано в экспериментах на мышах. Возможно, высокий поли­морфизм ГКГС, т.е. большее разнообразие «своих» антигенов у вида, оставляет вирусу меньше шансов быть незамеченным и поразить весь вид. Это объяснение хуже подходит к антигенам групп крови и слабым антигенам гистосовместимости, но они и менее антигенны и полиморфны (например, 6 фенотипов АВО в сравнении с 10¹² ГКГС). Это, впрочем, не отменяет проблемы совместимости по антигенам эритроцитов (групп крови) при трансфузиях, где действуют только антитела.

 

 

*Сингенный трансплантат — пересадка между генетически идентичными особями, аллотрансплантат (прежде — гомотрансплантат) — между не­идентичными особями в пределах вида, ксенотрансплантат — между осо­бями разных видов, аутотрансплантат— в пределах организма.
В зависимости от мишени отторжение трансплантата мо­жет быть опосредовано Т- и/или В-клетками совместно с их неспецифическими эффекторными помощниками (комплемент, цитотоксические клетки, макрофаги и др.). Антитела поражают клетки, циркулирующие в крови, и реагируют с эндотелием со­судов, например, пересаженного органа (на рисунке в центре) и запускают воспаления типа III, а Т-клетки действуют на солид­ные ткани непосредственно или через макрофаги (тип IV). У несенсибилизированных реципиентов эти процессы проявля­ются не ранее чем через неделю. Это подтверждает то, что отторжение вызывается адаптивным, а не естественным имму­нитетом.

В настоящее время успех пересадки органов основан на возможно более тщательном подборе донора и реципиента по антигенам ГКГС (родственники, особенно сибсы) и на подавле­нии иммунного ответа (внизу справа). Лучшим решением было бы развитие специфической толерантности к антигенам ГКГС (внизу слева), но это пока вопрос будущего (рис. 38).

 

 

80

ТИПИРОВАНИЕ И ПОДБОР

Для переливания крови важно соблюдать простой принцип: А-и/или В-антигены выявляются в реакции агглютинации со спе­цифическими антисыворотками. Этот тест необходим при лю­бых трансфузиях крови, поскольку здоровые люди имеют анти­тела именно к тем антигенам, которых у него нет. Типирование Rh (резус)-антигенов проводится для исключения сенсибили­зации матери антигенами, которые может иметь ожидаемый ре­бёнок, так как несовместимость по Rh-антигенам приводит к тяжёлой гемолитической болезни плода. Совместимость по минорным антигенам имеет значение для сенсибилизированных реципиентов при повторных трансфузиях. К возможным нега­тивным последствиям переливания крови относится сенсибили­зация реципиента к антигенам ГКГС на В-лимфоцитах донора. У пациентов с тяжёлыми иммунодефицитами возможно разви­тие болезни трансплантат против хозяина (БТПХ), при которой Т-лимфоциты донора реагируют против антигенов реципиента. Это основное осложнение при пересадке костного мозга.

При пересадке других органов (например, почек) необходимо типирование донора и реципиента по антигенам не только АВО, но и ГКГС Типирование антигенов ГКГС проводится с помощью микроцитотоксического теста, в котором используются В-лимфоциты (единственно доступные клетки, несущие оба типа антиге­нов ГКГС), моноспецифическая сыворотка и комплемент. Анти­гены ГКГС класса II, кодируемые в DP-локусе, могут быть выяв­лены смешанной реакцией лимфоцитов. Стимуляция Т-клеток реципиента В-лимфоцитами донора означает положительный ответ, т.е. различие по антигенам ГКГС класса II. Приживление трансплантата почки зависит от того, насколько тщательно донор и реципиент подобраны по антигенам ГКГС, особенно класса II (HLA-DR). Положительные результаты дают пересадки между родственниками, что предполагает наличие дополнительных, ми­норных локусов гистосовместимости. Опыты на мышах полно­стью подтверждают это предположение.

ОТТОРЖЕНИЕ

Отторжение начинается с распознавания Т-хелперами изменён­ных «своих» антигенов ГКГС класса II. Это происходит при прямом контакте с донорскими В-лимфоцитами или собствен­ными антигенпредставляющими клетками. Распознавание мо­жет приходить и обычным путём — через захват антигенов донора антигенпредставляющими клетками хозяина. После этого В-лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги за-пускают иммунный процесс, и каким именно способом будет отторгнут трансплантат, зависит от его природы. Некоторые сведения об этом представлены ниже.

Почка. Отторжение трансплантата почки может быть немед­ленным при несовпадении по антигенам эритроцитов АВО или наличии предсуществующих HLA антител, острым (от недель до месяцев) в результате иммунного ответа или хроническим (месяцы и годы) в результате болезни иммунных комплексов. Интересно, что трансплантат успешно сохраняется, если пере­садке предшествовало переливание крови. Возможно, сыворот­-

ка донора стимулирует у реципиента синтез усиливающих (бло­кирующих) антител к антигенам ГКГС класса II.

Костный мозг. Трансплантат интенсивно отторгается, в связи с чем приживление требует мощной иммуносупрессивной тера­пии. Доказано, что в отторжении участвуют NK-клетки. Кроме того, если из костномозгового трансплантата предварительно не удалены Т-лимфоциты, то после пересадки развивается БТПХ.

Печень. Пересаженная печень вызывает слабые реакции от­торжения и даже способна индуцировать определённую сте­пень толерантности. Типирование HLA менее важно.

Эндокринные органы очень хорошо приживаются после уда­ления из них клеток, несущих антигены ГКГС класса II.

Кожа. Отторжение трансплантатов кожи осуществляется ис­ключительно Т-лимфоцитами.

Роговица и хрящ, не имея кровоснабжения, не иммунизируют реципиента и обычно успешно приживаются (привилегирован­ный трансплантат).

Нормальный плод не отторгается, возможно, при действии специфических клеток-супрессоров, хотя представляет собой явный аллогенный трансплантат. Это объясняют также дей­ствием блокирующих и иммуносупрессивных факторов сыво­ротки, особыми свойствами плаценты и трофобласта плода, но тем не менее до конца непонятно, почему плод не отторгается.

ИММУНОСУПРЕССИЯ (рис. 38)

Неспецифическая супрессия. В послеоперационном пери­оде рекомендовано применение цитотоксических препаратов и циклоспорина А, супрессирующих деление лимфоцитов, вместе со стероидами в качестве противовоспалительных средств.

АЛС — антилимфоцитарная сыворотка. Иногда применяется, чтобы не повредить делящиеся нелимфоидные клетки (костно­го мозга, кишечника и других органов). В настоящее время при­меняют моноклональные антитела к СD4-антигену.

Дренаж грудного протока и тимэктомию иногда исполь­зуют для удаления Т-лимфоцитов.

Облучение. Тотальное рентгеновское облучение оказывает мощ­ное иммуносупрессирующее действие. При остром кризисе оттор­жения для удаления лимфоцитов применяют местное облучение (например, почек) или экстракорпоральное облучение крови.

Специфическая супрессия направлена на антигены, вызываю­щие ответ, или на рецепторы клеток, которые этот ответ опосреду-ют. Воздействие антителами может вызывать эффект усиления.

«Самоубийство» специфических Т- и В-лимфоцитов происхо­дит in vitro при связывании ими антигена, конъюгированного с летальным радиоактивным изотопом или токсическим агентом.

Супрессорные клетки или антитела, мимикрирующие нор­мальный сетевой контроль, могут привести к устойчивой толе­рантности. В клинической практике применить этот метод пока не удаётся.

81

38. ИММУНОСУПРЕССИЯ

Супрессия иммунного ответа как неотъемлемая часть ве­дения больных после пересадки органа находит всё большее применение в лечении тяжёлых состояний гиперчувствитель-ности и аутоиммунитета. К сожалению, современные методы иммуносупрессии ещё далеки от специфичности и вызывают раз­нообразные побочные эффекты (на рисунке справа). Основная задача иммуносупрессивной терапии состоит в том, чтобы спе­цифически подавить Т- и/или В-клетки и их эффекты, не нару­шив другие жизненно важные функции.

Антилимфоцитарная сыворотка (АЛС) эффективно осво­бождает организм от циркулирующих лимфоцитов (в основ­ном Т-клеток). Однако при этом удаляются и Т-лимфоциты, осу­ществляющие нормальный иммунный ответ, в частности, на ин­фекцию. Важной стадией иммунного ответа (в центре) является пролиферация лимфоцитов, поэтому лекарственные препараты, ингибирующие деление клеток, оказываются эффективными

иммунодепрессантами. Те же лекарства, давая хорошие резуль­таты при лечении больных раком, подавляют рост разных тка­ней, например, костного мозга или эпителия кишечника. Тре­тьей точкой приложения является подавление неспецифичес­ких эффекторных механизмов воспалительных процессов (нижняя часть рисунка). В то же время повреждаются нор­мальные защитные функции.

Ясно, что необходимы средства, направленные на антиген-специфические лимфоциты, подавляющие их функцию главным образом через поверхностные рецепторы (вверху слева). Один из подходов — применение специфических антигенов, вызыва­ющих «самоубийство» лимфоцитов за счёт токсических факто­ров, входящих в конъюгат с антигеном, реагирующим со специ­фическим рецептором. Экспериментальные результаты подтвер­ждают возможность такого метода иммуносупрессии.

82