IFN-γиндуцированная ингибирование Т. гондий с помощью trypto-Phan голодания была впервые описана в фибробластах (Пфефферкорн, 1984). Человеческие эмбриональные фибробласты stimu-веден с IFN-γБыло обнаружено, значительно ингибировать рост Т. гондий. Лечение клеток-хозяев в течение 24 ч до инфицирования требуется для ингибирования роста паразита. был найден механизм ингибирования, чтобы быть из-за индукции Идо, что приводит к деградации trypto-Фэо к кинуренин (Пфефферкорна и Джейй, 1984; Пфефферкорн и др., 1986). Ингибирование роста паразита происходит из-триптофана голодания, так как триптофан, по-видимому незаменимой аминокислотой для их роста, а также в качестве добавки избыточных количеств триптофана в культуре противодействует Тохо-plasmostatic эффект, индуцированный IFN-γ, Это IFN-γиндуцированная, IDO-опосредованный путь триптофана голодание было описано для ингибирования роста Toxoplasma в различных других типах клеток-хозяев, в том числе эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, опухолевых клеточных линий, а также различных видов клеток-хозяев, включая человека, крысы и мыши (Dimier и др, 1992;. Nagineni и др, 1996;. Daubener и Маккензи, 1999). В пробирке исследования также обнаружили, что IFN-γ induc-ции на пути ИДО в эпителиальных и endothe-LiaL клеток ингибирует рост T. гондий, предполагая

что этот путь имеет важное значение в ограничении роста паразита в кишечной фазе Infec-ции и переход к плоду в врожденном токсоплазмозе-plasmosis соответственно. IFN-γиндуцированная IDO путь также было установлено, оказывают анти-Toxoplasma активность в некоторых резидентов клетки ЦНС, такие как пигмент эпителиальных клеток и микрососудистых эндотелиальных клеток, и, таким образом, путь IDO может также иметь важное значение для контроля репликации паразита в ЦНС. Значение IDO сопротивления против T. гондий в естественных условиях подтверждается доказательствами индукции экспрессии IDO и снижение уровней trypto-Фэна в легких и мозге инфицированных мышей (Gazzinelli и соавт, 1993;.. Сильва и др 2002).

Реактивные промежуточные кислорода (ROI),

IFN-γ-активированное производство реактивного промежуточного кислорода (ROI) было продемонстрировано, чтобы побудить анти~d-toxoplasmocidal активности в макрофагах человека (Мюррей и др., 1985). Реакционные промежуточные кислорода, генерируемые включают супероксид-ион (О₂^-) И перекись водорода (Н₂О₂). Реактивные поглотители кислорода, или ингибирование этих ферментов через супероксиддисмутазы, каталазы и маннит, ингибируют анти-toxoplasmocidal эффект в макро-фагов. ROI промежуточные также были найдены посредничать IFN-γингибирование Т. гондий в дендритных клетках, но не в микроглии (июнь и др, 1993;. Элин и др., 2002). Физиологическое значение ROI пути до сих пор остается неясным, особенно у мышей. Было сообщено, что паразиты являются стойкими к кислородных метаболитов, произведенных в мышиных макрофагов (Chang и Pechere, 1989), и p47phox-дефицитных мышей (в которых отсутствуют индуцируемый окислительный взрыв) может контролировать как острые, так и хронические стадии Т. гондий инфекции (Scharton-Керстен и др., 1997).

Утюг лишение

IFN-γбыло показано, ингибирует рост T.gondii, с помощью железа депривации в несколько типов клеток, такие как Ente-rocytes (Dimier и Бут, 1998;. Бут и др, 1999). IFN-γиндуцированная железа лишение было продемонстрировано

578                                Церебральный токсоплазмоз: ПАТОГЕНЕЗ И HOST СОПРОТИВЛЕНИЕ

экспериментами, в которых добавление избытка железа через Fe²⁺ соль была в состоянии преодолеть ИФНγиндуцированная ингибирования, и лечащие клетки-хозяева с хелатор железа десферриоксамина (ДФО) была способна индуцировать ингибирование (Dimier и Бута, 1997). Клетки, как правило, получают железо посредством пути рецептора трансферрина, в котором железа, связанного с трансферрином связывается с рецептором трансферрина на поверхности клеток и комплекса рецептора трансферрина интернализируется с помощью эндоцитоза, с последующим подкислением эндоцитотического пузырька вызывая ионы трехвалентного железа, чтобы отделить от трансферрина. Ионы железа переносятся через мембрану везикулы в цитоплазму, а затем может войти в железный пул клетки. Этот внутриклеточный пул железа доступен для процессов обмена веществ и доступно для комплексообразования, по ДФО. Т. гондий реплицируется в паре-sitophorous вакуоли, мембранный Compart-ние в клетке-хозяине, которая не сливаться с лизосомами и не является смежным с железом трансферриным, как она проходит через эндоцитотический путь. Таким образом, вместо получения железа из трансферрина, эксперименты с энтероцитов показывают, что ИФНγможет ингибировать репликацию Т. гондия путем ограничения-ной доступность внутриклеточного железа для паразита дл выведени из своей клетки-хозяина. -Механич низм, с помощью которого это происходит не понимают. Ингибирование роста Т. гондий через IFN-γиндуцированная железа лишение только было показано, энтеро-cytes, и может быть важным анти-токсоплазматического механизм на поверхности слизистой оболочки в качестве первой линии обороны против патогена вторжения. Не ясно, однако, является ли это IFN-γиндуцированная механизм железа зависит также происходит в других типах клеток и, таким образом имеет более широкую роль в контроле токсоплазмы в латентной стадии инфекции и врожденного токсоплазмоза.