21.4.1 TNF-α
Мышиные перитонеальные макрофаги активируются после лечения с помощью комбинации ИФНγ и TNF-αв пробирке, и активированные клетки ингибируют репликацию внутриклеточный тахизоитов через поколения NO путем индуцируемой NO-синтазы (Inos) (Adams и др., 1990). Недавно было показано, что TNF-αи иОАС не является существенным, однако, для контроля острой инфекции в естественных условиях, так как мышей, лишенного рецептор TNF типа 1 (R1) и тип 2 (R2), и тот, кто отсутствует рост паразита управления иОАСом в их брюшной полости после внутрибрюшинной инфекции (Scharton- Керстен и др, 1997;. Deckert-Шлютер и др., 1998;. Яп и др, 1998). Таким образом, защитный механизм (ы), которые требуют ИФНγ но не требуют TNF-αили иОАС является достаточным для мышей, чтобы контролировать рост паразита во время острой стадии инфекции. Недавно IGTP и LRG-47, члены нового семейства IFN-γ-inducible гены, был демон-strated быть необходимы для IFN-γ-опосредованная устойчивость к острой инфекции с Т. гондиями (смотрите раздел 21.6.2).
В отличие от острой стадии инфекции, у мышей с дефицитом TNF R1 / R2 или иСОА поддался некротический TE во время поздней стадии инфекции (Scharton-Керстен и др, 1997;.. Deckert-Шлютером и др, 1998; Yap и др., 1998). Эти результаты согласуются с результатами предыдущих исследований; лечение инфицированных мышей дикого типа с любой анти-TNF-αМАт или аминогуанидин (ингибитор иОАС) привело к развитию TE (Gazzinelli и др, 1993;.. Hayashi и др, 1996). Таким образом, TNF-αи иОАС имеет решающее значение для предотвращения распространения тахи- zoites в головном мозге. Как уже упоминалось ранее, IFN-γ пьесы
центральная роль в сопротивлении мозга против этого паразита (Сузуки и др 1989а;.. Gazzinelli и др, 1992). Поскольку нейтрализации IFN-γ или TNF-α приводит к снижению экспрессии и развития тяжелого TE Inos (Gazzinelli и др., 1993), активация иСОА опосредована IFN-γ и TNF-αпо-видимому, играет ключевую роль в предотвращении ТЕ. Микроглии и астроциты, вероятно, эффекторные клетки, участвующие в этом защитном механизме (смотрите раздел 21.7). Совсем недавно, Кольясо и др. (2002) сообщила об вовлечении-тии IGTP в IFN-γопосредованный защита от TE.
Что касается индукции иСОА в мозге, Яп и др. (1998) сообщили, что иОАС индукция в головном мозге был незатронутым в инфицированных ФНО R1 / R2-дефицитных мышей, которые являются чувствительными к TE, предполагая, что TNF-зависимого иммунного контроля Т. гондий расширения в головном мозге включает в себя функцию эффек-TOR, отличный от активация иОАС. Совсем недавно, Deckert-Шлютер и др. (1998) сообщили, что мыши, лишенные TNF R1, но не тех, кто отсутствует ФНО R2 разработал некротизирующий энцефалит последующей Инг инфекции, и что замечательное снижение синтеза Inos наблюдалось в мозге TNF R1-дефицитных животных по сравнению с ФНО R2 с дефицитом или контрольные животные. Они пришли к выводу, что передача сигналов через TNF R1, но не ФНО R2, обеспечивает стимул, необходимый для индукции активации Inos в головном мозге после заражения (Deckert-Шлютера и др., 1998). Таким образом, представляется, что существует два пути для активации Inos в мозге Т. гондий-инфицированных мышей: один TNF-зависит-лор, а другой TNF-независимым. Так как отличающиеся-лор штаммы T. гондий были использованы в работах, указанных выше (Deckert-Шлютер и др., 1998;. Яп и др, 1998), штамм паразита также может быть важным фактором, влияющим на путь активации иОАС.
Что касается роли TNF-αи иОАС в профилактике ТЕ, Suzuki и др. (2000a) сообщили, что IFN-γдефицитный мышей, зараженные и обрабатывал сульфадиазин развитого тяжелые ТЕ после прекращения лечения сульфадиазина, но эти животные выражали эквивалентные количества мРНКа TNF-αи иОАС в мозге, по сравнению с контрольными животными. Эти результаты указывают на то, что выражение TNF-α а также
| УЧАСТИЕ ДРУГИХ цитокины и РЕГУЛИРОВАНИЯ МОЛЕКУЛ В СОПРОТИВЛЕНИЯ | 573 |
иОАС в отсутствие IFN-γ является недостаточным для предотвращения TE у генетически устойчивых мышей BALB / с.
Лимфотоксин
Лимфотоксин (LT), в дополнение к TNF-α, Является лиганд TNF R1. Шлютер и др. (2003) сообщили, что у мышей с дефицитом в LT не справился с управлением intracere-bral Т. Gondii и поддался некротический TE после заражения. IFN-γвыражение в их мозге было эквивалентно контрольным мышей, когда дефицитные животные было разработано TE. Эксперименты с костного мозга химеры мышах показали, что кроветворные клетки должны выразить как LT и TNF-α контролировать T.gondii, в головном мозге.
IL-4
CD4+Т-клетки, как известно, являются гетерогенными (Th1 и Th2) в отношении секреции цитокинов. Th1 клетки секретируют преимущественно IL-2 и IFN- &γ, Тогда как Th2 клетки предпочтительно производят ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10. ИЛ-4, как сообщалось, имеет доминирующее влияние на определение паттерна цитокинов (Th2-типа), полученные CD4+Т-клетки при subse-дующей антигенной стимуляции в пробирке. Поскольку роль IFN-γимеет решающее значение для предотвращения развития ТЭ, роль IL-4 в иммунопатогенезе токсоплазмоза была адресована на мышах. Удивительно, IL-4-дефицитной (IL-4-/-) Мышей демон-Strate увеличение смертности по сравнению с контрольными животными (Roberts и др, 1996;.. Сузуки и др, 1996a;. Александр и др, 1998). Таким образом, ИЛ-4 играет защитную роль в устойчивости против Т. гондий. Следует отметить, однако, что сроки смертности и развития ТЭ в IL-4-/- является спорным.
Сузуки и др. (1996a) сообщили, что IL-4-/-мышей умерли во время поздней стадии (от 6 до 20 недель) инфекции, тогда как контрольные мыши все выжили. Смертность IL-4-/-мышей был связан с большими числами кист и областей острого очагового воспаления с тахизоитами в их головном мозге (Suzuki и др., 1996a). Эти результаты свидетельствуют о том, что IL-4 защищает от развития ТЭ, предотвращая образование кист и распространение
тахизоиты в головном мозге. В этих исследованиях, через 8 недель после заражения, клетки селезенки мышей контрольной группы получают значительно большее количество IFN-γ после стимуляции в пробирке с растворимыми антигенами Т. гондий, чем те, ИЛ-4-/-мышей (Сузуки и др., 1996а). Таким образом, IL-4, кажется, играет роль путем усиления IFN-γ производство во время поздней стадии инфекции, а также нарушение способности ИЛ-4-/- мыши, чтобы произвести ИФНγвероятно, способствует их восприимчивости к развитию тяжелой TE (Suzuki и др., 1996a). В связи с этими выводами, сообщалось, что IL-4 усиливает ИФНγ Produc-ции Т-клетки, которые уже были загрунтованы (дифференцированным), в то время как он подавляет дифференциальный-Тион нештрихованных Т-клеток IFN-γ-продуцирующих клетки (Благородный и Кемени, 1995). Во время инфекции с Т. гондий, IFN- &γ Производство происходит раньше, чем производство IL-4 (Бимэн и др., 1993). Таким образом, это может быть, что ИЛ-4 не влияет на дифференцировку нештрихованных Т-клеток к ИФНγ-продуцирующих клетки следующие Т гондий инфекции из-за отсутствия (или очень низкое производство) ИЛ-4 на ранних стадиях инфекции, в то время как он усиливает ИФНγ постановка дифференцированных Т-клеток на поздних стадиях инфекции.
В противоположность этому, Робертс и соавт. (1996) сообщили о том, что увеличение смертности происходит в IL-4-/-мышей во время острой стадии инфекции. Тем не менее, на поздней стадии инфекции, большее число кист и более тяжелой патологии в головном мозге были обнаружены в контроле, чем в IL-4-/-мышей. Во время острой стадии инфекции, что было время, что ИЛ-4-/- мыши умерли, увеличение IFN-γ производство наблюдалась в клетках селезенки IL-4-/-мышей по сравнению с теми, у контрольных животных. Таким образом, авторы предположили, что IL-4 играет защитную роль в предотвращении смертности от понижающей регуляции провоспалительных цитокинов производства во время острой стадии инфекции. Причины различных результатов в исследованиях, описанных неясны. Однако, так как генетический фон мышей и штамма T. гондий различаются между этими двумя шпилька-х годов, эти переменные могут способствовать к различным результатам. В поддержку этой возможности, генетический фон мышей был демон-strated, чтобы повлиять на исход Т. гондий инфекции в IL-4-/- Мышей (Александр и др., 1998).
574 Церебральный токсоплазмоз: ПАТОГЕНЕЗ И HOST СОПРОТИВЛЕНИЕ
В дополнении к регуляторным эффектам IL-4 на IFN-γпроизводство, IL-4, недавно было показано, обладает активностью, которая изменяет внутриклеточную репликацию тахизоитов в мышиных макрофагах (Swierczynski и др., 2000) и клеточные линии фибробластов человека (Шавеш и др., 2001). Необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить роль IL-4 в иммунопатогенезе токсоплазмоза.
IL-5
IL-5, усиливает экспрессию IL-2 рецепторов на
B клеток и способствует пролиферации и дифференцировки В-клеток (Суэйн и др, 1988;.. Takatsu и др
1988). IL-5-дефицитной (IL-5-/-) Мыши имели повышенную смертность во время поздней стадии Infec-ции, а их смертность была связана с большим количеством кист и тахизоитов в мозге, по сравнению с зараженным контрольным мышеем (Zhang и Denkers, 1999). IL-12, производство клетками селезенки от мышей, зараженных в ответ на антигены тахизоит в пробирке была заметно ниже в
IL-5-/-чем у контрольных животных, и это снижение коррелирует с селективной утратой В-клеток во время культивирования. Таким образом, ИЛ-5 играет защитную роль против T.gondii, и его защитной роли связана с производством ИЛ-12.
заражённых IL-6-/- мышей, количества мРНК для ИФНγдетектируется RT-PCR были найдены, что signif-icantly меньше по сравнению с контрольными мышами, в то время как количество IL-10 мРНК были выше, чем у контрольных животных (Сузуки и др., 1997). Кроме того, препараты лимфоцитов выделяют из мозга инфицированной IL-6-/- мыши имели значительно более низкие отношения γδ Т-клетки и CD4+ αβ Т-клетки, но более высокие отношения CD8+ αβТ-клетки, чем те, зараженных контрольных мышей (Сузуки и др., 1997). Интересно, что никаких различий не было обнаружено в соотношениях этих Т-клеточных подмножеств в селезенке между этими животными (Сузуки и др., 1997). В другом исследовании, сывороточный ИФНγ уровни были значительно ниже, чем в контроле IL-6-/-мышей на ранней стадии инфекции (Jebbari и др., 1998). Таким образом, защитная активность IL-6 против развития TE, как представляется, из-за его способность стимулировать IFN-γпроизводство (системное в ранней стадии инфекции и в головном мозге в более поздней стадии) и, чтобы вызвать проникновение и накопление различных подмножеств Т-клеток в головном мозге зараженных мышей. По отношению к защитной роли IL-6 против ТЕ, сообщалось, что плодные микроглии человека, обработанные IL-6 ингибирует intracellu-лар репликации тахизоиты в пробирке (Chao и др., 1994), и что IL-6 действует синергически с IFN-γ ингибировать пролиферацию тахизоитов в мышиных астроцитов (Халонен и др., 1998).
IL-6
ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, который регулирует различные аспекты иммунного ответа, реакции острой фазы и гемопоэз (Akira и соавт., 1993), и действует в нервной системе (Хирота и др.,
1996). IL-6-мРНК экспрессируется в мозге мышей, зараженных T. гондий (Gazzinelli и др, 1992;. Хантер и др, 1992;. Deckert-Шлютер и др., 1995), и обнаруживается в ликворе этих мышей ( Шлютер и др., 1993). IL-6-дефицитных (IL-6-/-) Мышей формируется значительно большее число T.gondii, кист и областей воспаления, связанные с тахизоитами в мозге, чем сделали контрольный мышей (Сузуки и др, 1997;.. Jebbari и др, 1998). Эти результаты указывают на то, что IL-6 защищает от развития ТЭ, предотвращая образование кист и пролиферацию тахизоитами в мозге зараженных мышей. В головном мозге
IL-10
IL-10 является важным негативным регулятором inflam-matory ответов (Kuhn и др., 1993). IL-10-Defi-Cient (IL-10-/-) мыши погибают в течение острой стадии инфекции с Т. гондий, а их смертность Asso-лем, связанных с развитием тяжелой Immunopathol-логии, опосредованного Th1 иммунных реакций в печени (Gazzinelli и др., 1996) и кишечника (Сузуки и др ., 2000b). Таким образом, IL-10 имеет решающее значение для понижающего регулирования IFN-γопосредованный иммунный ответ и предотвращая развитие патологии, вызванной иммунными реакциями. Когда IL-10-/- Мышей обрабатывал сульфадиазин контроля prolifera Тиона Т. гондий на ранней стадии инфекции, животные пережили острую стадию, но разработали смертельные воспалительные реакции в мозге в
| ИФН-г-ИНДУЦИРОВАННЫЙ эффекторные МЕХАНИЗМЫ | 575 |
поздняя стадия инфекции (Wilson и др., 2005). Таким образом, IL-10 играет важную downregula-Тори роль для предотвращения иммунопатологии в процессе заражения Т. гондий.
Lipoxin (LX) A4
LXA4 является эйкозаноидов продукт, созданный из арахидоновой кислоты. После заражения Т. гондий, мыши дикого типа получают высокие уровни сывороточного LXA4, начиная с начала хронической инфекции. 5-липоксигеназы (5-LO) представляет собой фермент, Crit-ческое в генерации LXA4 и мышей с дефицитом 5-LO (5-LO-/-) Поддались инфекции во время хронической стадии, отмеченные отображения inflamma-ции в мозге (Aliberti и др., 2002). Тем не менее, количество цист в мозге были значительно ниже в 5-LO-/- чем у контрольных мышей, что свидетельствует о том, что смертность в 5-LO-/-мышей не из-за дефектный контроль паразита, но из-за улучшенные воспалительные реакции, вызванных паразитами. Увеличение смертности в 5-LO-/- животных было связано с высотами IL-12 и IFN-γ, И был полностью предотвращено путем введения стабильного аналога LXA4. Поэтому LXA4 имеет важное значение для понижающей регуляции proin-flammatory реакций при хронической стадии Т. гондий инфекции.
Дата: 2019-05-28, просмотров: 166.
