Антитела участвуют в сопротивлении против T. гондия, хотя клеточный иммунитет играет важную роль. Френкель и Тейлор (1982) исследовали влияние истощения В-клеток путем обработки с анти-антителом на ц токсоплазмоза у мышей, инфицированных вирулентным штаммом и обрабатывают sulfadi-азина. Они наблюдали смертности, связанных с воспалением легких, миокардит и / или энцефалита в инфицированных анти-μ-обработанных мышей после прекращения лечения сульфадиазина. Введение анти-сыворотка к T.gondii, снижает смертность у этих животных. Эти результаты свидетельствуют о том, что антитело

Производство В-клетки может иметь важное значение для контроля латентной хронической инфекции. Однако эти исследования не представили убедительных информацию из-за возможные побочные эффекты лечения антител анти-ц на иммунной системе.

Совсем недавно, Кан и др. (2000) сообщили о роли В-клеток в устойчивости к T.gondii, с использованием В-клеток мышей с дефицитом (μMT), генерируемый disrup-ции одного из мембранных экзонов гена μ-цепи. В-клеток-дефицитных мышей умерли от 3 до 4 недель после заражения, в то время как нет смертности не наблюдалось у контрольных мышей до 8 недель. На стадии, в течение которого животные μMT поддались инфекции, большое количество тахизоитов были обнаружено только в их мозге. Лечение инфицированных мышей μMT с анти-Т. гондий IgG-антител привело к снижению смертности и длительного времени до смерти. Эти результаты указывают на то, что В-клетки играют важную роль, через выработку специфических антител, в профилактике ТЕ у мышей. В отношении защитной роли антител, Джонсон и Сейлс (2002) сообщили, что лечение CD4-дефицитных мышей с анти-Т.

21,6 IFN-г-ИНДУЦИРОВАННОЙ EFFECTOR

МЕХАНИЗМЫ

Несколько механизмов IFN-γиндуцированная активность анти-Toxoplasma в различных клетках-хозяевах, была описана. Эти анти-Toxoplasma эффекторные мехи-ханизмы включают окись азота (NO), производство, trypto-PHAN голодания, генерации активных форм кислорода, железа депривации, и индукции недавно описанных P47 ГТФаз, в том числе IGTP, IRG-47, и LRG-47 , Действия IFN-γ является INITI-ованного путем связывания IFN-γ с IFN-γ рецептор (IFN- &γR) на клеточной поверхности и начало сигнального каскада, с участием семейства JAK из Тайро-синусоидальной киназ и STAT семейства факторов транскрипции. После IFN-γ стимуляция, STAT1 димеризуется и транслоцируется в ядро, где он связывается гамма-активированных элементы последовательности в промоторных областях IFN-γ-inducible генов. Действия IFN-γ опосредованы белков, кодируемых этими

576                                Церебральный токсоплазмоз: ПАТОГЕНЕЗ И HOST СОПРОТИВЛЕНИЕ

IFN-γиндуцибельные гены. IFN-γ-inducible гены, которые имеют особое значение для устойчивости к T. гондий, включают в себя гены, участвующие в генерации NO, триптофан деградации и генерации активных промежуточных соединений кислорода, а также гены ENCOD-Инг для P47 ГТФаз, IGTP, LRG-47 и ИРГ-47, как упомянуто выше. Последние данные обнаружили, что STAT1 нулевые мыши (Stat1^-/-) Все еще может производить ИФН

γ и разработать некоторые ответы Th1, но STAT1 нулевые мыши не в состоянии активирует многие из antimicro-BIAL эффекторных функций, такие как производство синтетазов оксида азота, индукции некоторых из p47 ГТФаз, и способность контролировать паразит Repli-катион (Гаврилеск и др аль, 2004;.. Либерман и др, 2004). Эти результаты указывают на то, что главная роль STAT1 для развития антимикробного

эффекторные функции, а также выделить важ-стояние из этих IFN-γиндуцированный противомикробный-Mech механизмы надзор в защите против T. гондий.

Исследования показывают, что экспрессия этих антимикробных механизмов различаются в зависимости от ткани, хотя некоторые из этих антимикробных эффекторных механизмов, как были показаны, что важно для контроля T.gondii, в головном мозге. Особое значение для Т. гондия в головном мозге являются гены, кодирующие NO синтеза и IDO-индуцированного триптофан голода, и гены, кодирующие для P47 ГТФаз. Краткое описание каждого из этих механизмов эффек-TOR анти-Toxoplasma и механизма действия каждого приводится ниже.

Продукция NО

НЕТ является одним из основных IFN-γиндуцированная анти-toxoplasmocidal механизмы, как известно, опосредуют устойчивость к T.gondii, у мышей (Gazzinelli и др., 1993). IFN-γиндуцирует синтез фермента, индуцируемого синтетазы оксида азота (INOS), который производит NO из L-аргинина (Adams и др., 1993). L-аргинин-зависимое производство NO, и последующее превращение в нитраты и нитриты, как полагают, имеют прямой antimicrobiocidal активности и привести к гибели паразита. IFN-γиндуцированное NO производство не является одним из основных анти-токсоплазмы эффектора механизма, функционирующий в макрофагах и микроглии, (смотрите раздел 21.7); Однако, мыши, получавшие

с ингибитором иОАС или мыши, дефицитные по иСОА являются относительно более устойчивыми, чем у мышей, дефицитных по IFN-γ, Что свидетельствует о том, что другие эффекторные механизмы, индуцированный IFN-γтакже имеют важное значение (Hayashi и др, 1996;.. Scharton-Керстен и др, 1997). Мыши, дефицитные по NO, однако, более восприимчивы к TE, что свидетельствует о том, что NO играет важную роль в латентной стадии инфекции. НЕТ Также было обнаружено, чтобы вызвать брадизоитную дифференцировку, и, следовательно, NO также может играть определенную роль в поддержании паразита в хронической инфекции (Bohne и др., 1994).

IGTP

В P47 GTPases представляют собой семейство белков, 47-48 кДа в размерах, которые сильно индуцируется IFN-γ(Тэйлор и др., 1996, 2004). Есть шесть членов P47 ГТФ семьи: IGTP, IRG-47, LRG-47, TGTP, IIGP и GTPI. Три из этих P47 ГТФаз, IGTP, IRG-47, и LRG-47, было показано, что важную роль в устойчивости к Т. гондий. IGTP- и LRG-47-дефицитных мышей оба проявили глубокую потерю устойчивости к острой инфекции с Т. гондий, в то время как ИРГ-47 дефицитных мышей отображается только частичную потерю сопротивления, которая не проявлялась до хронической фазы (Кольясо и соавт. , 2001). Кроме того, IGTP и LRG-47 были признаны необходимыми для IFN-γиндуцированная ингибирование Т. гондий в макрофагах, а ИРГ-47 было обнаружено, что нет необходимости (Butcher и др., 2005). Таким образом, эти три p47 GTPases, как представляется, жизненно важные, но различные роли в иммунной защите против T. гондий. Функция IGTP, LRG-47, и IRG-47 не известна, но IGTP локализуется в эндоплазматический ретикулум, предполагая, что IGTP и, возможно, другие P47 GTPases могут быть вовлечены в переработку белка или торговли (Taylor и соавт., 1997). В инфекции Mycoplasma туберкулеза, LRG-47, и было обнаружено, что влияние на подкисление фагосомы, оказывая поддержку идее о том, что P47 GTPases влияют эндоцитических везикулярного торговли людьми внутри клеток-хозяев (MacMicking и др., 2003). Принимая во внимание, что Т. гондий находится в уникальном внутриклеточный компартмент, который обычно не-хозяина с слиянию-клеток везикулярные отсеков, это очень интересная идея, которая заслуживает дальнейшего изучения. IFN-γиндуцированная экспрессия гена IGTP зависит от STAT1, и устойчивость к Т. гондий

наблюдалось только тогда, когда IGTP присутствовал в обоих гемопоэтических и негемопоэтических Compart-ке (Кольясо и др., 2002). Это говорит о том, что IGTP необходим в макрофагах и микроглии, а также непрофессиональные эффекторные клетки, как энтеро-cytes, эндотелиальные клетки и астроциты. В отличии от существенной роли IGTP в устойчивости против острой приобретенной инфекции с Т. гондиями, эта ГТФаза была сообщена, чтобы играть только частичную роль в регулировании паразита при хронической стадии инфекции у мышея (Кольясо и др., 2002) , В связи с участием IGTP сопротивления против хронической инфекции, IFN-γ-активированные астроциты были продемонстрированы ингибировать внутриклеточные реплики-Тион тахизоитов в пробирке с помощью механизма зависит-оздействию на IGTP (Халонно и др., 2001).