Сведения о жизни Епифания можно получить исключительно из его собственных произведений. Образование он получил в Ростове Великом, в монастыре святителя Григория Богослова. Об обучении Епифания в Григорьевском монастыре нам известно из составленного им жития святителя Стефана Великопермского. Из «Похвального слова преподобному Сергию Радонежскому» нам известно о том, что Епифаний путешествовал по православному Востоку, был в Иерусалиме и на Афоне. В заглавии этого же слова Епифаний называется учеником преподобного Сергия. Пахомий Серб, переработавший Епифаниево житие преподобного Сергия, говорит, что Епифаний с юного возраста жил с преподобным Сергием. Точно известно, что в 1380 году Епифаний жил в Троице-Сергиевом монастыре. Сохранился написанный им в это время «Стихирарь».

После преставления в 1392 году преподобного Сергия Епифаний переселился в Москву. Во время нашествия Едигея в 1408 году Епифаний нашел убежище в Твери. Там он был гостеприимно принят архимандритом одного из монастырей Корнилием (в схиме Кириллом). Спустя шесть лет архимандрит Корнилий написал Епифанию письмо, в котором вспомнил об интересных миниатюрах, которые он видел в принадлежащем Епифанию Евангелии. Епифаний ответил Корнилию. Отрывок из письма Епифания Корнилию (Кириллу) дошел до нас. Епифаний ответил, что автором миниатюр, которые скопировал в принадлежащее ему Евангелие сам Епифаний, является Феофан Грек. Далее Епифаний перечисляет сделанные Феофаном росписи и рассказывает о манере его письма. Из письма Епифания Корнилию видно, что Епифаний был близко знаком с Феофаном Греком и пользовался его любовью. Это письмо – важнейший источник о жизни и деятельности Феофана Грека.

Считаются бесспорно принадлежащими авторству Епифания два агиографических произведения. Это «Слово о житии и учении святаго отца нашего Стефана, бывшего в Перми епископа» и «Житие преподобного и богоносного отца нашего игумена Сергия чудотворца и малоисповедание от божественных чудес его списано учеником его Епифанием». Особенную значимость этим житиям придает то, что их автор был близко знаком с обоими святыми.

Епифаний Премудрый как агиограф отличается от писателей, бывших прежде него. Он обращает внимание на общественное значение деятельности преподобного Сергия и святителя Стефана. Для написанных Епифанием Премудрым житий характерно пристальное внимание «ко всему, происходящему в мире, даже тогда, когда это не только не требуется агиографическим каноном, но прямо ему противоречит и необоснованно удлиняет повествование».[86] Любовь Викторовна Левшун указывает два примера такого рода. В житии святителя Стефана «Епифаний подробнейшим образом и с весьма ощутимым писательским интересом к изображаемому живописует языческие обычаи зырян, их быт (в частности, описание охоты: «един человек, или сам-друг, многажды исходит на брань, еже братися с медведем, и брався, победив, низложит его, яко о кожу его принесет»); в «Житии Сергия Радонежского» (правда такого типа эпизод в «Житии» единичен) агиограф помещает рассказ о причинах обнищания отца героя: «Сей убо … Кирил преже имеаше житие велико в Ростовстей области, болярин сый, един от славных и нарочитых боляр, богатеством многым изъобилуя, но напослед, на старость, обнища и оскуде. Како же и что ради обнища, да скажем и се». И Епифаний довольно подробно повествует о том, как «имения обнажены быша», хотя к образу святого это не прибавляет ни одно штриха».[87]

Г.М. Прохоров и некоторые другие исследователи на основании текстологических исследований пришли к выводу, что Епифаний Премудрый при митрополите Киприане принимал участие в ведении московского летописания. Епифания, в частности, считают автором вошедшего в состав летописей «Слова о житии и преставлении великого князя Димитрия Иоанновича». Возможно также, что Епифаний являлся писцом-секретарем при митрополите Фотии.