Контрацепция с помощью комбинированных оральных средств. В настоящее время контрацепция с помощью комбинированных средств (КОК) является одной из самых распространенных. В состав КОК входят синтетические эстрогенные и гестагенные соединения, благодаря действию которых и происходит предохранение от беременности. Первые препараты были синтезированы в конце 50 (эновид - "таблетки Пинкуса") и начале 60-х (ановлар) годов XX столетия. Эновид содержал 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела, а уже ановлар - 50 мг этинилэстрадиола и 4 мг норэтистерона ацетата. Дальнейшее совершенствование оральных контрацептивных средств шло путем последовательного уменьшения дозы гормональных компонентов, синтеза новых активных веществ со снижением побочных эффектов, а также разработки новых схем приема. Основные побочные эффекты связаны с эстрогенным компонентом КОК. В настоящее время большинство КОК содержит 30- 35 мкг этинилэстрадиола или 50 мкг местранола. Таблетки с содержанием эстрогенов менее 50 мкг обязательно включают этинилэстрадиол. Таким образом, большинство современных ОК имеют эстрогенный компонент в виде этинилэстрадиола или местранола (35 мкг этинилэстрадиола соответствует 50 мкг местранола). Из гестагенных компонентов в основном используется левоноргестрел (0,15-0,25 мг) или норэтиндрон (1,0-5,0 мг), например "Силест" (рис. 4).

Рис. 4. Комбинированные оральные контрацептивы

Таблетки с низким содержанием эстрогенного компонента нередко могут обусловливать кровянистые маточные выделения, что иногда потребует введения ОК с более высоким содержанием эстрогенов. Начинать же предохранение от беременности надо с ОК с низким содержанием эстрогенов. Поэтому в настоящее время используются еще ОК с содержанием эстрогенов до 30 мкг, от 30 до 50 мкг и от 50 до 100 мкг. Подобные колебания отмечаются в количестве гестагенного компонента, что выше отмечено. Совершенствование КОК далее привело к созданию двух- и трехфазных препаратов, в которых соотношения эстрогенных и гестагенных компонентов варьируют с целью имитации изменения соотношений между эстрогенами и гестагенами в организме женщины по фазам менструального цикла. С этих позиций двух- и трехфазные КОК считаются наиболее совершенными (антеовин, трирегол и др.).

Что касается разработок по совершенствованию эстрогенных и гестагенных компонентов, входящих в КОК, то можно отметить следующее: ранее использовались прогестагены - производные прогестерона (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, хлормодинона ацетат, дегидрогестерон) и прогестагены - производные тестостерона - норстероиды (норэтистерон-норэтиндрон, линестренол, норэтистерона ацетат, этинодиола диацетат, норгестрел, норэтинодрел); в последние годы чаще из прогестинов применяются левоноргестрел и норэтиндрон, а из эстрогенов - этинилэстрадиол и местранол.

Характеризуя распространенность КОК в мире, важно отметить следующие моменты. Во многих странах (Голландия, Австралия, Германия, Дания, Англия, Канада, США) наибольшее количество женщин (9-30 %) пользовались КОК в середине 70-х годов, а уже к концу 70-х годов отмечено существенное их снижение (10-25 %), причем наименьшее число пользователей всегда было в США (9-15 %) и наибольшее - в Голландии (27-40 %) (J. H. Evans, 1985). До настоящего времени в ряде стран (США, Англия и др.) КОК отпускаются только по рецептам, в Индонезии же снабжение контрацептивами подростков до 17 лет считается преступлением, а в Японии долго не одобрялось применение КОК для профилактики беременности (Р. А. Хэтчер с соавторами, 1994). В большинстве стран мира, как отмечают эти же авторы, наиболее часто используются КОК одного-двух вариантов, что является более удобным для проведения исследований.

Показания для использования КОК весьма многочисленны. В целом можно сказать, что ими могут пользоваться все желающие женщины репродуктивного возраста, не имеющие противопоказаний. Важно отметить, что применение КОК не следует рекомендовать девушкам до 18-летнего возраста, т. е. до становления и стабильного функционирования системы регуляции репродуктивной функции (ЦНС-гипоталамус-гипофиз-яичники и другие периферические эндокринные железы), учитывая существенное влияние препаратов на эндокринную систему организма. Следует также помнить, что после 35 лет у женщин существенно возрастает риск побочных нежелательных эффектов. При выборе метода контрацепции и варианта КОК следует руководствоваться данными об их многосторонних влияниях на организм женщины. Показано применение КОК и с лечебной целью при различных эндокринных заболеваниях у женщин.

Методика применения КОК традиционна при 28-дневном цикле: по таблетке в день, начиная с 5-го дня, в течение 21 дня, т. е. последняя таблетка принимается за 2 дня до начала менструации. Она может использоваться при регулярных менструальных циклах различной продолжительности (норма от 20 до 36 дней). Предлагается также методика с соблюдением правил применения КОК, начиная с 5-го дня цикла и заканчивая за 2 дня до начала менструаций, т. е. при 30-дневном цикле продолжительность приема таблеток будет 23 дня, а при 24-дневном - 17 дней и т. д.

Механизм действия КОК следует рассматривать как по основному - контрацептивному эффекту, так и по побочным явлениям.

Контрацептивный эффект КОК объясняется совокупностью многозвеньевого действия как эстрогенных, так и гестагенных компонентов. Эстрогенные соединения в КОК способствуют блокаде созревания яйцеклетки и овуляции за счет торможения биосинтеза гонадотропных (ФСГ и ЛГ) гормонов гипофиза с исключением овуляторного пика ЛГ, необходимого для овуляции. Кроме того, эстрогены изменяют цикличность трансформации эндометрия, ускоряют транспорт яйцеклетки в случае ее созревания и способствуют лизису (обратному развитию) желтого тела. Гестагенный компонент КОК существенно уплотняет слизь цервикального канала, что препятствует трансцервикальному прохождению сперматозоидов, ингибирует процесс оплодотворения путем угнетения ферментной активности, изменяет секреторную фазу эндометрия и также тормозит процесс овуляции в связи с угнетением гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и блокадой выброса гонадотропинов в периовуляторный период.

Внеконтрацептивные эффекты КОК довольно многосторонние. Их можно разделить на благоприятные и неблагоприятные, субъективные и объективные. Следует отметить, что большинство исследований посвящены оценке контрацептивных эффектов и лишь немногие из них изучают результаты фармакодинамических влияний КОК на органы и системы организма, метаболические процессы, особенно иммунную систему, и выполнение генеративной функции в последующем с учетом длительности применения КОК и их вариантов.

Изменения менструального цикла сводятся чаще к сокращению продолжительности менструации, уменьшению кровопотери, а в ряде случаев и к аменорее. Все это расценивается как благоприятные эффекты, поскольку снижается объем теряемой крови, что может быть профилактикой железодефицитной анемии. Нередко при приеме КОК возникают межменструальные кровомазания, особенно при низком содержании в них эстроген-гестагенных компонентов. В таких случаях лучше использовать препараты с повышенными дозами эстрогенов и гестагенов. При продолжительном применении КОК наблюдаются выраженные морфологические изменения яичников, которые становятся по своим размерам и структуре похожими на яичники у женщин в постменопаузе. Исходя из этого, можно считать, что и контрацептивный эффект КОК обусловлен разными механизмами в начале их применения и после длительного использования, на что указывает Е. Disfalusy (1985).

О влиянии КОК на частоту воспалительных заболеваний гениталий мнения неоднозначны. Считается, что за счет изменений в слизи цервикального канала, нивелирования симптома "зрачка", снижения сократительной активности матки уменьшается риск распространения воспалительных процессов из влагалища в матку, а из нее в трубы. В то же время увеличивается частота хламидийной инфекции и ее генерализованных форм, что, возможно, обусловлено изменением биоценоза влагалища.

Особый интерес представляет частота гиперпластических процессов и опухолей гениталий и молочной железы у женщин, длительно принимающих КОК. Считается, что применение КОК снижает риск развития гиперпластических процессов и рака эндометрия, кистозных образований яичников, чего не наблюдается в отношении молочной железы. Частота гиперпластических процессов и злокачественных новообразований последней на фоне массового использования КОК возрастает.

Из положительных эффектов КОК можно отметить у принимающих их женщин отсутствие внематочной беременности и в отдельных случаях лечебный эффект при синдроме гирсутизма.

Риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний при приеме КОК признается всеми исследователями. Особенно опасно развитие артериальной гипертензии. Применение КОК приводит к активации свертывающей системы крови за счет эстрогенного компонента, что увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболических осложнений особенно возрастает при приеме КОК курящими женщинами и в возрасте старше 35 лет, а также зависит от дозы гормональных компонентов в таблетках.

Действие влияния КОК на обмен веществ также является доказанным. По влиянию на липидный обмен можно выделить антагонистические эффекты эстрогенного и гестагенного компонентов. Именно прогестины способствуют увеличению липопротеидов низкой плотности и снижению липопротеинов высокой плотности, что и определяет ненужный атерогенный эффект. С целью его снижения и проводится совершенствование КОК с уменьшением доз гормональных компонентов. В меньшей степени КОК влияют на уровень холестерина.

Гормональные компоненты в контрацептивных таблетках снижают толерантность к глюкозе, влияют на уровень инсулина в крови. Эти воздействия в основном обусловлены эстрогенным компонентом, поэтому для женщин с измененной толерантностью к глюкозе предпочтительнее контрацептивы, содержащие только прогестерон.

В целом следует отметить, что в большей степени эффекты КОК на сердечно-сосудистую систему, коагулирующие свойства крови и обмен веществ, проявляются у тех женщин, которые имели предрасположенность к подобной патологии (гиперпластические состояния, тромбофлебиты и сахарный диабет у родственников в анамнезе или обнаруженные при конкретном обследовании).

Негативным эффектом КОК считается прибавка массы тела. Это является результатом прогестагенного воздействия. Устранение этого достигается путем совершенствования КОК, диетотерапией и ЛФК.

Очень важно оценивать функцию печени и почек у женщин, пользующихся КОК. Это необходимо потому, что процессы фармакокинетики употребляемых гормональных средств в основном происходят в печени и почках. Кроме того, известно, что этинилэстрадиол и норстероиды вызывают изменения функции печени и способствуют холестазу, а процессы элиминации продуктов метаболизма гормональных компонентов КОК осуществляются через мочевыводящие пути.

В связи с этим патология печени и почек может быть основанием к тому, чтобы не рекомендовать КОК в качестве контрацептивных средств или к их отмене в случаях выявления патологии этих органов в процессе использования КОК.

Из субъективных симптомов при использовании КОК следует отметить тошноту и рвоту, головные боли, болезненность и напряжение в молочных железах, депрессию и снижение либидо. Все эти симптомы могут иметь место вначале использования КОК, затем они исчезают. Более продолжительное течение характерно для депрессии и снижения либидо.

Депрессивные состояния связываются с замедлением метаболизма триптофана под влиянием гестагенного компонента КОК. При прогрессировании этого состояния показано изменение метода контрацепции.

Снижение либидо обусловлено угнетением функции яичников, уменьшением секреции половых гормонов, что может приводить к дискомфорту в половой жизни. Проблема решается отменой КОК и изменением метода контрацепции.

Влияние КОК на функциональное состояние эндокринных органов имеет место, хотя данные литературы об этом неоднозначны. Общепризнанно, что наблюдается ингибирование процесса стероидогенеза в яичниках, с чем связывается и падение либидо. В то же время при общей тенденции к снижению функции щитовидной железы у женщин, принимающих КОК, рядом исследователей отмечается ее нормализация как при гипер-, так и при гипофункции. При явлениях гиперхолестеринемии может наблюдаться снижение биосинтеза инсулина, что способствует нарушению толерантности к глюкозе. О влиянии КОК на функцию надпочечников существуют различные мнения. Чаще отмечается уменьшение глюкокортикоидной функции надпочечников и продукции кортизола.

Генеративная функция после отмены КОК восстанавливается. Есть сведения о нормальном течении беременности и родах для матери. Недостаточно изучено влияние КОК на развитие плода и новорожденного. Вопрос о тератогенных эффектах КОК и воздействиях на генетические структуры нуждается в более детальном изучении. Поэтому целесообразно после продолжительного применения КОК при необходимости выполнения генеративной функции рекомендовать женщине воздержаться от зачатия в первые месяцы после их отмены.

Эффективность КОК достигает 0,2-1,0 по индексу Пирля. Принято считать, что все неудачи (наступление беременности при приеме КОК) связаны с нарушениями приема препарата; возможными болезненными состояниями организма, применением одновременно нескольких лекарственных средств и другими факторами, влияющими на фармакодинамику и фармакокинетику КОК.

Фармакокинетика КОК у женщин определяется в основном процессами, происходящими в желудочно-кишечном тракте, печени и почках. Всасываются КОК в верхних отделах тонкого кишечника и через портальную систему попадают в печень, где образуются из части их (40 %) метаболиты гормональных компонентов - сульфаты и глюкурониды. Другая часть в свободном состоянии попадает в кровь и проявляет свою активность. Связанные гормоны вместе с желчью вновь попадают в кишечник, где уже с помощью кишечных бактерий от них отделяются сульфаты и глюкурониды, свободная часть гормонов повторно всасывается и т. д. Поэтому дисбактериоз кишечника, диспептические расстройства и заболевания печени будут влиять на процессы фармакокинетики, а следовательно, и на эффективность КОК. Последние могут также взаимодействовать с различными лекарственными препаратами, которые принимает женщина, что будет усиливать или ослаблять эффективность тех и других средств. Все это необходимо учитывать при пользовании КОК.

Противопоказания к применению КОК разделяют на абсолютные и относительные. К абсолютным противопоказаниям относятся: наличие беременности; гипертоническая болезнь; ишемическая болезнь сердца, тромбоэмболические состояния или их угроза (риск); выраженные обменные нарушения (ожирение, сахарный диабет и др.); мигрень и различные варианты церебральной ишемии; болезни печени и почек; гормонозависимые опухоли; период лактации; дисфункция яичников и другая эндокринная патология невыясненного генеза, злокачественные новообразования; сочетание двух и более состояний по относительным противопоказаниям; суб- и декомпенсированное течение экстрагенитальных заболеваний.

К относительным противопоказаниям относятся: допубертатный период; возраст старше 35 лет; курение и алкоголизм; нарушение липидного обмена I-II степеней; различные гипертензивные состояния; отягощенный акушерский анамнез по гипертонической болезни, ишемической болезни сердца; компенсированные пороки сердца; гиперпролактинемия; гипоменструальный синдром; различные болезни и болезненные состояния, требующие продолжительного применения лекарственных препаратов.

Особого внимания при назначении КОК требуют женщины старше 35 лет и моложе 18 лет.

Все женщины, использующие КОК, нуждаются в диспансерном наблюдении и периодическом обследовании в условиях женских консультаций.

При выборе КОК следует руководствоваться сведениями как о контрацептивных, так и неконтрацептивных их влияниях. Общим правилом может быть следующее: начинать надо с таблеток, содержащих минимальные дозы эстрогенов (30 мкг или менее). Чем выше дозы гормональных компонентов (эстрогенов и прогестинов), тем более выражены побочные (неконтрацептивные) эффекты. Современные (5-го поколения) КОК содержат минимальные дозы гормональных компонентов и достаточно эффективны по профилактике беременности. Лишь по особым показаниям можно использовать КОК с содержанием более 150 мкг левоноргестрела или 1,5 мг норэтистерона.

Комбинированные двух- и трехфазные оральные контрацептивы. Создание двух- и трехфазных препаратов основано на имитации физиологических колебаний в крови уровней эстрогенов и прогестерона в течение нормального менструального цикла. Целью этого новшества в гормональной контрацепции являлось уменьшение суммарной дозы стероидов без снижения их эффективности при лучшей переносимости препаратов и минимализации побочных неконтрацептивных эффектов.

В эти препараты входят эстрогенные соединения (этинилэстрадиол) и прогестины (левоноргестрел). Классическими представителями этой группы являются антеовин (двухфазный препарат), содержащий для первой фазы 0,05 мг левоноргестрела и 0,05 мг этинилэстрадиола и для второй - 0,025 мг и 0,05 мг соответственно, а также трирегол (трехфазный препарат), который также содержит левоноргестрел и этинилэстрадиол (в первую фазу 0,05 мг левоноргестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола, во вторую фазу - 0,125 мг и 0,3 мг и в середине цикла - 0,075 мг и 0,04 мг соответственно).

Данные литературы и наши наблюдения свидетельствуют о преимуществе двух- и особенно трехфазных препаратов по сравнению со стандартными. При их использовании снижается частота ациклических кровотечений и интенсивность менструальных. Реже наблюдаются субъективные побочные эффекты, снижено негативное влияние гормональных компонентов на обмен веществ (липидный и углеводный).

Обобщая литературные сведения, следует отметить, что создание двух- и трехфазных оральных контрацептивных средств явилось одним из достижений по совершенствованию гормональной контрацепции. Эти препараты (антеовин, трирегол и др.) могут считаться препаратами выбора среди гормональных контрацептивных средств для женщин молодого возраста и желающих продолжить генеративную функцию. Сравнивая различные гормональные контрацептивные средства по безопасности их применения, следует сказать, что двух- и трехфазные препараты (типа антеовина, трирегола, триквилара и др.), содержащие низкие дозы гормональных компонентов (эстрогенов и прогестинов), оказывают незначительное влияние на уровень артериального давления, углеводный и липидный обмены, факторы коагуляции и ренин-ангиотензивную систему. Они позволяют осуществлять четкий контроль за менструальными циклами и не нарушают нормальной трансформации эндометрия.

Таким образом, создание двух- и трехфазных оральных контрацептивных средств является шагом прогресса в гормональной контрацепции.

Оральные контрацептивные средства, содержащие только прогестаген (ОКСП). Терапия гестагенами в больших дозах блокирует овуляцию и оказывает одновременно контрацептивный эффект. В связи с этим возникла идея создания оральных контрацептивных средств, содержащих только прогестаген, что позволит одновременно избежать множественных побочных эффектов, обусловленных эстрогенами. Но в группе оральных контрацептивов таблетки, содержащие только прогестаген, имеют определенные недостатки и считаются менее эффективными.

ОКСП содержат прогестагены как норэтистероновой, так и левоноргестреловой группы.

Противозачаточное действие таких средств также обусловлено рядом механизмов: изменением цервикальной слизи (уменьшение ее количества и повышение вязкости), что затрудняет прохождение сперматозоидов; морфологическими и биохимическими изменениями эндометрия, неблагоприятными для имплантации; ингибированием рилизинг-гормонов, что снижает выработку ФСГ и ЛГ, а значит, влияет на функцию яичников (от лютеолиза желтого тела до полной блокады).

Эффективность ОКСП более низкая по сравнению с КОК (индекс Пир-ля от 3 до 5 баллов). Методика применения ОКСП такая же, как и комбинированных оральных контрацептивных средств.

Преимуществом ОКСП считается то, что они могут быть использованы и в тех случаях, когда противопоказаны эстрогенсодержашие таблетки. Поэтому контрацептивные средства, содержащие только прогестаген, могут назначаться и женщинам с факторами риска (после 35 лет, курящим и др.).

Из осложнений ОКСП основным являются ациклические маточные кровотечения.

В целом при назначении ОКСП следует руководствоваться теми же правилами, как и при использовании КОК. Широкого распространения ОКСП не получили.