Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2025
На протяжении почти 30 лет (с 1967 по 1995 г.) систему Diegо счита-ли простой диаллельной системой, состоящей из двух антитетичных анти-генов Di a и Di b. Как упоминалось выше, антигены Wr a и Wr b были снача-ла выделены в коллекцию Райт (Wright) и лишь после 1995 г. вошли в си-стему Diegо. Далее эта система пополнилась большим числом других ред-ко встречающихся специфичностей (табл. 12.5). Многие из них были откры-ты ранее, но не были отнесены к системе Diegо или какой-либо другой из-вестной эритроцитарной групповой системе. Положение изменилось с сере-дины 1990-х годов благодаря успехам молекулярной генетики. Многие носи-тели редких антигенов по результатам молекулярно-генетических исследова-ний имели точковые мутации гена АЕ1, кодирующего протеин полосы 3 (Orita
α соавт. [128], Poole и соавт. [134], Zelinski и соавт. [182–184], McManus и со-авт. [114, 115], Jarolim и соавт. [71–73, 75], Bruce и соавт. [20], Poole и соавт. [135]). Обследование неродственных лиц, имевших однотипные редкие анти-гены, позволило установить идентичность мутаций, приводящих к экспрес-сии этих антигенов. Одинаковые мутации выявлены у родственников, чле-нов одних и тех же семей – носителей редких антигенов Diegо: WARR (Di7) (Jarolim и соавт. [71]), Vg a (Di13) (Jarolim и соавт. [75]), KREP (Di18) (Poole и
соавт. [134]). Исключение представляет антиген Tr a (Traversu); определяю-щая его мутация выявлена у одного индивида Tr(a + ) (Jarolim и соавт. [72]).
Присутствие редких антигенов Diegо обусловлено, как правило, одной ами-нокислотной заменой (табл. 12.1, 12.6). Исключение представляют антигены NFLD (Di16) (2 аминокислотные замены) и Sw a (в одной позиции 2 альтерна-тивные аминокислоты). Мутации располагаются исключительно в экстрацел-люлярных доменах белка полосы 3. Исключение составляет лишь антиген Bp a (Di10), характеризующийся аминокислотной заменой, расположенной в транс-мембранном домене, в непосредственной близости к экстрацеллюлярной петле 3 (Jarolim и соавт. [75]). Антитела анти-Bp a, таким образом, распознают лишь участок экстрацеллюлярной петли 3 протеина полосы 3. Чаще аминокислот-ные замены происходят в экстрацеллюлярных петлях 3 и 4, однако с антигенами ELO (Di8) и NFLD (Di16) они имели место в петле 1; с антигеном Fr a (Di20) – в трансмембранном домене вблизи петли 2. Антигенный полиморфизм Di a / Di b
666
обусловлен аминокислотной заменой в седьмой экстрацеллюлярной петле бел-ка полосы 3 (см. рис. 12.2).
| Таблица 12.5 | |||||||||
Распределение редких антигенов Diegо у разных народов
Обследованная
Количество
Антиген
Частота, %
носителей
популяция
обследованных
антигена
Wd a
ELO
Англичане
16 223
1
0,0061
Wu
Датчане
2 021
4
0,1979
Bp a
Норвежцы
7 151
0
0
Mo a
Бельгийцы
9 793
2
0,0204
Sw a
NFLD
Японцы
45 825
2
0,0044
Tr a
Норвежцы
9 500
0
0
Единичные аминокислотные замены не сказываются на способности про-теина полосы 3 обеспечивать транспорт анионов. Не исключено также, что экстрацеллюлярные домены 3 и 4 с мутациями, определяющими редкие ан-тигены Diegо, не имеют непосредственного отношения к транспорту анионов (Jarolim и соавт. [75]).
Характер аминокислотных замен позволяет полагать, что они возникли срав-нительно недавно в процессе эволюции и, таким образом, ген SLC4A1 не от-носится к консервативным. В этом отношении исключением являются замены
667
аминокислот на лизин, ассоциированные с присутствием редкого антигена Bp a (Di10, Bishop). Эти замены в протеине полосы 3, по мнению Jarolim и соавт. [75], не имеют непосредственного отношения к транспорту анионов.
| Таблица 12.6 | ||||||||
|
Чувствительность редких антигенов системы Diegо к ферментам | ||||||||
|
И их молекулярная основа | ||||||||
| Устойчивость | Замена | |||||||
| к действию | Фермент | Петля | ||||||
| Антиген | Экзон | |||||||
| папаина, | химо- | рестрикции | нуклеотида | аминокислоты | протеина | |||
| трипсина | трипсина | |||||||
| ELO | у | в | BstNI (MspI) | 12 | C 1294 T | Arg 432 Trp | 1 | |
| Fr a | у | в | (BsmAI) | 13 | G 1438 A | Glu 480 Lys | 2 | |
| Rb a | у | ну | 14 | C 1643 T | Pro 548 Leu | 3 | ||
| Tr a | у | ну | (BbsI) | 14 | G 1653 C | Lys 551 Asn | 3 | |
| WARR | у | ну | (BbsI) | 14 | C 1655 T | Thr 552 Ile | 3 | |
| Vg a | у | ну | DraIII | 14 | T 1663 T | Tyr 555 His | 3 | |
| Wd a | у | ну | MslI(MaeII) | 14 | G 16691m | Val 557 Met | 3 | |
| BOW | у | ну | (BanI) | 14 | C 1681 T | Pro 561 Ser | 3 | |
| NFLD | у | ну | HaeIII | 14 | C 1681 G, | Pro 561 Ser, | 3 | |
| (BanI) | 12 | A 1287 T | Gly 4291 msp | 1 | ||||
| Wu | у | ну | (ApaI) | 14 | G 1694 T | Gly 56141 mla | 3 | |
| Jn a | у | ну | (ApaI) | 14 | G 1694 T | Pro 566 Ser | 3 | |
| (HaeIII) | ||||||||
| KREP | у | ну | CfoI | 14 | C 1696 G | Pro 5639 mla | 3 | |
| (Bsp1286I) | ||||||||
| Bp a | ну | ну | 14 | C 1707 G | Asn 569 Lys | 3 | ||
| Sw a | у | у | (MspI) | 16 | G 19370m, | Arg 646 Gln, | 4 | |
| С 1936 Т | Arg 646 Trp | |||||||
| SW1 | у | у | (MspI) | 16 | С 1936 Т | Arg 646 Trp | 4 | |
| Hg a | у | у | (Cac81) | 16 | С 1966 Т | Arg 656 Cys | 4 | |
| Mo a | у | у | 16 | G 19670m | Arg 656 His | 4 | ||
| Wr a | у | у | 16 | G 1972 A | Glu 658 Lys | 4 | ||
| Di a | у | у | (MspI)(HaeI) | 19 | C 2561 T | Pro 854L eu | 7 | |
Примечание. у – устойчивы, ну – не устойчивы, в – устойчивость варьирует.
Экспрессия антигенов BOW и NFLD ассоциирована с заменами проли-на в позиции 561 на другие аминокислоты, а антиген Wu экспрессируется в том случае, если в положении 565 произошла замена глицина (Poole и соавт. [134], Jarolim и соавт. [75], McManus и соавт. [115], Zelinski и соавт. [182]).
668
Экспрессия антигена NFLD ассоциирована с аминокислотными заменами в первой и третьей экстрацеллюлярных петлях протеина полосы 3 (McManus
с соавт. [115]). Некоторые образцы, несущие антиген Sw a, содержат так-же и фактор SW1, в то время как другие образцы Sw(a + ) являются SW1-отрицательными (Contreras и соавт. [33], Zelinski и соавт. [184]). Антитела анти-Sw a распознают участки, в которых аргинин в положении 646 заменен глютаминовой кислотой или триптофаном, а анти-SW1-антитела реагируют только с субстратом, обусловленным заменой Arg 646 Trp (Zelinski и соавт. [184]). Появление редких антигенов Hg a (Di12) и Mo a(Di11) также вызвано заменой аргинина в позиции 646.
Антигены системы Diegо в основном устойчивы к воздействию протеоли-тических ферментов (см. табл. 12.6). Протеин полосы 3 имеет 2 участка, рас-щепляемых химотрипсином, на третьей экстрацеллюлярной петле в позици-ях 553 и 555, занимаемых тирозином. Антигенные эпитопы Diegо, располо-женные вблизи этих участков, чувствительны к действию α-химотрипсина. Антигенные эпитопы, расположенные на других участках, в частности на четвертой и седьмой петлях, напротив, устойчивы к действию протеолити-ческих ферментов.
Антитела к редким антигенам системы Diegо не вызывают посттрансфузи-онных осложнений и ГБН. Имеется лишь одно упоминание о посттрансфузион-ной реакции, связанной с антителами анти-ELO. Другой из описанных образцов антител системы Diegо (анти-Fr a) обусловил лишь положительную прямую ан-тиглобулиновую пробу с эритроцитами новорожденного без каких-либо клини-ческих проявлений (Harris и соавт. [56]).
Некоторые сыворотки содержат полиспецифические антитела, реагирующие со многими редкими антигенами, в том числе системы Diegо. Нередко указан-ные антитела наблюдали в отсутствие антигенных стимуляций беременностями
с гемотрансфузиями.
Ford и соавт. [45] и Harris и соавт. [56] получили антитела анти-ELO, анти-Sw a и анти-Fr a искусственной иммунизацией добровольцев эритроцитами, со-держащими указанные антигены.
Wd a (Waldner)
Первое сообщение об антигене Wd a появилось в 1983 г. в результате обсле-дования доноров сывороткой анти-Fr a (Di20). Указанная сыворотка реагиро-вала с эритроцитами некоторых членов семьи Waldner. Однако далее выясни-лось, что антиген , выявленный в этой семье, не идентичен Fr a, в связи с чем он был обозначен как Wd a и, так же как другие редкие антигены, отнесен в се-рию 700, под номером 700.030. В систему Diegо он был включен в 1996 г.
Антиген Wd a найден только в 3 семьях (Moores и соавт. [120]). Он полно-стью развит на эритроцитах к моменту рождения. Вещество Wd a устойчиво к действию протеолитических ферментов, за исключением α-химотрипсина.
669
Антитела анти-Wd a не найдены ни у 1 из 6 женщин Wd(a −), родивших, по на-блюдениям Lewis и Kaita [101], 30 детей Wd(a + ). В той же публикации авторы со-общили о выявлении антител анти-Wd a у 1 из 358 обследованных беременных.
Антитела анти-Wd a обнаружены в полиспецифических сыворотках с анти-телами против других редко встречающихся антигенов.
Rb a (Redelberger)
История антигена Rb a, открытого Lang и соавт. [90] в 1978 г., весьма необыч-на. Он получил обозначение по фамилии мистера Редельбергера, активного про-пагандиста донорства, который сам неоднократно давал кровь. Эритроциты ми-стера Редельбергера, пятикратно типированные как резус-отрицательные, после очередной донации в 1974 г. дали положительную реакцию с реагентом анти-CDE производства фирмы «Gamma Biologicals Inc.», в то время как реагенты анти-CDE других производителей с эритроцитами не реагировали. Сыворотку анти-Е, использованную как компонент анти-CDE-реагента, и эритроциты ми-стера Редельбергера направили в несколько лабораторий для уточнения специ-фичности. Сначала полагали, что редкий антиген, выявленный на эритроцитах одним из анти-CDE-реагентов, является Bp a (Bishop), однако дальнейшие иссле-дования показали, что он не идентичен Bp a.
Сам мистер Ричард Редельбергер был неудовлетворен тем, что новый антиген, обнаруженный на его эритроцитах называется «Bishop», что в переводе означает «антиген епископа». В связи с этим антиген переименовали, и он, получив в честь мистера Редельбергера свое нынешнее обозначение – Rb a, был включен в серию 700 под номером 700027, а в 1996 г. – в систему Diegо под номером 6.
Обнаружение носителя антигена Rb a в США также было связано с некото-рым курьезом. Эритроциты донора RT, фенотипированные как OccDEE, были включены в коммерческий набор для скрининга антиэритроцитарных анти-тел. После реализации набора фирма получила жалобы из нескольких лабо-раторий. Их суть заключалась в том, что у многих больных выявлены антите-ла к указанному образцу эритроцитов. Этого не наблюдалось с эритроцитами OccDEE из других наборов. В одном из госпиталей найдено 7 положительно реагировавших сывороток, хотя 4 из 7 больных не получали гемотрансфузий. Из другого госпиталя сообщили, что антитела к эритроцитам RT найдены у 5 из 6 обследованных.
Детальное исследование эритроцитов донора RT показало наличие в них ан-тигена Rb a.
Позднее носители антигена Rb a были найдены в одной американской се-мье, члены которой , как выяснилось, являлись родственниками мистера Редельбергера и, так же как он, были активными донорами. Его внучатая пле-мянница сообщила, что дала костный мозг для трансплантации. При обследова-нии реципиента установлено, что его фенотип после пересадки костного мозга изменился с Rb(a −) на Rb(a + ) (Lang и соавт. [90]).
670
Иммуногенные свойства вещества Rb a невысоки. Ни у 1 из 6 Rb a-отрицательных женщин, родивших детей Rb(a + ), антитела анти- Rb a не были выявлены (Contreras и соавт. [32]) . Указанные антитела ни разу не описа-ны в качестве причины гемолитических посттрансфузионных реакций.
Исследование в трех семьях показало, что ген Rb a наследуется кодоминант-но. Аантитетичный антиген Rb b, равно как и открывающие его антитела анти-Rb b, не найдены.
WARR (Warrior)
Антитела, открывающие указанный редкий антиген, описаны Crow и соавт. в 1991 г. Они вызвали легкую форму гемолитической болезни у новорожденного мисс Warrior из семьи потомков американских индейцев. Coghlan и соавт. [29], использовав сыворотку крови этой женщины, обследовали 8275 человек и наш-ли только 1 носителя антигена WARR, не считая сына и мужа упомянутой жен-щины. Им оказалась сестра пропозитуса.
Антиген WARR, первоначально выделенный в серию 700 под номером 700055, включен в систему Diegо в 1996 г. Он не денатурируется фицином и ди-тиотрейтолом. Обработка фицином эритроцитов WARR + усиливает реакцию анти-WARR-антител (см. табл. 12.6).
Антитела анти-WARR обнаружены в полиспецифических сыворотках наряду
с антителами против других редко встречающихся антигенов. Трансфузионные реакции, обусловленные антителами анти-WARR, не описаны.
ELO
К 1979 г. Green и Tippett (цит. по Coghlan и соавт. [30]) нашли образец эри-
троцитов ELO + и сообщили о редкости этого антигена. В последующие 11 лет было описано еще 7 не связанных родством носителей этого антигена. Среди 8 ELO + 3 человека были англосаксонского происхождения, 1 – бельгиец, 1 – грек, 1 – иранец, происхождение 2 осталось неизвестным.
Результаты его подробного изучения были опубликованы в 1993 г. Coghlan и соавт. [30]. Антиген был назван по имени индивида, у которого он был выявлен.
с систему Diegо антиген ELO включен в 1998 г. по результатам молекулярно-генетических исследований. Частота этого антигена менее 0,01 %.
При серологическом исследовании были получены некоторые неожи-данные результаты. Так, один из образцов антител анти-ELO не реагировал с эритроцитами, обработанными химотрипсином. Это позволило предполо-жить, что указанный эпитоп несет первая экстрацеллюлярная петля белка по-лосы 3. Не исключено также, что аминокислотная замена Arg 432 Trp, ассо-циированная с присутствием антигена ELO, создает внутри полипептида до-полнительный участок, расщепляемый химотрипсином, в силу чего становит-ся возможным частичное расщепление полипептидной цепи с нейтрализацией ELO-эпитопов. Возможно, что один из образцов антител анти-ELO улавливает
671
эти изменения. Изучение характеристик данной анти-ELO-сыворотки показа-ло, что антитела были представлены IgM и IgG3, которые вызывали гемолиз эритроцитов in vitro. Антитела анти-ELO были получены и путем искусствен-ной иммунизации добровольцев эритроцитами ELO +. Описано несколько об-разцов моноспецифических анти-ELO-сывороток, однако эти антитела чаще встречаются в полиспецифических сыворотках, содержащих антитела против нескольких редко встречающихся антигенов. Плазма донора ELO + не ингиби-ровала антитела анти-ELO.
Антитела анти-ELO описаны как причина ГБН. В одном из наблюде-ний второй новорожденный женщины, имевшей антитела анти-ELO, стра-дал умеренно выраженной ГБН. У следующего, третьего ее ребенка наблюда-ли тяжелую форму этой патологии, и для лечения новорожденного потребо-валось обменное переливание крови (Ford и соавт. [45], Better и соавт. [13]). Гемолитические посттрансфузионные реакции, обусловленные антителами анти-ELO, не описаны.
Wu (Wulfsberg)
Антиген Wu, включенный в систему Diegо в 1998 г., известен с 1967 г. Он был открыт и включен в серию редко встречающихся антигенов трижды – под обозначениями Wulfsberg (700.013), Hov (700038) и Haakestad (без номера).
Позднее было установлено, что 3 указанных антигена идентичны и пред-ставляют собой одну специфичность (Kornstad и соавт. [82, 85, 86], Moulds и соавт. [121]). Частота антигена Wu среди датчан и норвежцев менее 0,01 %, В одной датской семье было найдено несколько лиц , гомозиготных по гену Wu. Антиген найден также у одного негра (Kornstad и соавт. [85, 86], Young и со-авт. [179]).
Данных о клиническом значении антител анти-Wu нет. Последние часто встречаются в полиспецифических сыворотках одновременно с другими анти-телами против редко встречающихся антигенов. Антигены Wu, NFLD (Di16)
У BOW (Di15) перекрестно реагируют. Адсорбция антител к антигенам Wu, NFLD и BOW, эритроцитами, содержащими один из указанных антигенов, приводила к устранению активности антител анти-Wu, анти-NFLD и анти-BOW одновременно (Kaita и соавт. [79]). Эти серологические свойства не уда-лось связать с какими-либо особенностями молекулярного строения антиге-нов. Предполагается, что в будущем могут быть найдены эритроциты Wu − NFLD −BOW − (Di: −1, −15, −16), положительно реагирующие с указанными несепарируемыми антителами, с перспективой открытия нового редкого анти-гена в системе Diegо. Подобный феномен известен в системе Rh: не разделя-емые адсорбцией антитела анти-Rh23 + Rh32 реагировали с некоторыми эри-троцитами Rh: −23, −32. Так был открыт новый редкий антиген – CENR, вклю-ченный в систему резус под номером Rh56.
672
Bp a (Bishop)
Антиген Bp a описан в 1964 г. и обозначен по фамилии человека, у которого был впервые обнаружен, мистера Бишопа. Сначала антиген был отнесен в серию ред-ко встречающихся под номером 700010 и лишь в 1998 г. включен в систему Diegо.
Известны 2 человека с фенотипом Bp(a + ), один из них англичанин, другой – итальянец.
Аминокислотная замена, приводящая к экспрессии антигена Bp a, расположе-на в участке протеина полосы 3 внутри двойного липидного слоя эритроцитар-ной мембраны. Вещество Bp a разрушается протеазой.
Анти-Bp a-антитела относятся к IgM, активны при комнатной температуре и, по-видимому, имеют естественное происхождение. Их находили в полиспеци-фических сыворотках у больных аутоиммунными гемолитическими анемиями. Данных об их клиническом значении нет.
Mo a (Moen)
Антиген Moen обнаружен Kornstad и Brocteur [84] в 1972 г. в процессе поис-ка донора с наличием редко встречающегося антигена Jn a (Di17, см. далее). Как
У многие другие редкие антигены, он был включен в серию 700 (700022). К си-стеме Diegо отнесен в 1998 г. Сообщалось всего о 3 Jn a-положительных лицах (1 норвежец, 2 бельгийца).
Данных о клиническом значении антител анти-Mo a нет. Найденные образ-цы были представлены смесью IgM и IgG. Они проявляли серологическую ак-тивность при комнатной температуре, реагировали в антиглобулиновой пробе. Антитела содержались в полиспецифических сыворотках и имели естественное происхождение.
Hg a (Hughes)
Редкий антиген Hg a описан в 1983 г. Rowe и Hammond [149]. Он назван по фа-милии человека (Hughes), имевшего фенотип Hg(a + ) и до 1998 г., до внесения
в систему Diegо, числился в серии редко встречающихся антигенов под номером 700.034. Антиген Hg a встречается крайне редко: он найден в 3 валлийских и 1 ав-стралийской семье. Вещество Hg a устойчиво к действию протеолитических фер-ментов. Анти-Hg a-антитела представляют собой смесь IgM и IgG. Они были найде-ны в виде фракции в полиспецифических сыворотках. Моноспецифические анти-тела анти-Hg a не описаны. Данных о клиническом значении антител анти-Hg a нет.
Vg a (Van Vugt)
Редко встречающийся антиген Vg a (от фамилии мисс Van Vugt) обнаружен
в 1981 г. Young [178] в процессе обследования доноров Австралии сывороткой анти-Wu и отнесен к серии 700 (700029). Семья Van Vugt остается единствен-ной, среди членов которой выявлены лица Vg(a + ). Антиген Vg a чувствителен к действию α-химотрипсина и проназы (см. табл. 12.6).
673
Антитела анти-Vg a обнаружены у 11 из 1669 обследованных доноров. Чаще всего они сочетаются с анти-Wr a-антителами и представлены смесью IgM и IgG. Данных о клинических проявлениях антител анти-Vg a нет.
Sw a (Swann)
Антитела анти-Sw a обнаружил Cleghorn [27] в 1959 г. у больного аутоим-мунной гемолитической анемией. Сыворотка крови больного давала положи-тельную реакцию с эритроцитами донора Donald’a Swann’a. Антиген Sw a был четвертым (700004) в серии редко встречающихся антигенов (Metaxas, Metaxas-Buhler [116], Lewis и соавт. [106]). В систему Diegо он включен в 1998 г. Данных
С клинической значимости антител анти-Sw a нет. Последние представлены IgM
IgG, часто присутствуют в сыворотках крови больных аутоиммунной гемоли-тической анемией, а также в полиспецифических сыворотках. В случаях, ког-да анти-Sw a-антитела сочетались с анти-Fr a-антителами, их не удавалось раз-делить дифференциальной адсорбцией эритроцитами Sw(a + ) Fr(a −) и Sw(a −) Fr(a + ) (Contreras и соавт. [31]).
BOW (Bowyer)
Первое сообщение об открытии редкого антигена BOW появилось в 1988 г. (Chaves и соавт. [25]). При проведении пробы на индивидуальную со-вместимость эритроциты донора по фамилии Bowyer дали положительную реакцию с сывороткой реципиента. Антиген BOW включили в серию 700 под номером 700046. В систему Diegо этот антиген внесен в 1998 г. (Reid, Lomas-Francis [141]).
Антиген BOW найден всего у нескольких лиц.
Антитела анти-BOW чаще относились к IgG, хотя некоторые образцы содер-жали также IgM. Подобно другим антителам к редко встречающимся антиге-нам Diegо анти-BOW-антитела присутствуют в полиспецифических сыворот-ках. Известно несколько образцов моноспецифических сывороток анти-BOW. Данные о клиническом значении антител отсутствуют.
NFLD (Newfoundland)
Антиген NFLD выявили Lewis и соавт. [102] в Ньюфаундленде в 1984 г. у одного канадца французского происхождения. Антигену был присвоен но-мер 700037 в серии редких антигенов. В систему Diegо фактор NFLD внесен в 1998 г. Он найден лишь в 2 канадских и 2 японских семьях и является антите-тичным по отношению к антигену BOW (Di15). Антиген NFLD чувствителен к действию α-химотрипсина и проназы (см. табл. 12.6). Антитела анти-NFLD вы-явлены в полиспецифических сыворотках и представляют собой иммуноглобу-лины M и G. У японской женщины NFLD −, родившей 3 детей NFLD +, антите-ла анти-NFLD не образовались (Okubo и соавт. [127]). Каких-либо других све-дений о клиническом значении указанных антител нет.
674
Jn a (Nunhart, JN)
Этот антиген впервые описан в 1967 г. Kornstad и соавт. [87]. Он был найден
и мужчины J. N. при изучении частоты антигена Wr a среди жителей Праги. До включения в систему Diegо в 1998 г. этот антиген числился в серии редких ан-тигенов под номером 700014. Он обнаружен всего у 2 лиц польского и словац-кого происхождения.
Антиген Jn a является антитетичным по отношению к антигену KREP (Di18). Он чувствителен к действию α-химотрипсина и проназы (см. табл. 12.6).
Все найденные образцы антител были представлены фракцией IgM в полиспе-цифических сыворотках. В 12 из 13 изучавшихся сывороток антитела анти-Jn a со-четались с анти-KREP. Данных о клинической значимости антител анти-Jn a нет.
KREP (IK)
Антиген KREP обнаружен в 1997 г. при исследовании эритроцитов одного из двух индивидов Jn(a + ). В систему Diegо фактор KREP включен в 1998 г.. Известен всего один человек KREP +, поляк по национальности. Фактор KREP антитетичен антигену Jn a (Di17). Он чувствителен к действию α-химотрипсина и проназы.
Подобно другим антителам против редких антигенов Diegо анти-KREP-антитела присутствуют в виде фракции IgM в полиспецифических сыворот-ках и сочетаются с антителами анти-Jn a. Клинического значения анти-KREP-антитела не имеют.
Tr a (Traversu)
Антиген Tr a (Traversu) идентифицирован в 1960-х годах в процессе исследо-вания эритроцитов английских доноров полиспецифическими сыворотками, со-держащими антитела к редким антигенам. Практически все сыворотки содер-жали антитела анти-Wr a. С некоторыми из них реагировали эритроциты донора по фамилии Traversu. Антиген Tr a присутствовал всего у 2 англичан, детально обследован только 1 из них. Антиген чувствителен к действию α-химотрипсина
в проназы. Антитела анти-Tr a представляли собой фракцию антител IgM и IgG, отделяемую адсорбцией из сывороток, содержащих антитела анти-Wr a. Из 18 изучавшихся полиспецифических сывороток с антителами анти-Wr a 12 содер-жали анти-Tr a-антитела. Эти антитела встречались у больных аутоиммунной ге-молитической анемией. Клиническое значение антител анти-Tr a, по-видимому, невелико.
Fr a (Froese)
Антиген Fr a (Froese) обнаружили Kaita и соавт. [78], Lewis и соавт. [105] в 1978 г. и в соответствии со сложившейся традицией обозначили его по фамилии носителя. В 2000 г. антиген Fr a включен в систему Diegо, он устойчив к дей-ствию протеолитических ферментов. Антитела анти-Fr a представлены в поли-специфических сыворотках преимущественно IgG, реже IgM.
675
Сыворотки анти-Fr a перекрестно реагируют с эритроцитами Sw(a + ). Обе спец-ифичности (анти-Fr a и анти-Sw a) не удалось разделить адсорбцией этих сывороток эритроцитами Fr(a + ) Sw(a −) и Fr(a −) Sw(a + ). Найдено несколько образцов моно-специфических анти-Fr a-антител, не реагирующих с эритроцитами Fr(a −) Sw(a + ).
Антитела анти-Fr a в одном из наблюдений обусловили положительный пря-мой антиглобулиновый тест с эритроцитами новорожденного Fr(a + ), однако клинических проявлений гемолитического заболевания при этом не наблюда-ли. Указанные антитела не были описаны в качестве причины гемолитических посттрансфузионных реакций.
SW1
Антиген SW1 был открыт в 1987 г. при сравнении нескольких сывороток анти-Sw a. Оказалось, что эти сыворотки гетерогенны и могут дифференциро-вать эритроциты Sw(a + ) и SW1 +. Установлено, что антигены SW1 и Sw a отли-чаются друг от друга, в 2000 г. фактор SW1 был включен в систему Diegо.
Он устойчив к действию протеолитических ферментов, имеет частоту менее 0,01 %. Антитела анти-SW1 представлены IgG и IgM. Выделены антитела анти-SW1, не реагирующие с эритроцитами Sw(a + ), однако все без исключения ан-титела анти-Sw a реагируют с SW1-положительными эритроцитами. Данных о клинической значимости антител анти-SW1 нет.
Функции протеина полосы 3
Газотранспортная функции эритроцитов не ограничивается простым пе-реносом кислорода из легких в ткани и углекислого газа из тканей в легкие. Карбонатангидраза, присутствующая в цитоплазме эритроцитов, гидратиру-ет диоксид углерода (СО2), превращая его в НСО3–, который существенно луч-ше растворяется в крови, чем СО2. Протеин полосы 3 функционирует как ио-нообменник, заменяющий НСО3– на Cl–, чем облегчает выход ионов НСО3– из эритроцитов в плазму и тем самым увеличивает содержание углекислоты, ко-торая должна быть доставлена в легкие (Tanner [159, 160], Bruce, Tanner [18]). Эксперименты с экспрессией укороченных фрагментов протеина полосы 3 под-твердили, что для транспорта анионов необходимо участие второй экстрацел-люлярной петли (Wang и соавт. [172]). Ни одна из аминокислотных замен, об-условливающих специфичность антигенов Diegо, в том числе расположенных вблизи второй экстрацеллюлярной петли, не влияет на обмен анионов и не ска-зывается на транспортной функции протеина полосы 3 (Jarolim, Reid [73]).
Помимо переноса анионов, протеин полосы 3 выполняет структурную функ-цию. Длинный N-терминальный домен соединяется с цитоскелетоном через протеины полосы 4.1, полосы 4.2 и анкирин (Tanner [158]). Цитоскелетон, обра-зующий эндоплазматическую часть мембраны, играет важную роль в формоо-бразовании клетки и встраивании в ее мембрану необходимых лигандов.
Мутации в генах, контролирующих синтез протеина полосы 3, приводят к
676
изменению формы эритроцитов. Примерно 20 % случаев наследственного се-мейного сфероцитоза, часто встречающейся формы наследственной гемоли-тической анемии, является результатом мутаций в указанной области генома человека. Эти патологические проявления наблюдали у лиц, гетерозиготных по различным мутациям в гене SLC4A1: нонсенс-мутации, смещение рамки считывания, мутации в участках сплайсинга, нарушающие стабильность РНК-транскриптов (Tanner [159], Bruce, Tenner [18]). Как уже отмечено выше , му-тации, обусловливающие полиморфизм антигенов Diegо, на морфологию эри-троцитов не влияют.
Полагают, что протеин полосы 3 инициирует элиминацию состарившихся эритроцитов. Деградируя, протеин полосы 3 образует антиген «старости», с ко-торым реагируют естественные аутоантитела. Маркированные таким образом клетки фагоцитируются ретикулоэндотелиальной системой (Kay [80]).
Белок полосы 3 может выступать в качестве рецептора адгезии для малярий-ного плазмодия Plasmodium falciparum, а также участвовать в элиминации ин-фицированных эритроцитов (Oh и соавт. [126]).
Протеин полосы 3 как структурный белок участвует в формировании Rh-протеина и Rh -ассоциированного гликопротеина, способствуя транспорту этих веществ из цитоплазмы к мембране клетки и влияя на их пространствен-ную ориентацию. Клетки эритролейкемической линии K562, подвергнутые трансфекции кДНК протеина полосы 3 и кДНК Rh, экспрессируют значитель-но большее количество Rh-протеина и Rh-ассоциированного гликопротеина по сравнению с клетками, трансформированными только кДНК Rh (Beckman
и соавт. [11, 12]).
Протеин полосы 3 имеет, он обнаружен на клетках почечных канальцев. В почечном протеине полосы 3 отсутствует N-терминальный участок с 65 амино-кислотами. Почечная изоформа протеина полосы 3 кодируется другим геном и играет важную роль в газотранспортной системе организма, способствуя удале-нию иона водорода (Н + ), из аниона НСО3– (Kollert-Jons и соавт. [81]).
Структурные дефекты почечной изоформы белка полосы 3 вызывают ме-таболический ацидоз: секреция углекислоты в дистальных отделах нефрона снижена, регуляция рН мочи нарушена, развиваются гипокалиемия, нефро-кальциноз, камнеобразование, подагра (Bruce и соавт. [19]). Гетерозиготность по нонсенс-мутациям в участках, кодирующих 6 и 7 трансмембранные доме-ны и С-терминальный домен, ассоциирована с аутосомно-доминантной фор-мой указанной патологии. Рецессивная форма заболевания связана с гомози-готностью по генам, кодирующим аминокислотные замены Gly 701 Asp и Ala 858 Asp или делецией кодона для Val 850 (Tanphaichitr и соавт. [161], Bruce и соавт. [20]) . Гетерозиготность по указанным мутантным генам приводит к об-разованию неактивного протеина полосы 3 в отношении транспорта анионов
В развитию анемического синдрома, именуемого Юго-восточноазиатским ова-лоцитозом.
677
Дефицит протеина полосы 3
Хотя истинный нулевой фенотип в системе Diegо не наблюдали, имеется описание больного ребенка с глубоким дефицитом протеина полосы 3, обуслов-ленным гомозиготностью его по мутации Val 488 Met (Ribeiro и соавт. [142]). Новорожденного после кесарева сечения с выраженными отеками и анемией удалось спасти благодаря своевременной гемотрансфузии. В мазках пуповин-ной крови отмечали эритробластоз, пойкилоцитоз. Эритроциты ребенка не со-держали протеина полосы 3 и протеина полосы 4.2, концентрация гликофорина А была снижена. Через 3 мес. у ребенка развился метаболический ацидоз.
По-видимому, дефицит протеина полосы 3 не является абсолютно несовмести-мым с жизнью при условии медицинского вмешательства. Мыши после направ-ленной инактивации гена белка полосы 3, а также телята, дефектные по указанно-му гену, выживали, несмотря на сфероцитоз, хронический гемолиз, отставание в росте (Peters и соавт. [131], Southgate и соавт. [155], Inaba и соавт. [63]).
Дата: 2019-02-24, просмотров: 264.