В 1951 г. Levine и соавт. [94] описали антитела, присутствовавшие у паци-ентки с карциномой желудка. Последние реагировали со всеми образцами эри-троцитов, за исключением собственных и эритроцитов сестры. Антитела были обозначены анти-Tj a (T – тумор, j – по имени больной). Ассоциацию антигена Tj a с системой Р установила Sanger [142], обнаружившая 6 неродственных лиц с фенотипом Tj(a −), не содержавших антигенов Р. По предложению Sanger фено-тип Tj(a −) был переименован в р. Его возникновение интерпретировали как фе-нотипическое проявление гомозиготности по рецессивному аллелю локуса Р1.

Фенотип р встречается редко – 1 на 172 тыс. обследованных. По расчетам

Race и Sanger [133], частота гена р составляет 0,0024.

При обследовании более миллиона китайцев Гонконга он не найден ни разу (Lin и соавт. [98]), однако присутствовал среди японцев. Из 40 149 обследован-ных шведов 8 имели фенотип р (Cedergren [26]).

Посемейными исследованиями, в том числе в изолятах, показан рецессив-ный характер наследования гена р (Catino и соавт. [25], Miwa и соавт. [112], Salmon и соавт. [141], Yamaguchi и соавт. [174]). Родители лиц с фенотипом р часто оказывались кровными родственниками.

Полагают, что фенотип р обусловлен гомозиготностью по мутантному гену, ко-дирующему Gb3-синтазу. Этот фермент обеспечивает превращение лактозилце-рамида в глобозид-3 (Furukawa и соавт. [50], Steffenson и соавт. [155]). Точковые

505

мутации в различных участках экзона 2 (табл. 7.3) приводят к образованию Gb3-синтазы, лишенной трансферазной активности. Отмечена гетерогенность мутаций гена α4Gal-T у японцев (Furukawa и соавт. [50]) и шведов (Steffenson и соавт. [155]).

сыворотках крови всех без исключения людей с фенотипом р присутству-ют антитела, вызывающие агглютинацию и / или гемолиз всех образцов эритро-цитов, за исключением группы р. Как показала Sanger [142], двумя основными компонентами таких сывороток являются антитела анти-Р1 и анти-Р. Их мож-но разделить адсорбцией эритроцитами Р₂, при этом удаляется фракция анти-Р-антител. Позднее был идентифицирован еще один компонент (анти-Р k), вслед-ствие чего специфичность антител обозначена анти-РР1Р k.

Адсорбция антител анти-РР1Р k эритроцитами Р₁ k устраняла активность анти-Р1

с анти-Р k, при этом фракция анти-Р в сыворотке оставалась в чистом виде (Matson

с соавт. [108]). Фракцию анти-Р k удавалось выделить не из всех сывороток. Tippett [156] проводила адсорбцию 47 таких сывороток, используя эритроциты Р₁. Фракции анти-Р k, как правило с низкой активностью, выделены менее чем в половине случаев.

Naiki и Kato [123] ингибировали антитела, полученные от лиц р, добавляя в сы-воротки различные гликосфинголипиды. Тестирование проводили с помощью реак-ций агглютинации и связывания комплемента. После нейтрализации анти-Р-антител глобозидом оставшиеся в сыворотке антитела имели специфичность анти-Р1Р k. Антитела анти-Р1Р k были представлены преимущественно классом IgG (Naiki, Kato [123]), а анти-Р1-антитела, выявляемые у лиц Р₂, в большинстве случаев классом IgM.

Используя аналогичные методы, Kato и соавт. [76] подтвердили, что одна фрак-ция анти-Р-антител у лиц р представлена IgM, которые перекрестно реагируют с ан-тигеном Форссмана; другая фракция – IgG, реагирующими с глобозидом. Фракция анти-Р k-антител в таких сыворотках представляла собой IgG (Kato и соавт. [76]).

Rydberg и соавт. [140] с помощью радиоиммунного анализа установили, что ан-титела к факторам Р, Р1 и Р k являются IgG и IgА. Анти-Р1- и анти-Р k-антитела были представлены также IgМ. Почти все IgG-антитела относились к субклассу IgG3, ино-гда присутствовали фракции IgG1 или IgG2, фракция IgG4 не обнаружена ни разу. Антитела субкласса IgG1 перекрестно реагировали с А- и Н-группоспецифическими веществами, как полагают Rydberg и соавт. [140], за счет способности распознавать углеводородные группировки внутри олигосахаридных цепей.

Антитела анти-РР1Р k способны вызывать внутрисосудистый гемолиз и мо-гут иметь клиническое значение (Т.М. Пискунова, Т.А. Ичаловская [1], Daniels [37]). Острые гемолитические реакции наблюдали Chandeysson и соавт. [27] по-сле внутривенного введения 25 мл несовместимых эритроцитов. Указанные ан-титела являются одной из возможных причин привычных выкидышей на ран-них сроках беременности.

Как отмечено выше, фенотип р был впервые выявлен у женщины с карцино-мой желудка. Ей была проведена субтотальная резекция желудка и после этого в течение 22 лет не наблюдали признаков рецидива или метастазирования (Levine [93]). В отличие от эритроцитов больной клетки ее опухоли экспрессировали

506

антигены Р и Р1 (Kannagi и соавт. [74]), что послужило основанием концепции «запретных антигенов», появляющихся в опухолях вопреки генотипу индивида, сфорсулированной Levine. По появлению этих антигенов можно судить о глуби-не трансформации нормальных клеток в процессе малигнизации. Levine выска-зал предположение, что антитела анти-РР1Р k, имевшиеся у больной, предотвра-щали дальнейший рост опухоли.

Необычные фенотипы

Race и Sanger [133] описали пациента, у которого присутствовали антитела анти-РР1Р k. Эритроциты больного, Р1 −Р k −LKE −, реагировали с 9 сыворотками анти-Р1, полученными от лиц Р k, а также с 1 из 12 сывороток анти-РР1Р k и не агглютинирова-лись сывороткой анти-Р больного эхинококкозом. Сыворотка больного реагировала с эритроцитами Р₁, Р₂ и Р k, но была инертна в отношении 16 образцов эритроцитов р.

Allen и соавт. [3] обследовали больного со слабым антигеном Р (Р1 −Р k −), в сы-воротке которого присутствовали антитела анти-IP1 и анти-IP. Антиген I в эри-троцитах этого человека также был необычным: компонент I D был ослаблен, I F – выражен нормально, экспрессия антигена i была повышена (см. Система Ii).

Issitt и соавт. [68] описали антитела анти-IP1, которые в серологических ре-акциях вели себя как анти-Р1 с той лишь разницей, что не реагировали с эри-троцитами новорожденных Р₁.

Booth [16], Ramos и соавт. [135] нашли двухфазные гемолизины со специ-фичностью анти-I ТP1.

Kundu и соавт. [88] нашли мужчину китайца с фенотипом Р₂, эритроциты ко-торого слабо реагировали с сыворотками анти-РР1Р k. В сыворотке крови анти-тел не выявлено. Содержание глобозида, в том числе Gb3, в его эритроцитах со-ставляло 30–40 % от нормального. Авторы высказали предположение, что воз-никновение подобного фенотипа обусловлено гомозиготностью индивида по дефектному аллелю Р  k или эффектом другого гена, ингибирующего ген Р  k.

О сыворотке крови 1 женщины были найдены агглютинины, которые дава-ли выраженные реакции с эритроцитами Р₁, Р₂ и слабоположительные реакции

В эритроцитами р (Shirey и соавт. [150]). Специфичность антител более напоми-нала анти-Р, чем анти-LKE, поскольку они в отличие от анти-LKE-антител ин-гибировались глобозидом.

Обследуемая имела фенотип Р1 + Р k + Р −. В то же время содержание глобози-да в эритроцитах было снижено в 2, а Gb3 – в 4–6 раз по сравнению с нормой.

Не исключено, что антигены рассматриваемой системы, как и другие груп-повые антигены, могут быть парциальными.

Анти-р-антитела

До настоящего времени специфические анти-р-антитела не найдены и, возможно, не существуют в природе. Вместе с тем нечто близкое к анти-р-специфичности было обнаружено.

507

Engelfriet и соавт. [41], Issitt и соавт. [67, 68], Metaxas и соавт. [111] описали 3 сыворотки, которые реагировали с эритроцитами р, а реакция с эритроцитами Р₁, Р₂ и Р^k была слабой или отсутствовала.

Одна из сывороток (Fol) содержала агглютинины и двухфазные гемолизи-ны. Антиген, с которым реагировала сыворотка Fol, разрушался после обра-ботки эритроцитов сиалидазой и был идентифицирован Schwarting и соавт.

В как сиалопараглобозид.

Антитела анти-Gd, реагирующие с сиалозависимыми антигенами подобно сыворотке Fol, имели другую специфичность (Roelcke и соавт. [138]), хотя одна из них реагировала с эритроцитами р.

Получены мышиные моноклональные антитела со специфичностью, подоб-ной антителам сыворотки Fol, однако антиген, открываемый этими антителами, не разрушался сиалидазой (McDonald и соавт. [109]).

Биохимия

Антигенные детерминанты Р на эритроцитах представлены углеводными остатками гликосфинголипидов (табл. 7.2), олигопептидные цепи связаны с це-рамидом (Schenkel-Brunner [144]). Изучение биохимической структуры антиге-нов Р1, Р и P k показало, что субстанции Р и P k не являются предшественника-ми антигена Р1. Синтез указанных антигенов происходит посредством двух раз-личных механизмов: P k и Р образуется из параглобозидов, причем P k является предшественником Р, а Р1 – из глобозидов.

Таблица 7.2