Поможем в ✍️ написании учебной работы

Имя

Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

Выберите тип работыЧасть дипломаДипломная работаКурсовая работаКонтрольная работаРешение задачРефератНаучно - исследовательская работаОтчет по практикеОтветы на билетыТест/экзамен onlineМонографияЭссеДокладКомпьютерный набор текстаКомпьютерный чертежРецензияПереводРепетиторБизнес-планКонспектыПроверка качестваЭкзамен на сайтеАспирантский рефератМагистерская работаНаучная статьяНаучный трудТехническая редакция текстаЧертеж от рукиДиаграммы, таблицыПрезентация к защитеТезисный планРечь к дипломуДоработка заказа клиентаОтзыв на дипломПубликация статьи в ВАКПубликация статьи в ScopusДипломная работа MBAПовышение оригинальностиКопирайтингДругое

Нажимая кнопку "Продолжить", я принимаю политику конфиденциальности

 

1978 г. Anstee и соавт. [17], изучая серологические свойства антигена GP.Hil (Mi.V), предположили, что он является фенотипическим проявлением гена, образовавшегося в результате кроссинговера между GYPA и GYPB. При этом, как полагали авторы, образуются 2 новых гибридных аллеля: GYP(A-B)

 

в GYP(B-A), контролирующих синтез реципрокных гликофоринов, – GP(A-B) и GP(B-A) соответственно.

 

Последующие серологические и молекулярно-генетические исследования, проведенные Huang и соавт. [97, 99, 101–107], подтвердили предположение ука-занных выше авторов. Гибридные гликофорины были обнаружены и подразде-лены на типы Lepore и анти-Lepore.

 

Иногда образуются более сложные гибридные гены: GYP(A-B-А) и GYP(B-A-В). Полагают, что такая рекомбинация является результатом повторного

 

466

кроссинговера (Huang и соавт. [102]). Новые последовательности приводят к за-менам аминокислот в различных участках пептидных цепей гликофоринов, что соответственно сопровождается появлением новых антигенов и их сочетаний (табл. 6.6 и 6.7). Включение в структуру GYPB активных сайтов сплайсинга из GYPA делает возможной трансляцию псевдоэкзона ΨВ3 гена GYPB (Huang и со-авт. [103], Reid, Lomas-Francis [202]). В других случаях рекомбинация способ-ствует образованию стоп-кодонов, прерывающих считывание генетической ин-формации. Фенотипически это проявляется в виде ослабленных антигенов и ну-левых фенотипов, таких как M k и En(a −)UK.

 

Таблица 6.6

 

Гибридные гликофорины и ассоциированные с ними антигены системы MNS

 

Гибридный ген	Гликофорин	Ассоциированные антигены
GYP(A-B)		GP.Hil (Mi.V),	Hil, MINY
	GP(A-B)	GP.JL (Mi.IX),	TSEN, MINY
		GP.TK	SAT
GYP(B-A)	GP(B-A)	GP. (Sch)	St a
		GP.Dantu	Dantu
GYP(A-B-A)	GP(A-B-A)	GP.Mg	M g
		GP.KI	Hil
		GP.Mur (Mi.III)	Mi a, Mur, Hil, MINY
		GP.Bun (Mi.VI)	Mt a, Mur, MUT, Hop, Hil, MINY
GYP(B-A-B)	GP(B-A-B)	GP.HF (Mi.X)	Mt a, MUT, Hil, MINY
		GP.Hop (Mi.IV)	Mi a, Mur, MUT, HOP, TSEN,
			MINY
	GP(A-B)	GP.He	He
	GP(A-B-A)	GP.Cal	He, St a
		GP.Vw (Mi.I)	Mi a, Vw
GYP(B-A-B)		GP.Hut (Mi.II)	Mi a, Hut, MUT
GYP(A-B-A)		GP.Nob (Mi.VII)	Nob
		GP.Jon (Mi.VIII)	Nob, Hop
		GP.DANE (Mi.IX)	Mur, DANE, ENDA
	GP(A-A)	GP.Zan. (M z)	St a
GYPA 179G > A	GPA	GP.EBH	ERIK
	GP(A-A)	GP.EBH	St a
GYP(A-j)	GP(A-A)	GP.Mar	St a

 

 

 

467

		Таблица 6.7
Фенотипы, генотипы и варианты гибридных гликофоринов
Фенотип	Генотип	Вариант гликофоринов
GP.Hil	A1-A2-A3-B4-B5-B6	GP(A1-58-B s59-104)Hil
GP.JL	A1-A2-A3-B4-B5-B6	GP(A1-58-B s59-104)JL
GP.TK	A1-A2-A3-A4-B5-B6	GP(A1-70-B71-104)TK
GP.MEP En(a-)UK	A1-A2B2-Ψ-B4-B5-B6	GP(A-B)MEP
GP.Mur	A1...-A7-B1-B2-BΨA3B4-B5-B6	GP(B1-48-A49-57-B s58-103)Mur
GP.Hop	A1...-A7-B1-B2-BΨA3B4-B5-B6	GP(B1-50-A51-57-B s58-103)Hop
GP.Bun	A1...-A7-B1-B2-BΨA3B4-B5-B6	GP(B1-50-A51-57-B s58-103)Bun
GP.HF	A1...-A7-B1-B2-BΨA3B4-B5-B6	GP(B1-34-A38-58-B s59-104)HF
GP.He	A1...-A7-B1-B2-B2A2BΨ-B4-B5-B6	GP(A He1-26-B27-72)He
GP.He(P2)	A1...-A7-B1-B2-B2A2BΨ-B4-B5-B6	GP(A He1-26-B27-39-new40-81)
		He(P2)
GP.He(GL)	A1...-A7-B1-B2-B2A2BΨ-B4-B5-B6	GP(A He1-26-B27-72)He
		GP(A He1-26-B27-54)He(GL)
GP.Dane	A1-A2-A3BΨA3-A4...-A7-B1...-B6	GP(A1-34-B35-40-A41-131)Dane
GP.Vw	A1-A2-A3BΨA3-A4...-A7-B1...-B6	GP(A1-27-B Met28-A29-131)Vw
GP.Hut	A1-A2-A3BΨA3-A4...-A7-B1...-B6	GP(A1-27-B28-A29-131)Hut
GP.Nob	A1-A2-A3BΨA3-A4...-A7-B1...-B6	GP(A1-48-B49-52-A53-131)Nob
GP.Jon	A1-A2-A3BΨA3-A4...-A7-B1...-B6	GP(A1-48-B49-A50-131)Jon
GP.Sat	A1...-A3-A4B4-A5...-A7-B1...-B6	GP(A1-71-B72-74-A75-134)Sat
GP.KI	A1...-A3-A4B4A4-A5...-A7-B1...-B6	GP(A1-60-B61-62-A63-131)KI
	NE: A1...-A7-B1...B4-A5...-A7-B1...-B4-A5-7	GP(B1-38-A39-99)Dantu
GP.Dantu	Ph:A1...-A7-B1...-B4-A5...-A7
	MD: A1...-A7-B1...-B4-A5...-A7-B1...-B6
GP.Sch	A1...-A7-B1-B2-Ψ-A4...-A7-B1...-B6	GP(B1-26-A27-99)Sch
GP.Zan	A1-A2-BΨ-A4...-A7-B1...-B6	GP(B1-26-A27-86)Zan
GP.EBH	A1...-A7-B1-...B6	GP(A1-26-A27-99)EBH.t2St a
		GPA Arg59EBH.t1 ERIK
GP.Mar	A1-A2-EΨ-A4...-A7-B1...-B5	GP(A1-26-A27-99)Mar
GP.Cal	A1-...A7-B1-B2A2-BΨ-A4...-A7-B1...-B6	GP(A He1-26-A27-99)Cal

 

 

468

Антигены GP(A-B) (группа Lepore)

 

Рекомбинантные А -В-гликофорины GP.Mur (Mi.III) и GP.Hil (Mi.V) со-держат антигены Mur (MNS10) и Hil (MNS20), которые идентифицируют-ся соответствующими антителами – анти-Mur и анти-Hil. Экспрессия анти-генов M или N на эритроцитах Mur + и Hil + ослаблена, отсутствует антиген ′N′ (MNS30). В то же время выраженность антигена s повышена. Найдены варианты А-В-гликофорина (GP.Hil) с необычным антигеном S, выявляе-мым лишь некоторыми образцами антител. Позднее было установлено , что все несущие антиген S гибридные А- В-гликофорины экспрессируют еще один редкий антиген – TSEN (MNS33) (Reid и соавт. [204]). Молекулярно-генетические исследования последних лет позволили подразделить ген GYP (A-B) на аллели GYP (A-B) Hil и GYP (A -B) JL. Помимо гибридиза-ции эти гены претерпели точковую мутацию в экзоне 4 с заменой треони-на на метионин в положении 29 (Huang и соавт. [101], Reid и соавт. [204]). Аминокислотная замена в этом участке определяет специфичность антиге-нов S и s.

 

Гибридный гликофорин А-В несет также редкий антиген SAT  (MNS36), от-крытый в 1991 г. Daniels и соавт. [60]. Этот гликофорин обозначен GP (A-B) TK.

в отличие от других гибридных А-В-гликофоринов, описанных выше, GP(A-B) TK не экспрессирует антигены S, s и U. Молекулярно-генетический анализ по-зволил установить, что контролирующий этот гликофорин ген образовался в ре-зультате слияния экзонов 1–4 GYPA и 5–6 GYPB и кроссинговера внутри интро-на 4. Таким образом, антитела анти-SAT распознают вновь образовавшуюся по-следовательность аминокислот Ser-Glu-Pro-Ala-Pro-Val, кодируемую частью эк-зонов 4 GYPA и 5 GYPB. Возникновение указанной редкой антигенной детерми-нанты Daniels и соавт. [60] связывают также со вставкой в молекулу гликофо-рина А последовательности Ala-Pro-Val.

 

Другим проявлением гибридного гена GYP(A-B) является гликофорин-А-дефицитный фенотип En (a −). Он является результатом неполного кроссингове-ра между участком GYPA, кодирующим антиген М, и фрагментом GYPB, кон-тролирующим экспрессию фактора S (Huang и соавт. [105, 107]). Некоторые образцы антител анти-М, распознающие серин в положении 1, реагируют с эри-

 

троцитами лиц En(a −)UK (Daniels [56]).

 

и отличие от GP(A-B) рекомбинантные гликофорины GP(B-A) несут другие антигены, которые отнесены в группу анти-Lepore [см. Антигены GP(B-A)].

 

Антигены GP(В-A-B)

 

Эритроциты, несущие гибридные гликофорины GP.Mur и GP.Bun, со-держат антигены Mur, Hil, MUT, MINY и отличаются друг от друга по нали-чию редкого антигена Hop (MNS26), открытого в 1977 г. Reid и Lomas-Francis

 

\endash \e Эритроциты, несущие GP.Bun, имеют фенотип Hop +, а эритроциты, не-сущие GP.Mur, – фенотип Hop–. Оба фенотипа ассоциированы с антигеном s.

 

469

Последний отличается от обычного антигена s, поскольку некоторые высо-коактивные образцы антител анти-s не выявляют его на эритроцитах Mur +. Посемейные исследования показали, что гликофорин GP.Mur синтезируется при гаплотипах Ns и Ms, а гликофорин GP.Bun – только при гаплотипе Ms (Daniels [56], Reid, Lomas-Francis [202]).

 

Известны также 3 других гибридных В-А-В-гликофорина.

 

Первый из них, обозначенный как GP.Hop, отличается от гликофоринов GP.Mur и GP.Bun тем, что на нем отсутствует антиген Hil (MNS20), однако име-ется TSEN (MNS33).

 

Второй гликофорин, получивший обозначение GP.HF, включает антигены MUT (MNS35) и MINY (MNS34), в то время как факторы Mur (MNS10), Hut (MNS19), Hop (MNS26) и TSEN (MNS33) отсутствуют. Он ассоциирован с га-плотипом Ms.

 

Третий редкий гликофорин – GP.Kip, найденный в Германии и Австралии, напоминает GP.Mur. Отличия проявляются в реакции с антителами анти-Нор

 

\endash \e анти-Nob: указанных антигенов эритроциты, несущие гликофорин GP.Kip, не содержат. Редкий (менее 0,01 %) антиген Nob (MNS27) был идентифици-рован с помощью антител, выделенных из сывороток анти-Нор (Reid, Lomas-Francis [202]).

 

Серологически определяемым продуктом некоторых гибридных генов GP(B- A-B) является антиген Не (Henshaw, MNS6), описанный выше. Гибридные гены GP(B-A-B), как полагают Reid и соавт. [203], возникают вследствие вста-вок фрагментов GYPA различной длины в ген GYPB (см. табл. 6.7).

 

Антитела анти-Mur нередко присутствуют в сыворотках анти-Mi a в каче-стве компонента, который может быть выделен адсорбцией эритроцитами Mi a + Mur −. В некоторых случаях эти антитела выявляли и как моноспецифи-ческие (Blackall и соавт. [25]). Они вызывали посттрансфузионные реакции

 

\endash \e ГБН (Broadberry и соавт. [33]). В связи с этим в некоторых странах Юго-Восточной Азии, где антиген Mur не является редким, эритроциты Mur + вклю-чены в скрининговые панели для выявления антител анти-Mur (Broadberry и

 

соавт. [33]).

 

Антигены GP(A-B-А)

 

DANE и ENDA

 

Гликофорин GP.Dane (Mi.IX) содержит антигены Mur (MNS10) и DANE (MNS32). Последний обнаружен Skov и соавт. в 1991 г. у членов четырех дат-ских семей. Изучение молекулярной структуры антигена DANE показа-ло, что небольшой фрагмент молекулы GPA заменен сегментом GPB, что, ве-роятно, явилось результатом кроссинговера небольших фрагментов GYPA и GYPB. Фрагмент GYPB, включающий псевдоэкзон ΨВ3, заменяет некоторые участки GYPA, при этом образуются 2 гибридных фрагмента внутри экзона 3.

 

470

Последовательность аминокислотных остатков гликофорина А в положениях 35–41 (Ala-Ala-Thr-Pro-Arg-Ala-His) заменена на Pro-Ala-His-Thr-Ala-Asn гли-кофорина В (Daniels [56], Reid, Lomas-Francis [202]). Последовательность, про-исходящая из псевдоэкзона ΨВ3 GYPB, кодирует антиген Mur (MNS10). Во фрагменте, происходящим из GYPA, выявлена точковая мутация: Ile46 GYPA на Asn45 из GYPB. Этим и объясняется появление антигена DANE, а также реаги-рование анти-DANE-антител с эритроцитами M g +.

 

Известен лишь 1 образец аллогенных антител анти-DANE, полученных от мужчины, не подвергавшегося гемотрансфузиям.

 

и 2005 г. появилось сообщение Velliquette и соавт. [253] об обнаружении антител к часто встречающемуся антигену ENDA, получившему обозначение MNS44. Носитель антител анти-ENDA имел редкий фенотип ENDA −DANE +. Один из унаследованных им генов оказался редким аллелем M  k, другой имел гибридную природу GYP(A-B-A) и был почти полностью идентичен GP.Dane, за исключением кодона одной аминокислоты. Гибридный гликофорин содержал изолейцин в положении 65, гликофорин GP.Dane – аспарагин в положении 64 (Daniels и соавт. [58], Huang и соавт. [106]).

 

Vw и ENEH

 

Антитела анти-Vw, позволяющие идентифицировать редкий антиген Vw (Mi.I, MNS9), найдены в 1954 г. Van der Hart и соавт. [251]. Антиген назван по фамилии аллоиммунизированной родильницы (Gr. Verweyst). Антитела обусло-вили положительную прямую реакцию Кумбса у новорожденного, однако кли-нических проявлений ГБН не вызывали. Антиген Vw выявляли с частотой 0,5– 0,6 % в большинстве европейских популяций, на Юго-Западе Швейцарии он встречался несколько чаще (1,43 %) (Darnborough [62]). Наличие антигена Vw на гликофорине А связывают с метионином в положении 28. Фактор Vw экс-прессирован на гликофорине GPA(1–27)-GPB(28)-GPA(29–131), который кон-тролируется гибридным геном GYP(A-ΨB-A) (см. табл. 6.7). Выявлена точковая мутация, приводящая к замене Thr 28 Met.

 

Посемейные исследования выявили ассоциацию антигена Vw с гаплоти-пами Ns, NS, Ms и MS в порядке убывания. Описана женщина, гомозиготная по гену Vw, с фенотипом Vw + M −N + S −s +. В результате повторных беремен-ностей у нее образовались антитела к часто встречающемуся антигену ENEH (MNS40), который находится в антитетичных отношениях с Vw и Hu (MNS19). Упомянутый образец анти-ENEH-антител является единственным.

 

Аллоиммунные антитела анти-Vw относятся к IgM и IgG. Они активны при комнатной температуре как агглютинины, а также реагируют в непрямой ан-тиглобулиновой пробе, комплементсвязывающей активностью не обладают. Описаны случаи посттрансфузионных реакций и ГБН иногда с тяжелыми кли-ническими проявлениями, причиной которых были анти-Vw-антитела (Gorlin и соавт. [85], Molthan [167], Rearden и соавт. [195], Taylor и соавт. [245]).

 

471

Антитела анти-Vw встречаются примерно у 1 % здоровых лиц (Giles [82]). Их часто находят у больных аутоиммунной гемолитической анемией.

 

Hut (Mi.II)

 

Специфические антитела, впервые описанные Giles в 1982 г., выявляли редкий антиген Hut (Hutchinson, MNS19), свойственный фенотипу GP.Hut. (Giles [82]). Эритроциты этой редкой группы (частота 0,06 % в рандомизиро-ванной выборке) реагируют с антителами анти-MUT (MNS35) (Reid, Lomas-Francis [202]). Посемейные исследования выявили ассоциацию антигена Hut

 

в гаплотипами MS, Ns и Ms в порядке убывания, он ни разу не сочетался с га-плотипом NS.

Как и GP.Vw, GP.Hut является фенотипическим проявлением замены неболь-шого фрагмента GYPA на гомологичный сегмент GYPB.

 

Антитела анти-Hut, так же как и анти-Vw, нередко присутствуют в виде отделяемой фракции в сыворотках анти-Mi a (Giles и соавт. [84]). Они опи-сывались в качестве причины ГБН. Детальное изучение специфичности разных образцов анти-Hut-антител показало, что часть из них в действи-тельности открывает антиген MUT (MNS35). Антигены Hut и MUT отли-чаются друг от друга: найдены фенотипы Hut + MUT − (GP.Dane) и Hut − MUT +(GP.HF).