Эффективность (лекарственного средства или лечения) – максимальная способность лекарственного средства или лечения, приводить к желаемому результату независимо от дозировки. Лекарственное средство считается успешно прошедшим испытание на эффективность, если оно эффективно в исследованной дозе и против болезни, для которой оно исследовалось и показано.

Например, при оценке эффективности антигипертензивных препаратов за основной эффект принимают достижение целевого уровня АД, дополнительно возможна оценка эффекта препарата по динамике снижения АД систолического на 20 мм рт.ст., а АД диастолического –на 10 мм рт.ст. Таким образом, перед началом любого исследования разрабатываются критерии эффективности, на основании которых в дальнейшем будет проводиться оценка полученных результатов. Критерии эффективности лечения могут подразделяться на критерии, определяющие непосредственную эффективность лечения, и критерии, определяющие отдаленные результаты лечения. Критерии, определяющие непосредственную эффективность лечения, характеризуют эффект лечения непосредственно после окончания лечебной программы, отдаленные – сохранение эффекта вмешательства через N-ое время после прекращения лечения. Одним из вариантов эффективности может быть подтверждение терапевтической эквивалентности близких по действию лекарственных препаратов (например, воспроизведенных лекарственных препаратов или дженериков), что требует демонстрации сходства/различия в рамках заранее установленных границ. При этом заранее определяется приемлемый с практической точки зрения уровень различия, который бы позволил считать оба вида терапии или взаимозаменяемыми или не взаимозаменяемыми. Чем будут уже критерии, тем проще сделать вывод о терапевтической эквивалентности.

Безопасность. К критериям безопасности относятся все нежелательные явления (НЯ), зарегистрированные после начала исследования. На основании этих данных в дальнейшем рассчитывается количество и процент пациентов, у которых зарегистрировано как минимум одно возникшее НЯ, возможно также эти данные представить по системе, органу и классу и по предпочтительному термину для каждой группы лечения.

Термин «побочные эффекты» как правило, употребляется в отношении зарегистрированного лекарства. В отношении изучаемых лекарств, как правило, говорят о неблагоприятных явлениях (adverse event), так как неизвестно связаны они с новым лекарством нет, или же о неблагоприятных реакциях (adverse drug reactions), когда есть малейшие предположения, что такая связь имеется.

У зарегистрированных препаратов известные побочные эффекты описаны в инструкции по применению. У незарегистрированных препаратов, находящихся в процессе изучения – в брошюре исследователя и в уведомлениях исследователя. В процессе изучения нового лекарства врачей и пациентов просят докладывать обо всех неблагоприятных реакциях, отмеченных во время приёма препарата, независимо от того считает их врач или пациент связанным с приёмом препарата или нет.

Отдельно выделяют Серьёзные Неблагоприятные Явления (Serious Adverse Events), к которым применяются строгие требования о срочности и полноте учёта. К серьёзным неблагоприятным явлениям относятся те явления, которые сопровождаются госпитализацией, потерей трудоспособности или способности обслуживать себя, смертью или угрозой жизни, а также аномалиями в развития плода. Неблагоприятные явления могут включать головную боль, тошноту, потерю волос, раздражение кожи, или другие проблемы.

Новые лекарства должны быть проверены на наличие немедленных и отдаленных побочных эффектов. Изучение побочных эффектов продолжается и после регистрации лекарства, для этого врачи и представители фармакологических компаний обязаны докладывать медицинским властям о побочных эффектах, не описанных в инструкции по применению.

Предварительное завершение исследования. При проведении исследования могут возникнуть ситуации, когда продолжение исследования или набор новых участников становится нецелесообразным. Такими причинами являются: регистрация большого количества серьезных побочных реакций, что делает продолжение исследования небезопасным, невозможность включить или проследить во времени необходимое количество больных из-за сложности набора, финансовые проблемы, непрактичность протокола, что не позволяет достичь статистически значимых результатов, выявление новых данных, отрицательно влияющих на соотношение польза/риск в процессе проведения исследования.

Статистический анализ.

Грамотно спланированные клинические испытания позволяют исследователю с высокой долей уверенности судить о том, что данное воздействие лекарственного средства не было случайным, а выявленный эффект не явился результатом какого-то иного воздействия. Таким образом, исследователи делают выводы на основе вероятностного принципа, а не на основе 100 % доказательств, а статистическая обработка помогает оценить достоверность сделанных выводов. Поэтому никогда нельзя быть абсолютно уверенным в размере эффекта изучаемого лечения (причем, независимо от статистической мощности и грамотного планирования исследования) - ведь всегда возможна случайная ошибка. Помимо случайной ошибки при проведении клинических испытаний велика вероятность возникновения и накопления систематической ошибки.

В отличие от случайной ошибки, систематическая приводит к появлению однонаправленного систематического отклонения полученного результата от истинного значения. Одной из причин возникновения систематической ошибки является различие прогностических факторов в основной и контрольной группах. Как правило, такими факторами являются возраст, пол и др. Методом снижения вероятности возникновения систематической ошибки в этом случае является рандомизация. Другая причина, ведущая к систематическому ошибочному отклонению результатов клинических испытаний, это эффект плацебо. Больные, уверенные в получении эффективного, желаемого вида лечения и ожидающие улучшения, часто отмечают улучшению в самочувствии, реже сообщают о побочных эффектах.

С другой стороны, при дифференцированном подходе к проведению лечебных вмешательств и к оценке изучаемого клинического исхода также может возникать систематическая ошибка. Так, например, если у пациентов, получающих активное лечение в основной группе, при нарушении мозгового кровообращения (на фоне проводимой терапии) диагностировать данный клинический исход, как преходящее нарушение мозгового кровообращения, а у больных контрольной группы – как инсульт, то эффективность терапии будет переоценена. Явная переоценка эффекта лечения возможна и в случае заведомого включения в экспериментальную группу больных, до наступления клинического исхода получавших доказано эффективный препарат, а в контрольную группу – пациентов, не получавших такого лечения.

Применение слепого метода в отношении больных, врачей и исследователей, оценивающих клинические исходы, позволяет заметно снизить вероятность возникновения систематической ошибки такого типа. Систематическая ошибка может появляться и в случаях большого числа выбывших больных. Для сведения к минимуму систематической ошибки такого типа необходимо наблюдать всех пациентов (в том числе и выбывших) до конца исследования.

Совместное применение всех перечисленных технологий избегания погрешностей (рандомизация, слепой метод исследования, наблюдение за исходами у всех рандомизированных пациентов) предотвращает влияние на получаемые результаты клинического исследования наиболее грубых погрешностей. Хорошо продуманный и грамотно составленный протокол РКИ обеспечивает снижение вероятности появления систематических ошибок, далее минимизация случайных ошибок обеспечивается применением соответствующих методов статистического анализа, адекватного как клиническому материалу, так и целям исследования.

Методы статистического анализа определяются до начала исследования в виде плана статистического анализа – документа, который содержит подробное описание принципиальных подходов к анализу результатов и детальное описание методов выполнения статистического анализа первичных (основных) и вторичных (дополнительных) переменных, а также других данных с учетом приняты критериев значимости. Статистический анализ выполняется по окончании исследования, промежуточный анализ может проводиться только, если это заранее оговорено в протоколе. Результаты, полученные статистическими методами, не описанными в протоколе или полученные при разбиении испытуемых на подгруппы, не запланированные в протоколе и не учитывавшиеся при рандомизации, не могут расцениваться как результаты клинического испытания, однако они могут послужить гипотезами для планирования следующих исследований.