К типовым схемам, по которым проводятся исследования, относятся следующие:

1. исследования в одной группе;

2. исследования в параллельных группах;

3. исследования в группах «перекрестной» модели.

Исследование в одной группе (single group design). При использовании такой схемы исследования все пациенты получают одно и то же экспериментальное лечение, поэтому нет необходимости в рандомизации и использовании различных техник «заслепления», также отсутствует группа контроля (сравнения), что является главным недостатком этой схемы. Результаты лечения по каждому больному сравниваются с его исходными данными. Такую модель можно использовать в I фазе исследований с участием здоровых добровольцев. Около половины российских исследований поводится несравнительным методом. Безусловно, этот метод имеет право на существование, однако характеризуется целым рядом конкретных ограничений, существенно снижающих доказательную ценность полученных результатов. Несравнительный метод применим как при хроническом течении, так и при острых фазах заболевания, срок исследования обычно определяется временем наступления стабильного терапевтического эффекта, при проведении исследований предъявляются довольно строгие требования к формированию однородной по клиническим характеристикам группы больных. В определенной мере повысить статус доказательности такого исследования могли бы проведение двух контрольных периодов: одного – до начала исследования, второго - по его завершении с целью подтверждения стабильности состояния пациентов, но, как правило, этот подход используется крайне редко. Несравнительные исследования имеют очень ограниченную область применения, как правило, такие исследования дают общее представление об эффективности и переносимости проводимой терапии и не могут использоваться для определения значимости вмешательства на исходы заболевания или в на прогноз. Статус этих исследований с точки зрения доказательной медицины намного ниже, чем РКИ.

Исследование в параллельных группах (parallel group design). Это наиболее оптимальная модель для оценки эффектов лечения, поэтому основные исследования III фазы проводят именно по этой схеме. При проведении исследования в параллельных группах пациенты двух или более групп получают различное лечение (экспериментальный препарат, препарат контроля (могут быть использованы разные дозировки), плацебо).

Существует две модели исследования в параллельных группах: факториальная и неоднородная (прерываемая). При факториальной модели пациенты различных групп получают различные комбинации препаратов (например, А и Б) в различных дозах (например, низкая доза А + высокая доза Б; высокая доза А + низкая доза Б; оба препарата в высоких или низких дозах). Таким образом, такая модель полезна для оценки комбинированной терапии, однако требует большого числа испытуемых и высоких затрат.

Неоднородную модель исследования в параллельных группах обычно используют при изучении препаратов для терапии трудноизлечиваемых заболеваний. Сначала все испытуемые получают экспериментальное лечение, которое затем отменяется. После этого в группы (с применением технологий рандомизаций и заслепления) рандомизируются лишь те пациенты, у которых при экспериментальном лечении был зафиксирован особый (обычно, положительный) тип реакции. Таким образом, в первой части определяют ответную реакцию, а во второй части определяют, отличается ли эта реакция от эффекта плацебо.

Перекрестная модель исследования (crossover design). Такой дизайн исследования позволяет оценить и экспериментальное и контрольное лечение у одних и тех же испытуемых. В перекрестных исследованиях пациенты рандомизируются в группы экспериментального и контрольного лечения, завершив первый курс, после периода отмывки, когда показатели возвращаются к исходным, пациенты проходят второй курс лечения. Перекрестная модель является экономичной, не требует участия большого числа пациентов, хорошо подходит для определения безопасности препарата. Однако исследования такого дизайна требуют большего времени (каждый пациент проходит два курса лечения плюс периоды отмывки). Кроме того, необходимо получения бóльшего количества характеристик у каждого больного, к тому же, эффекты одного курса могут смешиваться с эффектами другого лечения.

В России подавляющее большинство выполненных сравнительным методом исследований используют параллельный дизайн. Считается, что исследования с перекрестным дизайном незаслуженно забыты, хотя по праву должны занимать лидирующее место при проведении исследований по изучению не только фармакокинетической, но и терапевтической эквивалентности. Один из ограничивающих факторов - обеспечение адекватного периода «отмывания». С другой стороны – он является дизайном выбора, если речь идет о существенной вариабельности индивидуального терапевтического ответа на проводимое лечение. При выборе перекрестного дизайна исследования следует быть уверенным в том, что: заболевание имеет хронический характер и течет стабильно; эффект от назначенной терапии наступает быстро и имеет обратимый характер при прекращении лечения; период отмены терапии вполне достаточен по продолжительности, чтобы исключить эффект влияния первого препарата на результаты второго курса терапии. В том случае, если воспроизвести исходные клинические показатели после периода отмены первого изучаемого препарата невозможно, если период отмены слишком продолжительный по времени, что становится небезопасным для пациента, следует использовать только параллельный дизайн исследования.

Основные преимущества и недостатки параллельного и перекрестного дизайна представлены в таблице 3.

Таблица 3. Преимущества и недостатки различных дизайнов клинических исследований.

Относительно низкие требования, предъявляемые к отбору пациентов, делают «перекрестный» дизайн исследования дизайном выбора при проведении клинических исследований с воспроизведенными лекарственными препаратами. Поскольку все испытуемые получают изучаемый лекарственный препарат, то «перекрестный» дизайн протокола также незаменим для более полной сравнительной оценки безопасности терапии.

Схема исследования с «перекрестным» дизайном широко используется для изучения фармакокинетики и фармакодинамики, когда ответ пациентов на вмешательство (терапию) может сильно варьировать из-за их индивидуальных особенностей, в таких случаях этот метод позволяет определенным образом нивелировать вариабельность таких показателей.