Основными целями клинических исследований, посвященных оценке терапии, являются определение терапевтического воздействия изучаемого препарата (или способа лечения) на конкретную группу пациентов по сравнению с контрольной группой, получение информации о побочных эффектах, решение вопросов об изменении качества жизни, зависимость этих показателей от стоимости проводимого лечения.

Цель должна быть сформулирована в виде математической модели (гипотезы) испытаний, которая затем оценивается с позиций результатов исследования (статистическая гипотеза: нулевая гипотеза и альтернативная гипотеза). Таким образом, главными составляющими цели научного исследования являются:

1. терапевтические эффекты данного вида терапии по сравнению с контрольным;

2. побочные эффекты изучаемого лечения;

3. критерии качества жизни пациентов и стоимость лечения.

Задачи исследования должны быть предельно конкретными, четкими. Все цели и задачи планируемого исследования должны определяться обязательно до его начала. Не следует в рамках одного клинического испытания ставить слишком много вопросов – это может явиться причиной недостоверности полученных ответов на большинство из них.

При проведении клинических исследований необходимо исключить возможные исходные различия включаемых пациентов, известный эффект плацебо, влияния внешних, несвязанных с лечением, условий и факторов. Поэтому с целью оценки воздействия изучаемого лечения при проведении контролируемых клинических исследований используют четыре типа технологий контроля:

1. контроль исходного состояния;

2. плацебо-контроль;

3. активный контроль;

4. контроль по архивным данным (не относится к условиям проведения исследования).

Контроль исходного состояния (baseline control).

Плацебо – или пустышка – представляет собой неактивное средство (не содержащее действующего вещества), неотличимое от активного препарата ни по каким признакам (форма, запах, цвет, вкус и т. д.). В качестве наполнителей в плацебо используют нейтральные компоненты, не оказывающие влияния на оцениваемые в исследовании параметры. Технология плацебо-контроля также называется «негативным контролем», т. е. сравнение с неактивным лечением.

Технология активного контроля (active control). При использовании технологии активного – или позитивного (по сравнению с плацебо-контролем – негативным) контроля исследуемое лечение сравнивают с другим активным видом лечения, эффективность которого доказана относительно выбранных показаний. Активный контроль более значим для маркетинговых целей. Технология активного контроля используется в тех случаях, когда применение плацебо неэтично (например, в онкологии), при изучении лекарственного препарата в тех ситуациях, когда эффективность эквивалентных средств уже доказана и идет поиск других достоинств новых препаратов, например низкой токсичности (один из маркетинговых ходов), в случаях, когда сравнение эквивалентности необходимо по причинам ценообразовательного характера.

Как и в случае негативного (плацебо) контроля препарат активного контроля ни по каким признакам не отличается от изучаемого лекарства. Для этого применяется технология «двойной маскировки». В результате того, что изучаемый и препарат контроля могут отличаться по форме, цвету и другим параметрам создаются два вида плацебо – одно повторяет по всем признакам препарат активного контроля (препарат А), а другой – исследуемый препарат (препарат Б). Каждый пациент получает две таблетки: препарат А и плацебо Б либо плацебо А и препарат Б.

Технология контроля по архивной статистике (historical control). При использовании технологии контроля по архивной статистике или исторического контроля полученные в экспериментальном исследовании результаты сравнивают с уже имеющимися статистическими данными исходов изучаемого заболевания, с ранее изученными способами лечения. Эта технология контроля обычно используется в тех случаях, когда эффективного метода лечения данного заболевания еще не существует, а изучаемый в экспериментальном исследовании способ терапии сравнивается с прежними методами лечения (например, в трансплантологии, в онкологии).

Основные черты контрольного курса лечения.

При планировании исследований с контрольными курсами лечения следует соблюдать следующие правила:

· оба курса лечения – экспериментальный и контрольный – должны быть этически оправданны и безопасны для здоровья испытуемых;

· оба курса лечения должны быть приемлемы для пациента, исследователя и Этического комитета;

· эффективность и безопасность обоих курсов лечения должны быть оправданы;

· польза от применения проводимого лечения предположительно должна быть выше рисков, обусловленных терапией.

Определение меры клинического результата – одна из наиболее трудных задач при планировании исследования. Протокол исследования заранее определяет первичные и вторичные конечные точки.

Первичная конечная точка (primary end-point) - заранее выбранный в протоколе исследования вариант исхода (или комбинация вариантов – комбинированная первичная конечная точка), для которого планируется возможность наиболее мощного статистического анализа. В качестве первичной конечной точки или ее компонентов предпочитают выбирать более «жесткие» варианты исходов– инсульты, инфаркты, смерть. Выигрыш по частоте первичной конечной точки для одного препарата по сравнению с другим (или с плацебо) - наиболее убедительное из возможных свидетельств его преимущества.

Первичная конечная тока может быть комбинированной, в таких случаях она объединяет исходы разной степени «жесткости», например, смертность от любых причин или вероятность госпитализации по поводу ухудшения течения заболевания. Использование таких комбинированных конечных точек может существенно повысить число больных, достигших конечного результата (и одновременно позволяет снизить количество больных, включенных в исследование), однако можно наблюдать манипулирование составными частями таких комбинированных конечных точек в целях повышения значимости конкретного исследования (или лекарственного препарата).

Вторичные (иногда и третичные) конечные точки (secondary/tertiary end-point) - также заранее выбранные варианты исхода, для которых протокол исследования предусматривает возможность адекватного статистического анализа. Их весомость не столь высока, как весомость первичной конечной точки. Выигрыш только по вторичным конечным точкам (без первичной) является достаточно хорошим свидетельством в пользу достоверности отличий между анализируемыми ветвями исследования.

Доказательная медицина базируется в первую очередь на оценке влияния лечения на так называемые «жесткие конечные точки» – общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, возникновение таких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда или мозговой инсульт, регистрацию новых случаев диабета или мерцательной аритмии, количество госпитализаций, инвазивных вмешательств и т. д. Однако изучение «жестких» конечных точек не всегда реалистично, особенно в случае включения больных с невысоким риском сердечно-сосудистых осложнений или при относительно коротком сроке наблюдения в исследовании. В таких случаях для оценки эффективности терапии в клинических исследованиях могут быть использованы так называемые «суррогатные» конечные точки.

Суррогатные (мягкие) конечные точки – это клинические или лабораторные показатели, которые относительно легко измерить, предсказывающие отдаленный исход терапевтического вмешательства, но не являющиеся сами по себе прямыми показателями такого исхода. Суррогатными или косвенными критериями являются результаты лабораторных и инструментальных методов обследования, которые предположительно связаны с истинными критериями (например, снижение уровня АД связано с уменьшением числа осложнений артериальной гипертонии). Оценка суррогатных критериев важна для более глубокого изучения и понимания патогенетических звеньев болезни, обоснования прогнозирования заболевания. Воздействие на косвенные критерии

часто не позволяет предсказать истинный клинический эффект вмешательства. Выводы, построенные на основе косвенных критериев, у которых связь с истинными критериями не доказана (т. е. грамотными клиническими исследованиями или системным анализом), могут оказаться ошибочными.

Суррогатные критерии хорошо себя зарекомендовали при проведении клинических исследований II и III фазы, а также в сравнительных исследованиях по изучению терапевтической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов. Ниже перечислены основные характеристики суррогатной точки:

· Надежная, воспроизводимая, доступна клинически и экономически

· Изменяется количественно, зависимость «доза – ответ»

· Является истинным предиктором заболевания

· Чувствительна и специфична

· Между «нормой» и «патологией» есть четкая граница

· Приемлемое значение положительной прогностической ценности

· Подлежит мониторингу контроля качества

· Изменения суррогатной точки быстро и точно отражают эффективность лечения, значения нормализуются при ремиссии.

Дизайн исследования.

Дизайн клинического исследования фактически является планом его проведения. Разработаны основные требования к дизайну исследования, который обязательно должен включать следующие этапы:

· указывается вид клинического исследования, если исследование рандомизированное, то описывается метод рандомизации, приводится схема лечения, описание этапов лечения, схемы маскировки;

· подбор наиболее типичной по нозологии и однородной группы больных;

· использование сравнительного/контролируемого метода;

· рандомизация с оценкой ее качества – проверка формирования сопоставимых по выбранным основным клиническим характеристикам групп;

· определение сроков лечения в соответствии со временем наступления стабильного терапевтического эффекта;

· описание лечения, дозировок, схем терапии; описание правил «остановки» лечения;

· применение стандартных унифицированных методов оценки эффекта;

· обязательная оценка приверженности терапии;

· анализ показателей безопасности терапии: регистрация всех нежелательных явлений и оценка их связи с изучаемым препаратом (шкала Наранжо);

· процедуры учета и хранения исследуемого препарата;

· перечень данных, регистрируемых в ИКП.