В начальную хроническую стадию заболевания отмечается умеренный лейкоцитоз до 25 × 109/л со сдвигом влево до миелоцитов, при этом отмечается увеличение гранулоцитов всех типов, в основном за счет зрелых клеток, отмечается базофильно-эозинофильная ассоциация

 В прогрессирующую стадию степень лейкоцитоза увеличивается от 25–30 до 500–600 × 109/л и более. Следует отметить, что общий пул гранулоцитов у больных ХМЛ превышает норму в 10–150 раз. В лейкоцитарной формуле появляются молодые клетки нейтрофильного ряда: метамиелоциты, миелоциты, а также промиелоциты и миелобласты. Количество последних в хронической фазе процесса, как правило, не превышает 5%. В прогрессирующую фазу наблюдается подавление нормального гемопоэза — развиваются анемия и тромбоцитопения.

В миелограмменаблюдается усиление гранулоцитарного ростка с некоторым увеличением количества молодых клеток. Фаза бластного криза характеризуется увеличением бластных клеток в костном мозге и периферической крови более 20%.

 При проведении цитохимических исследований обнаруживается значительное уменьшение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови, что является важным признаком ХМЛ.

Окончательное подтверждение диагноз ХМЛ получает после обнаружения филадельфийской (Ph) хромосомы при рутинном цитогенетическом исследовании, методом флюоресцентной гибридизации in situ или методом выявления bcr-abl методом ПЦР, в свою очередь bcr-abl протеин продуцирует тирозинкиназу.

Данная цитогенетическая аномалия обнаруживается более чем у 95% больных ХМЛ. Однако отсутствие Ph-хромосомы может не противоречить диагнозу ХМЛ, потому что образование химерного гена bcr-abl изредка (менее чем у 5% пациентов) происходит не вследствие обычной реципрокной транслокации 9;22, которая приводит к образованию Ph-хромосомы, а является результатом иных, комплексных перемещений генетического материала. У пациентов, у которых не обнаруживается ни Ph-хромосома, ни химерный ген bcr-abl, диагноз ХМЛ не ставится.

Лечение

Лечение ХМЛ направлено на контроль избыточной пролиферации миелоидных клеток, приводящий к замедлению или предупреждению прогрессии ХМЛ и «излечению» заболевания. Варианты лечения ХМЛ: прицельная (направленная, векторная) лекарственная терапия (ингибиторы тирозинкиназы — дазатиниб и иматиниб), химиотерапия, биологическая терапия (интерфероны), аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК).

Выполнение трансплантации аллогенного костного мозга (ТалКМ) обсуждается у всех впервые выявленных больных ХМЛ, прежде всего, в начальную хроническую фазу.

А)Направленная (векторная) лекарственная терапия

Иматиниб (Гливек) представляет собой ингибитор BCR-ABL, который используется для лечения первой линии.

Позже был синтезирован дазатиниб (Спрайсел), нилотиниб, показанные в качестве препаратов второй линии при лечении больных ХМЛ в случае резистентности к предыдущему лечению или его непереносимости. Эта группа препаратов обеспечивает пятилетнюю выживаемость у 89% пациентов.

Б) биологическая терапия

используются препараты альфа-интерферона (ИФН) (роферон-А, реаферон, интрон-А, веллферон) в сочетании с цитарабином или без него. Эти препараты более эффективны в ранней хронической фазе ХМЛ.

Клинический эффект ИФН у больных с онкогематологическими заболеваниями связывают с прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки вследствие ингибиции экспрессии онкогенов, увеличения экспрессии мембранных антигенов опухолевых клеток и рецепторов к гормонам; с активированием макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток; с усилением регуляторного воздействия костномозгового микроокружения: альфа-интерферон восстанавливает нормальное ингибирующее действие стромальных клеток на пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда и усиливает адгезию последних к стромальным клеткам; с индукцией дифференцировки гемопоэтических клеток.

Последние годы рекомендована эффективная комбинация интерферона, цитарабина и иматиниба.

В)Химиотерапия

два препарата: гидроксимочевина (гидреа, гидроксикарбамид) и миелосан (бусульфан, милеран).

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) является противоопухолевым препаратом алкилирующего действия. Цитостатический эффект достигается за счет торможения синтеза ДНК, при этом не оказывается влияния на синтез белка и РНК. Препарат применяется в дозе 2–3 г в сутки (40–50 мг/кг массы тела) в период индукции клинико-гематологической ремиссии и в дальнейшем в дозе, достаточной для поддержания ремиссии (как правило — 0,5–2 г в сутки или 10–20 мг/кг массы тела). Для оценки эффективности гидроксимочевины достаточным считается срок в 1,5 мес. Лечение проводится неограниченное время под контролем состава периферической крови.

Миелосан относится к производным дисульфоновых кислот (1,4-бис-метилсульфоновый эфир бутандиола) и действует на ранние пролиферирующие предшественники гемопоэза (преимущественно на гемопоэтические стволовые клетки) в S-фазе (фазе синтеза ДНК). Назначение миелосана оправдано у пациентов, которым не может быть проведено лечение альфа-интерферонами или гидроксимочевиной вследствие выраженных побочных эффектов или по другим причинам.

Доза миелосана определяется количеством лейкоцитов: при лейкоцитозе 100–150×109/л назначается 8 мг миелосана, при 90–100×109/л 6–8 мг, при 60–80×109/л — 6 мг, при 30–50×109/л — 4 мг,при 15–20×109/л — 2 мг (приведены суточные дозы). При уровне лейкоцитов ниже 15×109/л препарат назначается по 2 мг 2–3 раза в неделю. При достижении ремиссии может проводиться поддерживающее лечение — прием препарата по 2–4 мг 1–3 раза в 7–10 дней. Курсовая доза обычно составляет 250–300 мг. Следует учитывать тот факт, что миелосан действует на уровне ранних клеток-предшественников гемопоэза, поэтому эффект препарата является отсроченным и в полной мере наблюдается лишь через 3–4 нед от начала терапии. Достаточно типичен подъем лейкоцитов через 10–12 дней после начала применения миелосана с последующим падением их числа.

 При передозировке миелосана возможны аплазии кроветворения иногда необратимого характера, поэтому необходимо соблюдение особой осторожности при его назначении. К побочным эффектам, возникающим вследствие применения миелосана, относятся аменорея, наступающая из-за угнетения эндокринной функции яичников, пневмофиброз, причиной появления которого является повреждение альвеолярного эпителия, а также гиперпигментация кожных покровов, которая, возможно, является следствием гипокортицизма.

Использование малых доз цитозин-арабинозида (Аrа-С), как резервного метода лечения у пациентов в хронической фазе ХМЛ, резистентных к терапии альфа-интерферонами и гидроксимочевиной как в качестве средства монотерапии, так и в сочетании с этими препаратами, а также у тех больных в прогрессирующей фазе заболевания, у которых невозможно или нецелесообразно проведение полихимиотерапии. Ara-C вводится в дозе 10–15 мг/м2 2 раза в сутки подкожно в течение 10 дней ежемесячно на протяжение 4–6 мес или же в течение 20 дней (как правило, 2 курса с 20-дневным перерывом, в дальнейшем 20-дневные курсы повторяются по показаниям).

Лечение бластного криза ХМЛ проводится по программам, применяемым при лечении острых лейкозов.

Программы полихимиотерапии часто включают в себя противоопухолевые антибиотики из группы антрациклинов (рубомицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин) и цитозин-арабинозид, который в настоящее время присутствует в виде двух равноценных форм (цитозар или алексан).

Наиболее часто используются традиционные комбинации антрациклиновых антибиотиков и цитозин-арабинозида, такие как «5+2» и «7+3» (Базисная программа «7+3» заключается в использовании Ара-С в течение 7 дней и даунорубицина (рубомицина) в течение 3 дней при непрерывной инфузии, Схема лечения «5+2» дает на 10% ремиссий меньше (цитозар — 5 дней, рубомицин — 2 дня).

 Если удается определить иммунологический или цитохимический фенотип бластных элементов (что не всегда возможно в прогрессирующей фазе из-за небольшого количества бластных клеток) и выявляется лимфоидная их направленность, оптимальными являются комбинации препаратов, содержащих винкристин и преднизолон, такие как восьмидневный курс VRP — винкристин, доксорубицин, преднизолон, COAP — циклофосфан,онковин, адриабластин, преднизолон, CHOP.

В целом, переход заболевания в фазу бластного криза сочетается с крайне низкими показателями выживаемости, как правило, не превышающими 6 мес у больных с миелоидными и недифференцированными вариантами и 1 года у пациентов с лимфоидными вариантами криза.

ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ

Сублейкемический миелоз — хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся фиброзом костного мозга, развитием экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке, с картиной периферической крови, подобной ХМЛ.

Сублейкемический миелоз (идиопатический миелофиброз) наиболее часто встречается в возрастной группе 50–70 лет и долго остается бессимптомным. Первым симптомом, как правило, является спленомегалия, которая может постепенно достигать гигантских размеров, нередко сопровождается болевым синдромом в области левого подреберья вследствие инфаркта селезенки. Картина периферической крови и аспирата костного мозга в первые фазы заболевания напоминает таковую при ХМЛ.

Заболевание прогрессирует относительно медленно, больные долгое время могут не нуждаться в лечении. Факторами, указывающими на быстрое прогрессирование, являются лихорадка, ночная потливость, потеря веса, тяжелая анемия, множественные цитогенетические аномалии. Прогрессирующий фиброз костного мозга является причиной выраженной анемии и тромбоцитопении в продвинутых стадиях заболевания.

Критерием установления диагноза является:

1. Миелофиброз, выявляемый при гистологическом исследовании трепанобиоптата костного мозга.

2. Отсутствие филадельфийской хромосомы в гемопоэтических клетках при цитогенетическом исследовании и гена bcr/abl в крови, наличие мутации гена JAK-2 (617F) в крови, высокий уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах при гистохимическом исследовании.

Исследование крови

Нормоцитарная анемия у 54% пациентов
Количество тромбоцитов и лейкоцитов повышено в начальной стадии ХИМ и снижено в стадии фиброза КМ
Увеличение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у 52% пациентов
В мазке крови обнаруживают смещение лейкоцитарной формулы в лево до миелобластов, а также эритробласты
Типичным для ХИМ является обнаружение каплевидной формы эритроцитов в мазке крови (40 шт. на 1000 эритроцитов или 3 и более в поле зрения при 400 кратном увеличении микроскопа