В настоящее время установлено, что развитие гуморальных и клеточных иммунных реакций связано с двумя различными субпопуляциями (СD4+)Т-клеток хелперов, обозначаемых как Тh1, Тh2. В ответ на антигенную стимуляцию Тh1 и Тh2 клетки секретируют различный спектр цитокинов, осуществляющих регуляцию иммунного ответа. Т-хелперы 1-типа продуцируют ИЛ-2, ИЛ-12, ИФН-γ, ФНО-β и др. и обеспечивают клеточный иммунитет, а Т-хелперы 2-типа синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, и участвуют совместно с В-клетками в процессе антителообразовании. Существует представление, что Тh1

и Тh2 субпопуляции происходят из общего предшественника Тh0. В большинстве случаев, иммунная система развивает именно тот ответ, который наиболее эффективен для элиминации антигена или патогена: клеточно-опосредованный, гуморальный, сочетанный.

Как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ на введение любого антигена протекает в несколько этапов. На первом этапе происходит активация иммунокомпетентных клеток при взаимодействии с антигеном, затем клональная пролиферация Т- и В-лимфоцитов,

и на заключительном этане - превращение значительной части супрессорно-цитотоксических Т-лимфоцитов (СD8+) в эффекторные клетки, а В-клеток - в антителообразующие.

20

Одновременно формируются клетки памяти, обеспечивающие иммунный ответ при повторной встрече с антигеном (вакциной или возбудителем заболевания).

После парентерального введения вакцина через афферентные лимфатические сосуды поступает в регионарные лимфоузлы, где фагоцитируется и в Т- и В-зонах представляется дендритными клетками и макрофагами/моноцитами в виде комплекса, состоящего из антигена вакцины и антигенов HLA II или I класса, а так же С3-компонента комплемента наивным Т-лимфоцитам-хелперам. Для активации Т-клеток необходим цитокиновый сигнал (ИЛ-1β) от антигенпредставляющих клеток. Первыми начинают делиться Т-хелперы (CD4+), на поверхности которых экспрессируются рецепторы к ИЛ-2 (CD25+). Активированные Т-лимфоциты превращаются в лимфобласты и продуцируют цитокины, влияющие на активацию

и дифференцировку В-лимфоцитов, цитотоксических клеток, макрофагов и др. Эти события сопровождаются образованием активного зародышевого центра и появлением плазматических клеток в мозговом веществе лимфоузла. Пролиферация В-клеток начинается под влиянием ИЛ-4, а дальнейшая дифференцировка и трансформация в антителопродуценты - плазмоциты под действием ИЛ-5, ИЛ-6, которые переключают также синтез иммуноглобулинов с одного класса на другой. Иммунизация, как и естественная инфекция, индуцирует выработку антител классов IgG, IgM, IgA, IgЕ. Иммуноглобулины формируют разнообразные антитела, позволяющие распознать до 100 триллионов антигенов. Антителообразование при первичном введении вакцины (первичном иммунном ответе) характеризуется появлением сначала антител класса IgМ с переключением, в дальнейшем, на IgG. Синтезировавшиеся антитела соединяются с антигеном вакцины, формируя иммунные комплексы. Дендритные клетки вторичных фолликулов прочно связывают иммунные комплексы и участвуют в генерации В-клеток памяти. Считают, что можно выделить 3 фазы антителообразования: латентную - (период между введением антигена и появлением антител в крови), фазу роста (накопления антител с формированием выраженного плато) и фазу снижения специфического иммунитета. Чем быстрее снижается иммунитет, тем быстрее необходимо вводить бустерную дозу вакцины. Вторичный иммунный ответ характеризуется отсутствием латентной фазы и

быстрым приростом антител класса IgG (бустер эффект) за счет активации пула В-клеток памяти и трансформации их в антителопродуценты под воздействием ИЛ-2 и ИЛ-10. Повторное введение вакцины на фоне сохранения высокого уровня антител не всегда вызывает бустер эффект. В таких случаях уровень специфических антител не увеличивается и, даже, может уменьшиться. Повторное введение живой, вирусной вакцины стимулирует также

и клеточный иммунитет. Существенная роль в этом процессе принадлежит дендритным клеткам периферических лимфоузлов.

21

В норме образование специфических цитотоксических клеток и антител ограничено. Их избыточное количество может спровоцировать иммунопатологическое (аутоиммунное) заболевание. В контроле интенсивности иммунных реакций участвуют гены иммунного ответа главного комплекса гистосовместимости, субклассы иммуноглобулинов, антиидиотипические антитела, иммунные комплексы, а также сами цитокины, путем торможения продукции цитокинов реципрокной субпопуляции.

Цитокины (интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, хемокины) - растворимые медиаторы гликопротеидной природы, вырабатываются практически всеми клетками организма (преимущественно Т-хелперами и макрофагами). Они не обладают антигенспецифичностью, но способны осуществлять активирующие или ингибирующие функции в иммунной системе, передавая сигнал от клетки к клетке. В организме цитокины образуют единую систему – цитокиновую сеть. В покоящейся иммунной системе их продукция незначительна, синтез цитокинов стимулируют антигенспецифические иммунные процессы. Существует определенная последовательность в их выработке под воздействием антигена. Первым появляется ИЛ-2, затем ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-9 и ИФН-γ, что обусловлено различием клеток-продуцентов (моноциты, макрофаги, дендритные клетки или лимфоциты). Синтез цитокинов в регионарном лимфатическом узле в силу не одновременности вовлечения в реакцию различных клеток продолжается до 3-5 суток. В норме цитокины, образуемые при первичном иммунном ответе поступают в кровоток в количестве недостаточном для проявления системных общетоксических реакций.

Микробные антигены и анатоксины, являясь сильными иммуногенами и, выступая в роли модуляторов иммунного ответа, могут вызывать неспецифическую иммуностимуляцию или угнетать иммунологическую реактивность, воздействуя на количество лимфоцитов, их функциональную активность и метаболизм. Факторы, участвующие в иммунных реакциях (Т-хелперы, Т-супрессорно-цитотоксические клетки, цитокины), также как сами антигены вакцин, помимо основного воздействия (создания специфического иммунитета), оказывают неспецифическое влияние на организм. Белковые и полисахаридные вакцины при повторном введении больших доз антигена в раннем возрасте, когда существует функциональная незрелость лимфоцитов основных классов, могут индуцировать иммунологическую толерантность. Возникновение толерантности зависит от дозы антигена, способа его введения, физиологического состояния организма. Механизмы этого процесса разнообразны: блокада конечной дифференцировки клеток, клеточных рецепторов, усиление синтеза антиидиотипических антител.

22

Вакцины и их компоненты (адьюванты) способны вызывать аутоиммунные реакции, специфическую и неспецифическую сенсибилизацию. Развитие аллергических проявлений связано с антителами класса IgЕ, циркулирующими иммунными комплексами, содержащими антитела класса IgМ или IgG с привлечением комплемента, а также с реакциями гиперчувствительности замедленного типа.

При генерализованной активации клеток иммунной системы происходит накопление цитокинов с развитием системных реакций. Наиболее широкий спектр активностей демонстрируют ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ6. Действуя в качестве эндогенных дифференцировочных или активационных факторов иммунной системы и\или в роли провоспалительных медиаторов, они определяют уровень и интенсивность иммунных реакций, а также появление интоксикации, лихорадки и других клинических симптомов. Известно, что увеличение количества провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6) может приводить к возникновению различных патологических состояний организма, таких как кахексия, сепсис, церебральные нарушения, аутоиммунитет и др.

Таким образом, в формировании специфического иммунного ответа на вакцинацию участвуют многочисленные факторы клеточного и гуморального иммунитета, что определяет важность их адекватного функционирования у привитых. В то же время, вакцина и факторы иммунитета, стимулируемые ее введением, могут «запустить» серьезные нарушения в иммунной системе и организме привитого и вызвать развитие поствакцинальных осложнений