Синдром острого лизиса опухоли (СОЛО)

Синдром быстрого опухолевого распада, или синдром острого лизиса опухоли возникает чаще при опухолях с быстрой пролиферацией клеток: В- и Т-лимфомах, всех видах лейкозов, реже при солидных опухолях. Клинические проявления: острая почечная недостаточность (уратная нефропатия и тубулярный некроз), острая сердечная недостаточность, отек легких, коагулопатии.

При распаде опухолевых клеток в кровяное русло попадает большое количество внутриклеточных электролитов (фосфор, кальций, калий), продуктов деградации пуринов (ксантины и гипоксантины, мочевая кислота), протеазы. При повышении концентрации в моче ксантинов, гипоксантинов и мочевой кислоты, может возникнуть их кристаллизация и осаждение нерастворимых кристаллов в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфор и кальций образуют нерастворимые соединения, которые преципитируют в канальцах, а также в капиллярах тканей. В результате возникает гипокальциемия, олиго/анурия и тканевой некроз. Гипокальциемия часто приводит к гипомагнеземии, нарушению нервно-мышечной проводимости и сократимости гладкой и скелетной мускулатуры (спазмофилия, судороги, нарушение сердечной деятельности, вплоть до остановки сердца).

Ксантины и мочевая кислота преципитируют в кислой среде (рН<7,0), кальций фосфаты и гипоксантины имеют тенденцию к выпадению в осадок в щелочной среде (рН>7,0) Гиперкалиемия -наиболее частое и наиболее опасное осложнение острого цитолиза. При концентрации калия в крови более 7,0 ммоль/л происходит остановка сердца.

Выход в кровяное русло в большом количестве протеаз и прокоагулянтов, находящихся в азурофильных гранулах промиелоцитов, повышение фибринолитической активности плазмы приводит к развитию тяжелой коагулопатии. Возможность катастрофического кровотечения у пациентов с ОМЛ исторически связывают с коагулопатией, которая похожа на ДВС. Причиной развития ДВС считается аномальное образование тромбина из-за активации фактора X (тромбопластин, фактор Стюарта-Пауэра), прямым высвобождением активаторов прокоагулянтов и секрецией IL-6, который индуцирует высвобождение прокоагулянтов активированными эндотелиальными клетками.

Но ДВС не объясняет все ОМЛ-ассоциированные коагулопатии и тяжесть кровотечений при ОМЛ. Фибринолитическая, протеолитическая активность высвобожденных лейкоцитарных протеаз является также важным фактором. Часто синдром протеолиза развивается раньше, чем рост прокоагулянтной активности. Из разрушенных бластов в большом количестве высвобождаются эластаза, коллагеназа, лизоцим, катепсин G и другие протеазы. Дефицит ингибиторов фибринолиза (a-антиплазмина), а также FXIII объясняют дефект образования фибрина и фибринолиза. Тяжелые нарушения гемостаза с катастрофическими кровотечениями описаны не только при ОМЛ (М3 и М5), но и при других формах миелоидных лейкозов, а также при лимфобластных лейкозах. В литературе описаны коагулопатии на индукционном курсе при Т-варианте ОЛЛ. Риск возникновения острого кровотечения очень велик при редком варианте базофильного лейкоза (высвобождение гепарина из базофильных гранул).

Внутрисосудистые лейкостазы характерны для ОМЛ с большим количеством бластных клеток на периферии (150-200 тыс.). Лейкемическая инфильтрация кожи и мягких тканей часто возникает при моно- и миеломонобластных лейкозах, возможно как результат повышенной способности миелоцитов мигрировать и пролиферировать в коже. Лейкостазы в крупных сосудах головного мозга и легких после лизиса клеток могут вызвать как тяжелые кровотечения, так и тромбоэмболии с клиникой мозгового инсульта и ОДН. Трансфузии эритроцитарной массы до индукционной терапии являются инициирующим фактором для развития лейкостазов. Быстрая коррекция анемии увеличивает вязкость крови. Выход субстанций из лейкемических клеток, лизированных специфической терапией, является потенциальным фактором либо повреждения легочного эпителия, либо сосудистой и пульмональной секвестрации клеток.

Острый пульмональный тромбоз. Причины тромбообразования не вполне ясны, предположительно, тромбоз возникает из опухолевых эмболов после лизиса клеток, не исключены механизмы нарушения внутрисосудистой микрокоагуляции. Можно предположить, что большое количество лейкоцитов серьезно влияют на циркуляцию крови в легочных сосудах. Диагноз ставится на основании клинических данных ОДН (полипноэ, гиперкапния, гипоксемия), возникающей сразу после циторедуктивной терапии. Подтверждение диагноза - на основании данных ангиографии, пульмональной перфузионной сцинтиграфии с Тс-альбумином.

Острый пульмональный лизис бластов при отсутствии клиники коагулопатии часто является причиной ОДН, особенно при вовлечении легочной паренхимы в опухолевый процесс (лейкостазы, либо паренхиматозная инфильтрация). В такой ситуации оправдан термин лизисная пневмопатия.

Легочные осложнения, возникающие в дебюте, либо в течение первых 3 дней от начала специфического лечения связаны с различными этиологическими факторами, включающие инфекцию, специфическую инфильтрацию легочной паренхимы лейкемическими бластами, легочными сосудистыми лейкостазами, интрапаренхимальными, либо интраальвеолярными геморрагиями, отеком легких, токсичностью химиопрепаратов, либо пульмональным лизисом лейкемических клеток.

СОЛО протекает тяжелее при поражении почек специфическим процессом. Особенно опасна обструкция мочеточников (при абдоминальных формах лимфом). СОЛО может возникнуть и при небольшой опухолевой массе, но при высокой чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии.

Таким образом, при угрозе возникновения СОЛО, циторедуктивная терапия начинается с профазы, т.е. с малых, постепенно увеличивающихся доз цитостатиков. Режимы профазы включают химиопрепараты, специфичные для различных видов лейкозов и лимфом. СОЛО легче предотвратить, чем лечить.

Профилактика СОЛО

Страница 173

Повышенные уровни мочевой кислоты, калия, фосфора, креатинина должны быть приведены к норме до начала циторедуктивной терапии. Тем не менее, специфическую терапию нельзя откладывать более чем на 24 часа.
1. Назначение аллопуринола.
2. При лейкоцитозе более 100 тыс. в 1 мкл лейкаферез является методом выбора до начала специфической терапии, если такая возможность имеется в клинике.
3. Все больные с угрозой развития уратной нефропатии должны получать гидратацию для коррекции существующего дефицита жидкости и для обеспечения форсированного диуреза в дальнейшем. Гидратация назначается с момента поступления больного в клинику до начала специфического лечения. Увеличение объема выделяемой мочи, достигаемое при гидратации, уменьшает концентрацию уратов в моче. Необходим строгий контроль введенной и выделенной жидкости.
4. Из-за угрозы возникновения гиперкалиемии, либо из-за уже существующей гиперкалиемии в начале гидратации, калий в инфузии не назначается. Далее инфузия калия должна быть строго корригирована по концентрации его в крови. Допустима умеренная гипокалиемия.
5. Алкализация мочи с помощью бикарбоната натрия до достижения рН мочи 7,0, но не более 7,5. При этом необходимо контролировать уровень ионизированного кальция. Коррекция дозы бикарбоната зависит от рН мочи.
6. Назначение фуросемид.
7. Ацетазоламид (ингибитор карбангидразы) может быть использован для усиления эффекта алкализации.
8. При риске развития олигурии с профилактической целью введение дофамина
9. Ограничение энтерального питания, дача через рот гидроокиси алюминия для связывания фосфатов.
10. Контроль (каждые 12 часов) уровня калия, ионизированного кальция, фосфора, мочевой кислоты, креатинина, мочевины в крови. Тщательный учет почасового диуреза, перспирации. Определение рН мочи.
11. Контроль массы тела дважды в сутки.
12. Ежедневный контроль уровня магния, натрия, альбумина, ЭКГ, КЩС, СРБ, коагулограммы.

Лечение СОЛО

Основой лечения являются те же мероприятия, которые проводятся с целью профилактики развития СОЛО.

Гиперурикемия

Повышение объема в/в вводимой жидкости до 5 л/м2/24час. При нормальном уровне фосфора, рН мочи может быть доведена до 7,5.

Гиперкалиемия

(Концентрация калия >6): начать подготовку к гемодиализу. Глюкоза с инсулином, глюконат кальция, бикарбонат натрия.
(Концентрация калия >7): немедленный гемодиализ.

Гиперфосфатемия

Увеличение объема жидкости до 5 л/м2. рН мочи не >7,0.
Прекратить энтеральное питание, дача гидроокиси алюминия через рот.
При концентрации фосфора >5 ммоль/л- гемодиализ.

Гипокальциемия

Дотация кальция только при нормальной, либо пониженной концентрации фосфора.
Обязательный контроль уровня магния! При гипомагнеземии - введение магния.

Олиго-анурия

Диурез менее 50 мл/м2/час, несмотря на введение фуросемида и жидкости. Терапия: гемодиализ при уровне калия >6 ммоль/л. Необходимо исключить обструкцию мочеточников, инфильтрацию обоих почек.

Показания к гемодиализу

1. Калий >6 ммоль/л, несмотря на жидкостную терапию и диуретики.
2. Калий >7 ммоль/л - немедленный гемодиализ.
3. Фосфор >5 ммоль/л.
4. Са х Р >6 ммоль/л.
5. Диурез <50 мл/м2/час. При жидкостной нагрузке 130-200 мл/м2/час.
6. Обструкция обоих мочеточников.

Коагулопатии.

Лечение ДВС в любом случае - это восполнение дефицита факторов свертывания - переливание СЗП. При стойкой гипофибриногенемии - переливание криопреципитата фактора VIII. Часто синдром протеолиза развивается быстрее, чем рост прокоагулянтной активности и развитие ДВС, особенно у больных с большим числом бластов на периферии. Вопрос использования гепарина, либо антифибринолитической терапии в стандартных цитотоксических режимах зависит от превалирования ДВС, либо протеолитического синдрома. При тяжелых кровотечениях - переливание СЗП.
При тромбоэмболии легочных сосудов: урокиназа
При пневмопатии и ОДН 3 степени показана ИВЛ.

Синдром сдавления верхней полой вены (ССВПВ)

ССВПВ развивается очень быстро при сдавлении верхней полой вены в верхнем средостении. Толщина стенки этого сосуда относительно мала, кроме того, вена полностью окружена лимфатическими узлами. В педиатрической практике редко развивается полная обструкция. При частичной обструкции кровообращение сохраняется по коллатералям: v. asygos, vv. int. mam., vv. lat. thoracic, v.esophagus, подкожные вены также являются важными путями оттока, поэтому их увеличение свидетельствует о наличии ССВПВ. Центральное венозное давление почти всегда увеличено.

Симптомы: одышка встречается в 63%, отек лица, мягких тканей головы -в 50%, кашель - в 24%, отек верхних конечностей - в 18%, боли за грудиной - в 15%, дисфагия - в 9%, повышенное наполнение и напряжение вен шеи и подкожных вен грудной клетки - в 66%, цианоз - в 20%.

Синдром чаще возникает при лимфомах, тимомах и реже при герминогенных опухолях. Тромбоз и тромбофлебит верхней полой вены также может вызвать полную, либо частичную обструкцию сосуда с нарушением оттока. Инфузии многих цитостатиков вызывают тромбофлебиты, особенно в сочетании с гипералиментацией. Длительное стояние центральных катетеров способствует тромбообразованию и инфицированию с последующим развитием тромбофлебита.

Диагноз ставится на основании клинических данных, рентгенографии (наличие опухоли, расширения средостения, плеврита), данных КТ и флебографии (в редких случаях).