Что это за антигены и как они так легко переключаются? Первая подсказка пришла из электронной микроскопии трипаносом. В 1979 году Кейт Викерман обратил внимание на особенность поверхности инфекционных форм Trypanosoma brucei. Это было присутствие поверхностного покрытия, правильной плотной структуры, которая окружала все тело клетки и жгутик трипаносомы. Викерман предположил, что Surface Coat может содержать антигены, ответственные за антигенную изменчивость. На снимке показан тонкий срез через трипаносому, просматриваемый в электронном микроскопе. Поверхностное пальто представлено размытым черным контуром ячейки на этой фотографии. Это может быть замечено более подробно в более высоком увеличении области в штучной упаковке.

Мы обнаружили, что поверхностное покрытие каждой отдельной трипаносомы состоит из 10 миллионов копий одного молекулярного вида антигена. Эти антигены называются гликопротеинами, потому что они состоят из белкового остова с сахарными (глико) присоединениями. Чтобы переключить свое поверхностное покрытие, трипаносома может выбрать любого члена большого семейства того, что мы называем Variant Surface Glycoprotein (VSG). Именно частое переключение VSG, образующего поверхностное покрытие, объясняет антигенную изменчивость. Каждый VSG кодируется отдельным геном VSG. Trypanosoma brucei содержит сотни генов VSG, на которые приходится около 10% всех его генов. Если эта система может быть нарушена, наша иммунная система сможет устранить трипаносомные инфекции. Большая часть наших исследований направлена ​​на понимание того, как трипаносомы регулируют антигенную вариацию.

Трипаносомы, по-видимому, строго контролируют экспрессию генов VSG. Мы не знаем, почему это так важно для них, но это может быть внутренним побочным эффектом механизмов переключения, которые развил трипаносома. Следовательно, один из центральных вопросов заключается в том, как трипаносома экспрессирует только один из сотен генов VSG в любой отдельной клетке? Два важных вспомогательных вопроса: что регулирует время переключения и что регулирует порядок, в котором экспрессируются гены VSG?

Этот вид «аллельного выбора» не уникален для трипаносом. Например, обнаружение запахов в носу животных включает использование большого семейства рецепторов одоранта, но каждая сенсорная клетка в носу экспрессирует только один член этого семейства, несмотря на то, что содержит все гены. У животных есть другие примеры клеток, которые способны избирательно экспрессировать отдельные гены из семейств различной сложности.

В трипаносомах экспрессируемый ген VSG всегда находится очень близко к концу хромосомы (теломер). Это необходимое, но не достаточное условие для экспрессии, потому что около 20 теломеров содержат гены VSG в необходимой конфигурации для экспрессии (трипаносомы имеют две копии по крайней мере 11 хромосом, следовательно, они имеют по крайней мере 44 теломеры). В некоторых отношениях это требование местоположения уменьшает сложность вопроса об исключительности до того, почему экспрессируется только один из 20 теломерных генов VSG. Мы знаем, что есть два основных механизма, с помощью которых ген VSG может переключаться. Можно переключить транскрибируемый теломерный сайт экспрессии или перенести гены VSG из других мест в хромосомах в активный сайт экспрессии. Более подробную информацию об этих механизмах можно найти в другом месте на этом сайте.

Трипаносомы являются одноклеточными, эукариотическими паразитами, которые живут внеклеточно у широкого круга млекопитающих, включая людей. Они имеют поверхностный слой, состоящий из варианта поверхностного гликопротеина (VSG), который, вероятно, необходим и защищает от общего врожденного иммунитета и от приобретенного иммунитета, направленного на инвариантные поверхностные антигены. По сути, VSG является единственным антигеном, на который может нацеливаться хозяин, и каждая трипаносома экспрессирует только один VSG. Для противодействия специфическим антителам против VSG трипаносомы периодически подвергаются антигенной вариации, изменению экспрессии другого VSG. Антигенная изменчивость относится к общей стратегии выживания усиленной фенотипической изменчивости, когда подмножество «случайных» генов вирусов, бактерий и паразитов гипермутируют, что позволяет быстро адаптироваться к агрессивным или изменяющимся условиям. Фундаментальной особенностью антигенной изменчивости является ее связь с популяционной динамикой трипаносом в пределах одного хозяина. Антигенные варианты внутри иерархии млекопитающих появляются иерархически, со смесью порядка и случайности. Основные механизмы этого не поняты, хотя дифференциальная активация гена VSG может играть заметную роль. Антигенная изменчивость трипаносомы привела к появлению второй ветви, в которой инфекционная метациклическая популяция мухи цеце экспрессирует определенную смесь VSG, хотя опять же каждая трипаносома экспрессирует одну VSG. Дифференциальная экспрессия VSG усиливает передачу новым хозяевам, в случае трипаносом кровотока посредством продление инфекции и в метациклической популяции путем создания разнообразия, которое может противостоять существующему частичному иммунитету у хозяев-резервуаров. Антигенная вариация использует огромный репертуар генов VSG. Только один экспрессируется за один раз в трипаносомах кровотока, в результате чего транскрипция ограничена набором из примерно 20 сайтов экспрессии кровотока (BES), которые находятся на теломерах хромосом. Только один BES активен за один раз, вероятно, посредством удлинения транскрипции быть подавленным в бесшумных BES. Хотя транскрипционное переключение между BES может влиять на переключение VSG, наиболее продуктивный путь переключения включает гомологичную рекомбинацию дезоксирибонуклеиновой кислоты, обычно путем копирования молчащего гена в BES. Иерархическая экспрессия VSG может быть частично продиктована различными типами локусов, занятых генами VSG. Гены VSG, экспрессируемые в метациклической популяции, также занимают теломерные сайты, которые, по-видимому, получены из BES, но имеют более простую структуру. Их дифференциальная экспрессия достигается путем случайной активации транскрипции; подробный рассказ требует непосредственного изучения самой метациклической стадии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что VSG возник как поверхностный рецептор, и можно предположить, что ряд селективных событий способствовал развитию сложного, многосистемного феномена, которым стали антигенные вариации.

Общая структура молекул антител и модель раздельного генетического кодирования вариабельных (V) и константных (C) сегментов. Организация и количество V- и C-генов в эмбриональных клетках

.

44 Роль J-сегментов, сочлененных с геномными С-сегментами, а также D-сегментов в увеличении числа различных вариантов цепей иммуноглобулинов. Вклад альтернативного сплайсинга и мутаций в обеспечении разнообразия иммуноглобулинов.

прошлый вопрос

По расчетам некоторых авторов вариабельность может составлять 10² сочетаний. В геноме человека и животных просто не хватило бы генетического материала, если каждый Ig кодировался бы уникальным геном. Поэтому эволюционно возникло и закрепилось отбором несколько механизмов, обеспечивающих бесконечное генетическое разнообразие антител при «минимальных затратах» ДНК. Основные из них следующие:

1. Соматические рекомбинации;

2. Соматические мутации;

3. Неточность сплайсинга.