Rp.: Sol. Benzylpenicillini-natrii 1,0
D. t. d. N 10 in vit. orig.
S. Вводить в/м по 1,0 4 раза в сутки.
Rp.: Tab. Oxacillini-natrii 250 000 EД
D. t. d. N 20
S. По 1 табл. внутрь 2 раза в день.
Rp.: Ampicillini-natrii 0,08
D. t. d. N 10 in vit. orig.
S. Содержимое флакона растворить в 5 мл растворителя; вводить в/м по 10 мл 4 раза в сутки.
Rp.: Tab. Cefotaximi 1,0
D. t. d. N 20
S. По 1 табл. внутрь 4 раза в день.
Занятие № 25. Тема: СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
Фторхинолоны
Первый хинолон был получен случайно в процессе очистки хлорохина – вещества с антималярийными свойствами. Это была налидиксовая кислота, которая уже более 40 лет применяется для лечения инфекций мочевых путей. В последующем введение атома фтора и пиперазинового радикала в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений – фторхинолонам.
Это единственный класс лекарств, который по своим микробиологическим, фармакодинамическим, клиническим эффектам способен конкурировать с β-лактамными антибактериальными средствами. Данный класс противомикробных средств на сегодня является наименее уязвимым в аспекте резистентности распространенных микроорганизмов.
Препараты фторхинолонов классифицируются в зависимости от времени их появления по поколениям:
первое поколение действует только на Гр- палочк
Acidum nalidixicum ;
второе поколение обладает минимальной активностью в отношении Гр+ микроорганизмов
Ciprofloxacinum табл. по 0,25, 0,5 и 0,75. Амп. 1 % р-ра по 10 мл. Ориг. склянки с 0,2 % р-ром по 50 и 100 мл. Назначается внутрь по 0,25-1,0 и в/в по 0,2-0,4 в сутки в 2 приема,
Ofloxacinum ;
третье поколение обладает повышенной активностью в отношении Гр+ кокков (респираторные фторхинолоны)
Levofloxacinum,
Gatifloxacinum.
Спектр противомикробной активности
Все препараты хинолонов обладают выраженным действием в отношении:
Гр- палочек кишечной группы (кишечная палочка, протеи, шигеллы, сальмонеллы),
Гр- палочек легочной группы (клебсиеллы, бордетеллы, легионеллы),
Бруцелл,
Синегнойной палочки.
Препараты второго поколения умеренно, а третьего поколения высокоактивны в отношении:
Гр+ кокков (стафило-, стрепто-, энтерококки),
Гр- кокков (гоно-, менингококки).
Гр+ палочек (микобактерии туберкулеза).
Микоплазм,
Хламидий.
Показания к назначению
Хинолоны первого поколения используют преимущественно для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Хинолоны второго поколения применяют при внутригоспитальных пневмониях, при интраабдоминальных хирургических и гинекологических инфекциях с тяжелым течением, гнойном менингите.
Хинолоны третьего поколения наиболее часто применяют для лечения внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии, связанной с ИВЛ, сепсиса, смешанных аэробно–анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.
Механизм действия
Хинолоны оказывают бактерицидное действие. Механизм их действия базируется на том, что они нарушают синтез ДНК бактериальной клетки. Местом непосредственного влияния является ДНК-гираза, которая принимает участие в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. При блокировании ДНК-гиразы разрушается генетический код бактерий, что приводит к их гибели: причем они разрушаются до такой степени, что в дальнейшем не способны восстановиться. Топоизомераза IV – вторая мишень для фторхинолонов, которая работает координированно с ДНК-гиразой, принимая участие в общем процессе репликации ДНК. Топоизомераза IV катализирует «декатенацию» – расщепление двух связанных нитей ДНК после репликации, т. е. отделение «дочерних» молекул ДНК. «Классические» фторхинолоны действуют только на один фермент – ДНК-гиразу, в то время как второй не ингибируется. «Новые» фторхинолоны пагубно влияют на оба фермента ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, вследствие чего значительно расширяется спектр их действия и снижается вероятность появления резистентных штаммов микроорганизмов, так как чем больше активность препарата в отношении обоих ферментов, тем ниже уровень резистентности, обусловленной мутацией в генах, кодирующих один фермент.
Хинолоны переносятся хорошо. Выраженные побочные эффекты, заставляющие прекратить прием препаратов, наблюдаются у 1 – 3 % больных. Наиболее распространенные побочные эффекты: диспептические (тошнота, рвота, боли в животе, диарея), нейротоксические (головная боль, головокружение, нарушение зрения, судороги), гепатотоксическое действие, аллергические высыпания, анафилактический шок.
Сульфаниламиды
Эту группу синтетических противомикробных средств начали использовать в начале 40-х годов прошедшего столетия. В химическом плане препараты являются производными амида сульфаниловой кислоты.
Различают три подгруппы сульфаниламидов: резорбтивного, кишечного и местного действия. Сульфаниламиды резорбтивного действия различают по продолжительности действия
короткого действия (до 8 часов) Sulfadimezinum табл. по 0,5. Назначаются в постепенно снижающихся суточных дозах от 6,0 до 3,0 в 6-3 приема,
средней продолжительности действия (до 12 часов) Sulfametoxazolum,
длительного действия (до 24 часов) Sulfadimetoxinum табл. по 0,5. Назначаются в суточных дозах 2,0 – 0,5 в 1-2 приема,
сверхдлительного действия (несколько суток) Sulfalenum .
Препараты кишечного действия Phthalazolum и
Препараты местного действия Sulfacylum - natrium глазные капли 10 – 30 % растворы.
Спектр противомикробного действия
Гр+ кокки (стафило-, стрепто-, пневмококки),
ГР- кокки (гоно-, менингококки),
Гр+ палочки (сибиреязвенная, клостридии),
Гр- палочки (кишечная палочка, протеи, шигеллы, гемофильная палочка, бордетеллы),
Хламидии,
Простейшие (малярийный плазмодий, токсоплазмы).
Сульфаниламиды назначают для лечения инфекционных заболеваний средней тяжести. Сульфаниламиды короткого действия используют для лечения стафило-, стрепто-, пневмококковых инфекций, гнойного менингита. Мало ацетилирующиеся препараты – для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия используют для лечения ангины, отита, бронхита, пневмоний, холецистита, малярии, хламидийной инфекции, токсоплазмоза, инфекций мочевыводящих путей, гнойных заболеваний различной локализации.
Сульфаниламиды назначают внутрь. Препараты короткого действия применяют по схеме: в 1-й и 2-й дни по 1,0 6 раз в сутки, на 3-й и 4-й дни по 1,0 4 раза в сутки, с 5-го дня и до конца лечения по 1,0 3 раза в сутки. По этой же схеме назначают сульфаниламиды кишечного действия, которые не всасываются в кишечнике. Сульфадиметоксин назначают по 0,5 – 1,0 ежедневно однократно. Сульфален рекомендуют назначать в 1-й день по 1,0, а в последующие дни по 0,2. Сульфацил-натрий в виде глазных капель (30 % раствор) при меняют для профилактики офтальмобленореи у новорожденных, для лечения бактериальных конъюнктивитов.
Сульфаниламиды хорошо всасываются в тонком кишечнике и поступают в кровоток через 1 – 3 часа после приема. Фармакокинетика препаратов определяется сотношением их липофильности и способности связываться с белками крови. Препараты непродолжительного действия имеют низкую липофильность и плохо связываются с белками крови. Поэтому они интенсивно ацетилируются в печени, а в почечных канальцах слабо реабсорбируются и выводятся с мочой. Сульфаниламиды длительного действия интенсивно связываются с белками крови, что препятствует их биотрансформации и фильтрации в клубочках почек. Та часть сульфаниламидов, которая профильтровалась, в почечных канальцах подвергается интенсивной реабсорбции и возвращается в кровоток. Судьфаниламиды хорошо проникают в ткани и полости, в клетки, через гематоэнцефалический барьер.
Механизм действия
Сульфаниламиды обладают бактеристатическим действием, в основе которого лежит нарушение биосинтеза белка на уровне процессов транскрипции.
Угнетение процессов транскрипции обусловлено нарушением образования азотистых оснований. Азотистые основания синтезируются при участии ферментов, коферментом которых является тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК). ТГФК образуется из витамина В9 – дигидрофолиевой кислоты (ДГФК) при участии фермента дигидрофолатредуктазы (ДГФР). Микроорганизмы, чувствительные к сульфаниламидам, синтезируют ДГФК в отличие от млекопитающих, которые получают ее в готовом виде.
Из двух соединений – гетероцикла птеридина и пара-аминбензойной кислоты (ПАБК) при участии фермента дигидроптероатсинтетазы (ДГПС) образуется дигидроптероевая кислота (ДГПК). Последняя при участии фермента дигидрофолатсинтетазы (ДГФС) присоединяет остаток глутаминовой кислоты и превращается в ДГФК. Далее при участии фермента тетрагидрофолатредуктазы (ТГФР) к двум атомам азота в птеридиновой части молекулы ДГФК присоединяются два атома водорода и ДГФК превращается в ТГФК.
Поскольку структура сульфаниламидов близка к структуре ПАБК, сульфаниламиды конкурируют с ПАБК, вызывают субстратную ингибицию активности фермента ДГПС нарушают образование ДГПК и последующий биосинтез ДГФК и ТГФК.
В 80-е годы появилась идея одновременного угнетения активности участвующих в синтезе бактериями ТГФК ферментов и ДГПС сульфаниламидами и ДГФР. К этому времени было установлено, что некоторые противомалярийные средства являются ингибиторами ДГФР. Была подобрана пара с одинаковыми фармакокинетическими параметрами: сульфаметоксазол (400 мг) и триметоприм (80 мг). Так был создан комбинированный препарат
Co - trimoxazolum (Biseptol) табл. и амп. по 5 мл раствора. Обе формы содержат по 0,48 препарата. Назначаются по 2-3 табл. внутрь или по 0,8 и более внутривенно 2 раза в сутки..
В отличие от классических сульфаниламидов ко-тримоксазол обладает бактерицидным действием, что позволяет использовать его при тяжелых инфекционных заболеваниях. Кроме того, у препарата расширился спектр противомикробного действия за счет добавления энтерококков, коринебактерий дифтерии, сальмонелл, клебсиелл.
Ко-тримоксазол назначают для лечения бронхита, тяжелых пневмоний, дифтерии, холеры, сальмонеллезов, стрептококковых инфекций, колибацилярных поражений мягких тканей, гнойного менингита, инфекций мочевыводящих путей. Для лечения инфекций средней тяжести препарат назначают по 1 – 2 таблетки 2 раза в день; при тяжелых инфекциях дозу увеличивают до 3 – 4 таблеток или вводят препарат инъекционным путем 2 раза в день.
Побочные эффекты возникают у 3 – 5 % больных, принимающих сульфаниламиды особенно препараты короткого действия. Сульфаниламиды вызывают угнетение ЦНС, головную боль, невриты, депрессивный синдром. Гематотоксическое действие проявляется лейкопенией, агранулоцитозом, гемолитической анемией, метгемоглобинемией. Сульфаниламиды обладают гепатотоксическим и нефротоксическим действием. Последнее проявляется образованием конкрементов из ацетилированных сульфаниламидов в кислой среде мочи в канальцах. Препараты угнетают синтез гормонов щитовидной железы. Вызывают аллергические высыпания.
Нитрофураны
Данная группа включает следующие препараты
Furadoninum ,
Furasolidonum табл. по 0,05. Назначается в суточных дозах 0,2-0,4 в 4 приема,
Nifuroxazidum .
Спектр противомикробного действия
К нитрофуранам чувствительны аэробные микроорганизмы:
Гр+ кокки (стафило-, стрептококки),
Гр- палочки (кишечная палочка, протеи, шигеллы, сальмонеллы),
Простейшие (трихомонады, лямблии, трипаносомы).
Показания к назначению
Фурадонин в основном и реже фуразолидон используют для лечения бактериальных и трихомонадозных поражений мочевыводящих путей (уретрит, цистит, пиелит); для лечения лямблиозного холангита и холецистита.
Нифуроксазид используют только для лечения заболеваний органов ЖКТ (неспецифические колиты и энтериты, бациллярная дизентерия, брюшной тиф). Реже для этих целей используют фуразолидон.
Фуразолидон чаще назначают для лечения протозойных инфекций (трихомонадоз, лямблиоз, трипаносомоз).
Фуразолидон назначают внутрь в суточной дозе 0,2 – 0,4, которую делят на 4 приема. При назначении внутрь биодоступность фуразолидона и фурадонина не превышает 50 %; нифуроксазид не всасывается в кишечнике. Первые два препарата выводятся и накапливаются в активной форме в мочевыводящих путях. Подвергаются биотрансформации в печени.
Механизм действия
Препараты являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания; нитрофураны ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пируват оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов нельзя считать полностью расшифрованным, но он специфичен только для препаратов этой группы. Именно поэтому нитрофураны активны в отношении большинства штаммов бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических веществ.
Препарты нитрофуранов умеренно токсичны. Вызывают диспептические расстройства (изжогу, тошноту, рвоту, понос). Обладают нейротоксическим действием (головная боль, головокружение, бессонница, непереносимость алкоголя). Иногда наблюдаются аллергические кожные сыпи.
Нитроимидазолы
Данная группа производных имидазола включает несколько препаратов, из которых мы должны запомнить два:
Metronidazolum (Trichopolum) табл. по 0,25 и 0,5; вагинальные свечи по 0,5. Внутрь по 0,25-0,5 2-3 раза в день,
Tinidazolum .
Спектр противомикробного действия
Препараты данной группы высоко активны в отношении
Облигатных анаэробов (пепто- и пептострептококки, клостридии, бактероиды и фузобактерии),
Простейших (энтамебы, трихомонады, лямблии).
Показания к назначению
Метронидазол и тинидазол как химиотерапевтические средства назначают для лечения всех клинических форм амебиаза, трихомонадоза и лямблиоза. В практике хирургии и оперативной гинекологии препараты используют для профилактики и лечения послеоперационных осложнений вызываемых анаэробами – кокками и палочками.
Суточная доза метронидазола 0,5 – 1,5, которую делят на 2 – 3 приема. Биодоступность метронидазола и тинидазола при приеме внутрь составляет 90 – 100 %. Максимального уровня концентрация препаратов в крови достигает через 1 – 3 часа после приема внутрь. 70 – 80 % от введенной дозы биотрансформируется в печени с образованием конъюгатов; остальное количество в неизмененном виде выводится с мочой. Продолжительность действия до суток.
Механизм действия
В общих чертах механизм действия нитроимидазолов подобен таковому нитрофуранов. Особенностью препаратов является очень низкий окислительно-восстановительный потенциал. Только в анаэробных условиях нитрогруппа нитроимидазолов восстанавливается до аминогруппы с образованием активных метаболитов, которые повреждают ДНК и другие макромолекулы. Этим объясняется бактерицидное действие препаратов.
При хроническом использовании препаратов возникают диспептические расстройства (снижения аппетита, тошнота, рвота), угнетение лейкопоэза (лейкопения), угнетение активности альдегиддегидро-геназы, приводящее к непереносимости алкоголя.
Производные оксихинолина
Действуют бактерицидно. Обладают выраженными хелатообразующими свойствами, связывают металлы, в частности железо, что вызывает блокаду металлсодержащих ферментов. Возникают нарушения энергообразования, особенно окислительного фосфорилирования у микробов-аэробов.
Галогенсодержащие
Chlorquinaldolum
Не содержащие галогенов
Nitroxolinum табл. по 0,05. Назначается по 0,2-0,6 в 3-4 приема в сутки.
Спектр включает
Гр+ кокки (стафило-, стрепто-, пневмококки),
Гр- палочки (кишечную палочку, протей, шигеллы, клебсиеллы, гемофильную палочку, псевдомонады),
Простейшие (энтамебу),
Грибки (кандиды).
Галогенсодержащие средства всасываются в кишечнике всего на 10-15 %, действуют лишь в пределах ЖКТ. Использовались для лечения кишечных инфекций: неспецифического энтероколита, амебной и бациллярной дизентерии, кандидоза кишечника. Длительное использование больших доз некоторых галогенсодержащих производных оксихинолина иногда вызывало тяжелые миелопатии, периферические невриты, поражения зрительного нерва, слепоту. Постепенно вышли из употребления. Не содержащие галогенов оксихинолины прекрасно всасываются в кишечнике, и быстро выделяются почками в активной форме. Назначаются при инфекциях урогенитального тракта: пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите.
Сравнительно мало токсичны, вероятно, в связи с защитой соответствующих ферментов эукариотов митохондриальной мембраной. Осложнения имеют характер диспепсических расстройств и аллергических сыпей.
Производные хиноксалина
Метаболиты производных хиноксалина в микробных клетках подавляют синтез ДНК без нарушения синтеза белка и РНК. Обладают бактерицидным действием.
Dioxidinum
Подавляют жизнедеятельность: стафило-,стрепто-, пневмококков, псевдомонад, возбудителей кишечной группы инфекций, клебсиелл, клостридий, бактероидов.
Диоксидин используется для инъекционного введения в полости или внутривенно капельно. Терапевтическая широта действия производных хиноксидина невелика. Побочные реакции возникают в 7-10 % и могут приобретать тяжелый характер: судорожные сокращения мышц, головная боль, повышение температуры, диспепсические расстройства, аллергические осложнения. В экспериментах обнаружено эмбриотоксическое и мутагенное действие. Назначаются только взрослым. Используется при тяжелых неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний моче- и желчевыводящих путей, сепсиса и аналогичных состояниях (абсцесс легкого, эмпиема плевры), угрожающих здоровью или жизни. Можно использовать местно при лечении гнойных ран, ожогов, отита, гайморита и т. п.
Таблица
Выбор химиотерапевтических средств лечения специфических и полиэтиологических (после установления природы возбудителя) заболеваний
| Заболевание / Возбудитель | Препараты выбора | Средства 2-ой очереди |
| Скарлатина и др. стрептококковые инфекции | Бензилпенициллин | Эритромицин Тетрациклин Сульфаниламиды |
| Стафилококки, не образующие пенициллиназу | Бензилпенициллин | Цефалоспорины 1поколения |
| Стафилококки пенициллинобразующие | Оксациллин | Цефалоспорины 1поколения |
| Дифтерия | Эритромицин | Бензилпенициллин Тетрациклины Ко-тримоксазол |
| Сибирская язва | Бензилпенициллин | Эритромицин Тетрациклины |
| Газовая гангрена | Бензилпенициллин | Левомицетин Рифампицин Метронидазол |
| Гонорея | Бензилпенициллин | Цефалоспорины Доксициклин Рифампицин |
| Эпидемический менингит | Бензилпенициллин | Левомицетин Сульфаниламиды |
| Псевдомонады | Аминогликозиды 2 и 3 покол. Фторхинолоны | Карбенициллин |
| Кишечная палочка | Ампициллин Цефалоспорины | Канамицин Гентамицин |
| Протей | Карбенициллин Канамицин | Гентамицин |
| Иерсениоз | Левомицетин | Тетрациклины Нитрофураны |
| Холера | Тетрациклины | Левомицетин Ко-тримоксазол |
| Брюшной тиф и др. сальмонеллезы | Ампициллин | Тетрациклины Левомицетин Фуразолидон |
| Бациллярная дизентерия | Ампициллин | Левомицетин Тетрациклины Фуразолидон |
Продолжение таблицы
| Заболевание / Возбудитель | Препараты выбора | Средства 2-ой очереди |
| Клебсиеллы | Цефазолин Аминогликозиды | Ко-тримоксазол |
| Гемофильная палочка | Ампициллин | Рифампицин Ко-тримоксазол |
| Коклюш | Ампициллин Эритромицин. | Цефалоспорины Тетрациклины |
| Зоонозы | Тетрациклин | Стрептомицин |
| Риккетсиозы | Доксициклин | Левомицетин |
| Анаэробы кокки | Бензилпенициллин Метронидазол | Клиндамицин Левомицетин |
| Анаэробы палочки | Цефоксетин Клиндамицин Метронидазол | Левомицетин |
Задания для контроля результатов усвоения.
Дата: 2019-03-05, просмотров: 234.
