Антигипертензивные средства – это лекарственные вещества, которые понижают уровень системного артериального давления (САД) и используют для лечения гипертонической болезни.
Для понимания принципов действия антигипертензивных средств необходимо уяснить механизмы регуляции САД и общие представления о патогенезе гипертонической болезни.
САД зависит от двух факторов – минутного объема кровотока (МОК), который характеризует производительность сердца как насоса, и общего периферического сопротивления сосудов (ОПС), т. е. степени напряжения стенок артерий и артериол.
В свою очередь, МОК зависит от ударного объема (сердечного выброса) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Ударный объем (УО) регулируется силой сердечных сокращений (ССС) и венозным возвратом к сердцу (ВВ).
ОПС регулируется преимущественно нейрогенным тонусом сосудов (НТ), который задается функцией сосудодвигательного центра и связанной с ним симпатической иннервацией сосудов, а также миогенным тонусом сосудов (МТ), зависящим от внутриклеточной концентрации Са2+ в миоцитах сосудов. МТ сосудов регулируется гуморальными факторами: гормон адреналин и полипептид ангиотензин повышают его, а полипептид брадикинин, метаболит аргинина оксид азота (NO) и простагландины Е2 и I2 понижают.
Начальные стадии гипертонической болезни проявляются как вегето-сосудистая дистония (вегетоневроз). Застойный очаг возбуждения в гипоталамусе вызывает повышение активности симпато-адреналовой системы (САС), представленной симпатичексой нервной системой и адреналоцитами надпочечников. САС повышает НТ, ССС и ЧСС, что приводит к росту ОПС и МОК, проявляющемся периодическими повышениями САД. В один из эпизодов повышения САД в процесс вовлекаются почки и это приводит к повышении активности ренин-ангиотензиновой системы. Конечный результат ее активации – повышение концентрации в плазме крови ангиотензина II. Последний повышает МТ, усиливает секрецию альдостерона из надпочечников, который, действуя на почки, задерживает Nа+ и воду, увеличивает объем циркулирующей крови и повышает ВВ. Это приводит к необратимому повышению САД.
Основные направления лечения гипертонической болезни – снижение высоких уровней МОК и ОПС и предотвращение повышения этих показателей кровообращения.
Из множества групп лекарственных веществ и отдельных препаратов, снижающих ОПС и МОК, согласно современным стандартам лечения гипертонической болезни, практическое применение ограничивают ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАТР), бета-адреноблокаторами (β-АБ), антагонистами кальция (блокаторами п/з Са2+ каналов [AK]) и периферическими вазодилататорами.
К ИАПФ относят следующие препараты
Captoprilum ,
Enalaprilum таблетки по 0,005, 0,01 и 0,02 (по 1 табл. 1 -2 раза в день),
Lysinoprilum.
Выделяющийся из юкстагломерулярного аппарата почек в условиях ишемии протеолитический фермент ренин отщепляет от глобулина плазмы крови ангиотензиногена декапептид ангиотензин I, который подвергается действию АПФ. Последний отщепляет 2 аминкислотных остатка от С конца ангиотензина I и превращает его в ангиотензин II (AT II), который обладает высокой активностью. AT II взаимодействует с ангиотензиновыми рецепторами (АТР), имеющими разную локализацию. Активация АТР в миоцитах сосудов повышает их миогенный тонус и ОПС. Воздействие на кортикоциты надпочечников усиливает секрецию в кровь альдостерона, который, действуя на почки, вызывает задержку натрия и воды в организме, увеличивает ОЦК и повышает МОК. Кроме того, AT II вызывает развитие гипертрофии сердца, приводящей к сердечной недостаточности.
ИАПФ угнетают образование AT II и понижают его концентрацию в плазме крови. Поскольку АПФ разрушает брадикинин, превращая его в неактивный каллидин, ИАПФ вызывают увеличение концентрации в плазме крови брадикинина. Последний через посредство брадикининовых рецепторов вызывает высвобождение из эндотелия сосудов расслабляющих факторов, которые понижают миогенный тонус сосудов и ОПС. Действуя на почки, брадикинин угнетает реабсорбцию натрия и усиливает выведение натрия и воды из организма, понижая ОЦК и МОК. Следовательно, снижая ОПС и МОК ИАПФ обладают выраженным антигипертензивным действием. Сердечный выброс, ЧСС и почечную фильтрацию ИАПФ не изменяют.
Кроме того, ИАПФ обладают органосберегающим действием, предотвращая и вызывая обратное развитие гипертрофии сердца и улучшая функциональное состояние почек. Это делает эту группу препаратов наиболее востребованной для лечения гипертонической болезни.
Продолжительность действия каптоприла 8 часов, эналаприла – 12 часов, лизиноприла – 24 часа.
Побочные эффекты ИАПФ связаны с накоплением брадикинина.
1.Сухой кашель и бронхоспазм.
2.Головная боль.
3.Ощущение усталости.
Указанных побочных эффектов лишена другая группа антигипертензивных средств – блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАТР), к числу которых относят
Losartanum ,
Kandesartanum .
Эти препараты блокируют ангиотензиновые рецепторы и ослабляют влияние AT II на сосуды и надпочечники. Следствием этого является снижение ОПС, МОК и системного АД. В отличие от ИАПФ БАТР не вызывают повышения концентрации брадикинина в плазме крови. Также как и ИАПФ БАТР обладают органосберегающим действием. Продолжительность действия БАТР 12 – 24 часа.
Часто эту группу антигипертензивных средств используют в случае непереносимости из-за побочных эффектов ИАПФ.
В группу β-АБ относят следующие препараты
Anaprilinum ,
Metoprololum таблетки по 0,05 и 0,1; 1 % раствор в ампулах по 5 мл,
Nebivololum .
Анаприлин неселективный β-АБ в равной степени блокирует оба подтипа β-адренорецепторов. Метопролол и особенно небиволол избирательно блокируют β1-адренорецепторы. Все перечисленные препараты лишены внутренней симпатомиметической активности.
β-АБ ослабляют влияние симпатических нервов на сердце. В результате этого снижается ЧСС (автоматизм) и ССС (сердечный выброс, УО), что приводит к снижению МОК и понижению системного АД. На фоне сниженых ЧСС и ССС уменьшается потребность сердца в кислороде. В начальном периоде применения β-АБ ОПС существенно не изменяется, однако через 2 – 3 недели происходит уменьшение миогенного тонуса сосудов и ОПС. Это обусловлено ослаблением функции ренин-ангиотензиновой системы. Блокируя β1-адренорецепторы юкстагломеру-лярного аппарата почек β-АБ угнетают секрецию ренина и последующее образование АТ II, понижая его концентрацию в плазме крови. Это и приводит к уменьшению ОПС. Небиволол стимулирует высвобождение из эндотелия релаксирующих факторов, что также приводит к снижению ОПС.
Продолжительность действия анаприлина 6 – 8 часов, метопролола – 12 часов, небиволола – 24 часа.
Как антигипертензивные средства β-АБ используют при сочетании гипертонической болезни с ИБС, глаукомой, хронической сердечной недостаточностью.
Применение неселективных и больших доз кардиоселективных β-АБ может приводить к развитию бронхоспазма, угнетению секреции инсулина, нарушению внутрисердечной проводимости.
Антагонисты кальция (АК) или блокаторы п/з Са2+ каналов включают следующие подгруппы и препараты:
производные фенилалкиламинов Verapamilum таблетки по 0,04 и0,08 (0,04-0,08 3 раза вдень) и 0,25 % растворе в ампулах по 2 мл (в/в 2-4 мл при гипертоническом кризе),
производные дигидропиридина Nifedipinum ,
Amlodipinum ,
производные бензотиазепина Diltiazem .
Все перечисленные препараты блокируют высокопороговые Са2+ каналы L-типа и ограничивают поступление Са2+ в цитоплазму миокардиоцитов и сосудистых миоцитов. В свою очередь это приводит к понижению внтриклеточной концентрации Са2+. Блокада Са2+ каналов в синусном узле вызывет снижение ЧСС, а в сократительных миокардиоцитах желудочков приводит к уменьшению ССС. Оба эти эффекта вызывают уменьшение МОК и потребления кислорода сердцем. Вызываемое АК снижение кальциевой проводимости мембран сосудистых миоцитов приводит к снижению их тонуса и ОПС. Вызываемое АК двухкомпонентное снижение (за счет уменьшения МОК и ОПС) системного АД делает их надежными антигипертензивными средствами.
АК используют преимущественно для лечения гипертензий, которые сочетаются с ИБС или тахиаритмиями.
В качестве антигипертензивных средств используют также препараты салуретиков, в частности
Hydrochlorothiazidum (тиазидные),
Spironolactonum (калийсберегающие),
Fur о semidum (петлевые).
Салуретики воздействуют на разные участки нефрона, угнетают реабсорбцию натрия и усиливают выведение натрия и воды из организма. Фуросемид и гидрохлоротиазид ингибируют транспортеры, обеспечивающие электронейтральный транспорт натрия через апикальную мембрану эпителиальных клеток канальцев. Спиронолактон – антагонист альдостерона, угнетает образование натриевых каналов в мембранах клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек. Салуретики за относительно небольшой промежуток времени обеспечивают перемещение определенного объема жидкости из кровеносных сосудов в мочевыводящие пути. В результате снижаются ОЦК, венозный приток к сердцу и МОК. При длительном применении салуретики снижают уровень натрия в миоцитах, ревертируют работу натрий/кальциевого обменника, в результате чего снижается концентрация Са2+ в миоцитах и миогенный тонус сосудов.
Салуретики, обеспечивающие объемную и гемодинамическую разгрузку сердца, используют для лечения гипертензии в сочетании с гипертрофией сердца и сердечной недостаточностью.
Вазодилататоры как средства, понижающие тонус сосудов и ОПС, делят на нейротропные и миотропные.
К нейротропным вазодилататорам относят
Pentaminum 5 % раствор в ампулах по 1 мл, ганглиоблокатор,
Prazosini hydrochloridum таблетки по 0,001 0002 и 0,005 и
Urapidilum альфа-адреноблокаторы.
Миотропные вазодилататоры представлены
Minoxidilum, активатор калиевых каналов,
Natrii nitroprussidum, донатор оксида азота,
Isosorbidi dinitras, донатор оксида азота и
Apressinum, ингибитор фосфодиэстераз цАМФ.
Бензогексоний неконкурентно блокирует Н-ХР нейронов вегетативных ганглиев и нарушает ганглионарную передачу. Празозин и урапидил блокируют альфа-АР и ослабляет влияние симпатических нервов. Ослабление этих влияний снижает нейрогенный тонус сосудов и ОПС.
Миотропные вазодилататоры не влияют на симпатическую иннервацию. Миноксидил облегчает открытие К+ каналов при потенциале покоя (без деполяризации). При этом происходит гиперполяризация мембран миоцитов, деактивация п/з Са2+ каналов, расслабление миоцитов и снижение ОПС.
Натрия нитропруссид и изосорбид динитрат активируют гуанилатциклазу в цитоплазме сосудистых миоцитов, накапливается цГМФ, который активирует протеинкиназу G. Последняя понижает внутриклеточную концентрацию Са2+, нарушает взаимодействие актина и миозина и снижает ОПС.
Апрессин повышает активность протеинкиназы А, которая деактивирует п/з Са2+ каналы и усиливает поглощение Са2+ саркоплазматическим ретикуломом. Это снижает миогенный тонус сосудов.
Однако расширение артериол увеличивает сердечный выброс, ЧСС и ССС. Это приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде. В условиях возрастающей симпатической активности может увеличиваться секреция ренина, приводящая к вторичному гиперальдостеронизму, задержке натрия и воды в организме.
Эти обстоятельства ограничивают применение вазодилататоров для монотерапии гипертензий. Их обычно использут для купирования гипертонического криза, а для систематического лечения гипертензий в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
Лечение начальных стадий гипертонической болезни возможно осуществлять с помощью одного препарата. Наиболее часто молодым назначают β-АБ, а пожилым больным чаще назначают салуретики. При нарастании симптомов заболевания используют комбинации из двух, трех и иногда четырех препаратов с разными механизмами действия: эналаприл (лозартан) + гидрохлоротиазид, метопролол + каптоприл; метопролол + амлодипин + эналаприл и т. д.
Основные направления купирования гипертонического криза сводятся к быстрому снижению ОПС и МОК (не более 20 % от исходных величин). Для этих целей используют вещества, понижающие нейрогенный тонус сосудов – пентамин и альфа-адреноблокатор урапидил. В качестве средств, снижающих миогенный тонус сосудов, используют эналаприл (инъекционный раствор в 1 мл – 1,25 мг), нифедипин (капли внутрь), фуросемид (раствор для инъекций) и изосорбид динитрат (инъекционный раствор 0,1 % - 10 мл). Два последних препарата используют для разгрузки малого круга кровообращения.
АНТИГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
Антигипотензивные средства – лекарственные вещества, которые повышают САД и используются для лечения разных форм сосудистой недостаточности.
Существуют три основные формы сосудистой недостаточности – обморок, коллапс и шок.
Купирование обморока - острого малокровия головного мозга - зачастую осуществляют без использования лекарственных средств.
Коллапс – разновидность сосудистой недостаточности, в основе которой лежит расширение сосудов, уменьшение ОПС и нарушение кровоснабжения органов и тканей. Различают коллапс центрального и периферического происхождения.
В основе центрального коллапса лежит угнетение функций сосудодвигательного центра, вызванное угнетающими ЦНС веществами, либо бактериальными токсинами. Поэтому основное направление купирования данной формы коллапса – повышение активности сосудодвигательного центра. Для этой цели используют оказывающие тонизирующее действие на сосудодвигательный центр препараты аналептиков
Coffeini – natrii benzoas 10 и 20 % растворы в ампулах по 1 мл,
Cordiaminum в ампулах по 1 и 2 мл.
Кофеин усиливает процессы возбуждения, а кордиамин ослабляет торможение и повышает возбудимость нейронов сосудодвигательного центра.
Периферический или паралитический коллапс обусловлен нарушением функций иннервирующих сосуды симпатических нервов. Этот вариант коллапса вызывают адренонегативные средства или эндотоксины возбудителей брюшного, сыпного и возвратного тифов. Основное направление купирования периферического коллапса – имитация влияний симпатических нервов. Для этой цели используют альфа-адреномиметики
Noradrenalini hydrotartras ,
Mesatonum 1 % раствор в ампулах по 1 мл.
Эти препараты активируют постсинаптические альфа-адренорецепторы в мембранах миоцитов сосудов, повышают их тонус и увеличивают ОПС. Однако эти препараты будут неэффективны в том случае, если периферический коллапс вызван альфа-адреноблокаторами. В этом случае сосудистый тонус можно повысить, активируя ангиотензиновые рецепторы в мембранах миоцитов сосудов. Для этого используют синтетический аналог ангиотензина II препарат
Angiotensinamidum.
Третья разновидность сосудистой недостаточности шок вызывается различными причинами – травмой, ожогами, воздействием экзогенных и эндогенных токсинов, аллергией немедленного типа, обезвоживанием организма. Наряду с частными, характерными для каждой отдельной формы, имеются общие для всех форм шока патогенетические звенья. В первую очередь это поражение капилляров – повышение их проницаемости, выход плазмы за пределы сосудистого русла и уменьшение ОЦК (гиповолемия). Параллельно с этим повышается тонус артерий и артериол и уменьшается приток крови в область микроциркуляции (централизация крови). Гиповолемия приводит к снижению САД и существенно ухудшает кровоснабжение органов и тканей.
Основные направления купирования шока независимо от его природы: снижение проницаемости стенок капилляров и восполнение дефицита ОЦК. Наиболее существенно проницаемость капиллярной стенки снижают глюкокортикоиды и их синтетические аналоги:
Hydrocortisoni acetas ,
Prednisolonum 3 % раствор в ампулах по 1 мл,
Dexamethasonum .
Противогистаминные средства, обладающие таким же действием, для купирования шока, кроме анафилактического, обычно не используют из-за гипотензивного действия.
Для восполнения дефицита ОЦК используют коллоидные
Polyglucinum флаконы по 200 и 400 мл,
Rheopolyglucinum ,
Neohaemodesum флаконы по 200 и 400 мл
и солевые плазмозамещающие жидкости
Sol. Natrii chloridi isotonica флаконы по 100, 200 и 400 мл,
Sol. Natrii chloridi composita,
Sol. Disol.
При токсическом и ожоговом шоке предпочтение отдается неогемодезу, который устраняет дефицит ОЦК и адсорбирует яды и токсины. При дегидратационном шоке на фоне профузной рвоты или диареи чаще используют солевые плазмозаменители, поскольку они недолго удерживаются в кровяном русле и обеспечивают регидратацию тканей. При травматическом шоке и после кровопотери чаще используют полиглюкин. Сосудосуживающие средства при шоке нежелательны, так как тонус артерий и артериол повышен.
Задания для контроля результатов усвоения.
1.Выберите гипотензивный препарат из подгруппы ИАПФ.
1.Бензогексоний. 2.Эналаприл. 3.Фуросемид. 4.Миноксидил. 5.Празозин.
2.Фармакологическая активность выбранного препарата обусловлена:
1.Угнетением симпатических нервов. 2.Уменьшением ССС. 3.Снижением ЧСС. 4.Уменьшением концентрации АТ II в крови. 5.Ослаблением поступления Са2+ в миоциты сосудов.
3.Выбранный препарат назначают в разовой дозе:
1. 1,0. 2. 0,1. 3 0,01. 4. 0,001. 5. 0,0001.
4.В какую подгруппу относится лозартан?
1.Салуретики. 2.Блокаторы п/з Са2+ каналов. 3Активаторы п/з К+ каналов.
4.Бета-адреноблокаторы. 5.Блокаторы рецепторов АТ II.
5.Лозартан понижает САД вследствие:
1.Ослабления влияния АТ II на органы.2.Угнетением симпатических нервов. 3.Уменьшением ССС. 4.Снижением ЧСС. 5.Уменьшением концентрации АТ II в крови.
6.В какую подгруппу относится амлодипин?
1.Салуретики. 2.Блокаторы п/з Са2+ каналов. 3Активаторы п/з К+ каналов.
4.Бета-адреноблокаторы. 5.Ингибиторы АПФ.
7.Выраженное гипотензивное действие верапамила обусловлено снижением:
1.МОК и ОПС. 2.Только нейрогенного тонуса и ОПС. 3.Только ЧСС и МОК. 4.Только ССС и МОК. 5.Только венозного возврата и МОК.
8.Верапамил выпускают в таблетках по:
1. 0,5. 2. 0,25. 3. 0,03. 4. 0,04. 5. 0,05.
9.Для купирования гипертонического криза используют:
1.Миноксидил. 2.Апрессин. 3.Урапидил. 4.Празозин. 5.Спиронолактон.
10.Антигипертензивная активность выбранного препарата обусловлена:
1.Блокадой адренорецепторов. 2.Ингибицией АПФ. 3.Блокадой рецепторов АТ II. 4.Активацией п/з К+ каналов. 5.Деактивацией п/з Са2+ каналов.
11.Выберите рациональную комбинацию для лечения необратимой гипертензии:
1.Верапамил + амлодипин. 2.Эналаприл + лизиноприл. 3.Анаприлин + метопролол. 4.Лозартан + гидрохлоротиазид. 5.Резерпин + октадин.
Дата: 2019-03-05, просмотров: 314.
