Тема “Общая фармакология” включает в себя несколько подтем: “Виды действия лекарственных веществ”, “Фармакокинетика”, “Пути введения лекарственных веществ”, “Принципы рационального энтерального введения лекарственных веществ”, “Дозирование лекарственных веществ”, “Явления при повторном введении лекарственных веществ”, “Виды отрицательного действия лекарственных веществ”.

    Мотивационная характеристика темы: для проведения успешной фармакотерапии важно выбрать правильный путь введения лекарственных веществ (ЛВ). С этим будет связана и скорость развития эффекта и его сила. Фармакокинетика (ФК) - раздел фармакологии, изучающий механизмы и скорость движения ЛВ в организме. Это судьба лекарственного вещества от его попадания в организм до выведения. Фармакокинетика рассматривает процессы всасывания, распределения, метаболизма и экскреции вещества. Для обеспечения эффективного и безопасного применения ЛВ необходимо знать закономерности их движения в организме у каждого больного: изменения в ЖКТ, всасывание в кровь, распределение в крови, органах и тканях, выведение. Эти закономерности можно установить только на основе знаний ФК ЛВ. Знание факторов, влияющих на ФК ЛВ, позволяет прогнозировать степень и продолжительность положительных эффектов и возможность коррекции отрицательных эффектов, что способствует осуществлению эффективной и безопасной терапии. Учение о дозировании ЛВ - составная часть фармакотерапии. После установления диагноза и выбора соответствующего лекарственного средства (ЛС) необходимо обратить серьезное внимание при определении режима дозирования, от которого во многом зависит успех лечения.

    Чаще всего при лечении основного и сопутствующих заболеваний врач применяет два и более ЛС, поэтому очень важно правильно решить вопрос о возможных осложнениях при комбинированном действии ЛВ. При лечении больного необходимо свести к минимуму побочные отрицательные действия препарата. Студенты должны знать об отрицательных эффектах ЛВ и способах их коррекции.

Фармакокинетикой лекарств называют совокупность факторов и процессов, определяющих концентрацию ЛВ в плазме крови, в тканевой жидкости или внутри клеток, т.е. в местах первичного действия ЛВ (биофазе).

К фармакокинетическим процессам относятся:

а) всасывание

б) распределение

в) элиминация

Всасывание есть поступление ЛВ с места введения (аппликации) в общий кровоток. Оно обеспечивается такими процессами как диффузия (основной способ всасывания в большинстве случаев, движущей силой которого есть градиент концентраций), фильтрация, активный транспорт, иногда пиноцитоз. Скорость и полнота всасывания ЛВ зависит от их растворимости и путей введения. Лучше всасываются липофильные вещества, хуже гидрофильные неполярные (типа глюкозы, сахарозы) и совсем плохо всасываются гидрофильные распадающиеся на ионы вещества (типа натрия или калия хлориды). Пути введения подразделяют на энтеральные (через ЖКТ) и парентеральные (минуя ЖКТ). Энтеральные пути – внутрь и через прямую кишку; парэнтеральные – через дыхательные пути (ингаляционно), через неповрежденную кожу и слизистые (трансдермально, сублингвально, интравагинально), а также инъекционные пути (внутривенный, внутримышечный, подкожный). Вводимые энтерально, ЛВ всасываются относительно медленно (20-60 мин). ЛВ, являющиеся газами, летучими жидкостями или используемые в форме аэрозолей, вводятся ингаляционно. ЛВ в этом случае попадает в общий кровоток через 1-2 мин. ЛВ быстро попадают в общий кровоток (через 2-3 мин.) после внутривенного введения. При подкожном и внутримышечном введении ЛВ попадают в межтканевые и межклеточные пространства, поэтому действие их развивается через 10-15 мин. Скорость всасывания ЛВ, инъецируемых в виде водных, масляных растворов или суспензий будет наибольшей в первом и наименьшей в последнем случае. Следовательно, скорость развития действия лекарств определяется всасыванием, но не только.

Распределение ЛВ — поступление их из капилляров (общего кровотока) во все части организма (органы и ткани, межклеточные пространства, внутрь клеток). Растворенное в плазме крови ЛВ фильтруется через пористую стенку артериального конца капилляров под влиянием гидростатического давления и поступает в межклеточные пространства органов, если размер его молекул не превышает диаметра пор (2 нм),). Белки плазмы крови (особенно альбумины и кислые гликопротеины) связывают многие ЛВ до 5 % - 90 % и более. Связанные с белками, ЛВ не выходят из сосудистого русла и не поступают в межклеточные пространства органов и тканей. В некоторых органах (ЦНС, глаз) имеются специализированные барьеры – гематоэнцефалический, гематоофтальмический, которые препятствуют распределению лекарств. Распределение ухудшается при снижении АД (коллапс, шок), но возрастает уменьшении концентрации белков в крови из-за усиления фильтрации и уменьшения связывания. Таким образом, и распределение влияет на скорость развития действия лекарств.

Элиминация — удаление ЛВ из организма осуществляется двумя способами: биотрансформацией и выведением их из организма.

Биотрансформация химически модифицирует ЛВ, превращая их в другие вещества. Особенно интенсивно она осуществляется внутри клеток, особенно печени, так как гепатоциты имеют разветвленную систему эндоплазматического ретикулума, мембраны которого содержат разнообразные (микросомальные) ферменты, в том числе мощную окислительную систему флавопротеид - цитохром Р-450. ЛВ могут элиминировать уже в процессе всасывания, "на путях" в систему кровообращения (предсистемная элиминация). Например, при оральном введении ЛВ, всасываясь в желудке и кишечнике, поступают с кровью через систему воротной вены в печень и частично трансформируются еще до поступления в системный (артериальный) кровоток ("эффект первого прохождения"). Биотрансформация может состоять в разрушении исходных молекул до более простых (метаболическая – в результате окисления, восстановления, декарбоксилирования, дезаминирования, деметилирования, гидролиза) или в образовании боле сложных молекул (синтетическая – путем ацетилирования, метилирования, сульфирования, образования конъюгатов (эфиров) ЛВ с серной или глюкуроновой кислотами). Обычно ЛВ претерпевают оба вида трансформации, в результате чего образуются 2-3 и более метаболитов. Количество ферментов, осуществляющих биотрансформацию, не является постоянным. Индукция ферментов®ускоренный метаболизм ЛВ®необычно слабая фармакологическая реакция®отсутствие или снижение эффекта. Индукторы – фенобарбитал, этанол, карбамазепин и др. При длительном применении этих веществ количество и/или активность ферментов их метаболизма возрастает, что приводит к ускорению биотрансформации и уменьшению периода их «полужизни». В результате действие веществ ослабевает и со временем может потребоваться изменение их дозировок.

репрессия (ингибиция) ферментов®замедленный метаболизм ЛВ®необычно резкая фармакологическая реакция®возрастание токсичности ЛС. Ингибиторы – тетрациклин, циметидин и др.

ферментопатия: синтез аномальных ферментов или блок их синтеза®извращение метаболизма ЛС®извращение чувствительности и реактивности организма®возникновение патологических реакций (идиосинкразии, толерантности, несовместимости). Характер и скорость метаболизма ЛС зависят от экспрессии генов, кодирующих ферменты и их кофакторы. Активность тех или иных генов влияет на дозировку и частоту приема определенного вещества. Например, в зависимости от уровня экспрессии и активности ацетилаз у человека различают «быстрых» и «медленных» ацетиляторов. То же справедливо и для случаев недостаточности псевдохолинэстераз, определяющих клиренс ацетилхолина.

Выведение ЛВ (и их метаболитов) осуществляется преимущественно почками фильтрацией через стенку капилляров клубочков. Некоторые ЛВ, органические кислоты или основания, выделяются почками путем активной секреции. Если такие ЛВ не реабсорбируются в канальцах почек, они выводятся очень быстро (антибиотики пенициллины, некоторые красители и рентгенконтрастные вещества). Многие ЛВ и их метаболиты (с молекулярной массой около 400 Да и более) в значительной степени выделяются с желчью. В зависимости от способности всасываться в кишечнике они либо снова поступают в общий кровоток, либо выводятся с экскрементами. Летучие вещества, например спирт этиловый, выделяются легкими. Отдельные ЛВ выводятся из организма железами: потовыми, слюнными, молочными, секреторными клетками слизистых оболочек желудка или кишечника.

Период полувыведения («полужизни») (Т_1/2) – время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%. В молодом и пожилом возрасте период «полужизни» ЛВ может увеличиваться. У детей, особенно новорожденных, почечный и печеночный клиренс веществ осуществляется медленнее, чем у взрослых. В пожилом возрасте функция почек и скорость клубочковой фильтрации, а также печеночный метаболизм, также снижается. От периода «полужизни» зависят интервалы между приемами ЛВ. Изменяя интервалы между введением вещества в соответствии с периодом его «полужизни», удается поддерживать его концентрацию на относительно постоянном уровне (в идеальном случае содержание вещества в плазме должно пополняться в точном соответствии со скоростью его элиминации).

Клиренс – отражает скорость очищения плазмы от ЛВ. Клиренс = Скорость элиминации вещества/Концентрация вещества в плазме. Период полувыведения («полужизни») (Т_1/2) – время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме на 50%. В молодом и пожилом возрасте период «полужизни» ЛВ может увеличиваться. У детей, особенно новорожденных, почечный и печеночный клиренс веществ осуществляется медленнее, чем у взрослых. В пожилом возрасте функция почек и скорость клубочковой фильтрации, а также печеночный метаболизм, также снижается. От периода «полужизни» зависят интервалы между приемами ЛВ. Изменяя интервалы между введением вещества в соответствии с периодом его «полужизни», удается поддерживать его концентрацию на относительно постоянном уровне (в идеальном случае содержание вещества в плазме должно пополняться в точном соответствии со скоростью его элиминации).

Клиренс – отражает скорость очищения плазмы от ЛВ. Клиренс = Скорость элиминации вещества/Концентрация вещества в плазме.

Задания для контроля результатов усвоения.

1. Понятие «фармакокинетика» включает:

1. всасывание 2. распределение 3. взаимодействие со специфическими рецепторами 4. фармакологические эффекты 5. выведение из организма 6. биотрансформацию 7. депонирование

2. Энтеральные пути введения лекарственных средств:

1. внутрь 2. сублингвально 3. под кожу 4. трансбуккально 5. в двенадцатиперстную кишку 6. ректально 7. в мышцу

3.Всасывание липофильных и большинства гидрофильных лекарственных веществ в тонком кишечнике осуществляется путем:

1. фильтрации 2. активного транспорта 3. пассивной диффузии 4. пиноцитоза 5. облегченной диффузии.

4.К процессам коньюгации относятся:

1. гидролиз 2. ацетилирование 3. глюкуронирование 4. метилирование 5. окисление

5. Выделение большинства лекарственных средств и продуктов их биотрансформации из организма осуществляется преимущественно:

1. через почки 2. через кишечный тракт 3. через кожу 4. через легкие

Фармакодинамика

Фармакодинамика — совокупность изменений, возникающих в организме под действием ЛВ, и механизмов их развития.

Изменения организма (его функций, свойств, структуры) на уровне систем органов, отдельных органов, клеток или их частей называются фармакологическими эффектами. Изменения, возникающие на более глубоких уровнях, например, молекулярном или фазовом, являются не фармакологическими эффектами (биологическими феноменами), а физико-химическими событиями.

Факторами, определяющими совокупность изменений, возникающих в организме под действием ЛВ, является химическая структура вещества и его концентрация в месте взаимодействия. Так как лекарственные вещества находятся в организме в виде молекул, то последовательность процессов, ведущих к изменению функций, неизбежно является следующей:

1. Начало, причина последующих фармакологических эффектов, есть взаимодействие молекул ЛВ с функционирующими молекулами организма. Физико-химическое взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма, ведущее к развитию фармакологических эффектов, называют первичной фармакологической реакцией (ПФР).

2. Изменение свойств молекул, образующих субклеточные структуры (цитоплазматическую мембрану, саркоплазматический ретикулум, митохондрии и т.п.) изменяет их функции.

3. Изменение функций частей клеток изменяет функции клеток (например, миокардиоцитов).

4. Изменение функции клеток вызывает изменение функций органа (например, сердца).

5. Изменение функций органа вызывает изменение функций систем органов (например, сердечно-сосудистой).

6. Изменение систем органов изменяет состояние организма.

ПФР может иметь неспецифический ("фазовый") и специфический ("молекулярный") характер. ЛВ фазового действия слабо взаимодействуют с молекулами какой-то фазы организма (плазмы крови, межклеточной жидкости, первичной мочи и т.д.) или клеток (липидный матрикс цитоплазматических и других мембран клеток, цитозоль) и лишь равномерно распределяются (растворяются) в этой фазе и изменяют ее свойства. Например, плазмозаменители изменяют онкотическое, осмотическое давление плазмы крови. ЛВ специфического действия, взаимодействуя с определенными функционально значимыми молекулами, соединяются с ними. Возможность соединения молекул ЛВ и молекул клеток обеспечивается структурным соответствием взаимодействующих молекул (комплементарностью, аффинитетом) и образованием множества связей: ван-дер-ваальсовых, водородных, электростатических и, реже, ковалентных.

Функционально значимые молекулы организма, с которыми взаимодействуют молекулы ЛВ, представлены, в основном, белковыми макромолекулами, к которым относят ферменты, ионные каналы, мембранные и цитоплазматические рецепторы, транспортеры, белки цитоскелета. Ферменты – катализаторы биохимических реакций. ЛВ могут повышать или снижать активность ферментов. Например, парацетамол угнетает активность циклооксигеназы, превращающей арахидоновую кислоту в простагландины. Ионные каналы – трансмембранные белки, обеспечивающие перемещение ионов через мембраны по градиенту концентраций. Одна группа каналов – потенциалозависимые (п/з) – переходят в проводящее состояние при уменьшении разности потенциалов между внутренней и наружной поверхностью мембран (деполяризации). Другая группа каналов – хемоуправляемые – переходят в проводящее состояние после связывания с ионным каналом какого-то биорегулятора (медиатора, гормона, посредника). ЛВ могут облегчать или затруднять открытие (активацию) канала, фиксировать канал в непроводящем (инактивированном) состоянии, либо проникать в ион-проводящую пору и препятствовать перемещению ионов. Например, новокаин на 30 – 40 мин фиксирует п/з натриевый канал в непроводящем состоянии и вызывает прекращение деятельности чувствительных нервов. Амлодипин «закрывает» ион-проводящую пору п/з кальциевого канала, уменьшает поступление Са2+ в клетки сердца и угнетает его работу. Рецепторы – белки мембран или цитоплазмы, которые среди множества молекул «узнают» связываются со своей сигнальной молекулой (медиатор, гормон, биорегулятор). После связывания сигнальной молекулы изменяется форма (конформация) рецептора и запускаются процессы трансдукции (передачи сигнала), которые изменяют функции клетки. Одна группа рецепторов – метаботропные - через регуляторный связывающий ГТФ белок (G-белок) активируют «впаянный» в мембрану клетки фермент - аденилатциклазу или фосфолипазу С, что ведет к образованию вторичных посредников цАМФ, инозитол-1,4,5-трифосфата (ИТФ) или диацилглицерина (ДАГ). При повышении концентрации в цитоплазме клетки вторичных посредников растет активность протеинкиназ (А, С, СаМ-зависимой), которые переносят остаток фосфорной кислоты (~РО3) на гидроксил серина или треонина в структуре ферментов, ионных каналов, транспортеров и др. и изменяют их активность. В результате изменяются обменные процессы в клетке (метаботропные) и ее функции. Другая группа рецепторов – ионотропные или канальные – являются хемоуправляемыми ионными каналами. После связывания с сигнальной молекулой открывается ион-проводящая пора рецептора, возникает трансмембранный ток катионов или анионов, в результате чего трансмембранный потенциал клетки уменьшается (деполяризация, возбуждение), либо увеличивается (гиперполяризация, торможение. ЛВ подобно сигнальным молекулам (ацетилхолину, норадреналину, гормонам и др.) могут активировать рецепторы; такие ЛВ называют миметиками (холиномиметики, адреномиметики и т. п.). Другая группа ЛВ препятствуют взаимодействию рецептора с сигнальной молекулой (блокируют рецептор); эту группу ЛВ называют блокаторами. Транспортеры в определенном смысле являются антиподами ионных каналов, поскольку обеспечивают трансмембранный транспорт ионов и метаболитов против градиента концентраций. Однако для этого требуется энергия, источником которой являются либо АТФ, либо градиент концентрации ионов (Na, Ca) или метаболитов. ЛВ могут усиливать или угнетать работу транспортеров. Например, октадин угнетает пресинаптический транспортер медиатора норадреналина и ослабляет влияние симпатических нервов на органы. Белки цитоскелета обеспечивают поддержание и адаптацию формы клетки ко внешним воздействиям, экзо- и эндоцитоз, движение клетки как целого, активный внутриклеточный транспорт и клеточное деление. Основные элементы цитоскелета – актиновые филаменты, более толстые промежуточные филаменты и микротрубочки, состоящие из димерного белка альфа – и бета-тубулина. Филаменты и микротрубочки служат «рельсами» по которым перемещаются молекулярные моторы миозин-подобные белки кинезин и динезин, переносящие заключенные в пузырьки (везикулы) комплексы веществ. Вызывающие деполимеризацию микротрубочек колхицин и винбластин нарушают митоз (деление) клеток и могут использоваться для лечения опухолей.

Фармакологические эффекты (действия) ЛВ можно характеризовать многими параметрами.

1. Уровнем возникновения: системные, органные, клеточные эффекты.

2. Качественными, по виду изменяемых функций: обезболивающий эффект, гипотензивный, снотворный и т.д.

3. Количествеными, абсолютными или относительными величинами изменений (в процентах к исходной функции или по частоте наступления эффекта в популяции (группе)). Величина ЕD₅₀ соответствует дозе, вызывающей 50 % максимально возможного эффекта или изучаемое действие у 50 % исследуемых.

4. Локализацией проявлений. Действие может возникать в месте введения или в отдаленных от него частях организма. Первый вид действия называется местным, второй – чаще всего резорбтивным (системным), т.к. вещество поступает в другие части с кровью после всасывания (резорбции) ЛВ. ЛВ, обладающие местным действием, могутвызываать эффекты, развивающиеся по механизму рефлекса, т. е. активация чувствительных нервов – изменение функций ЦНС – через управляющие нервы изменение функции исполнительных органов. Этот вид действия называется рефлекторным.

5. По функциональной направленности – ЛВ могут повышать функции органов сверх нормы – возбуждающее действие; снижать их ниже нормы – угнетающее действие; полностью прекращать функционирование органа – парализующее действие; восстанавливать до нормы исходно повышенные или пониженные функции органов – соответственно седативное или тонизирующее действие.

6. По практическому значению различают главные и побочные эффекты в связи с тем, что любое ЛВ вызывает несколько эффектов. Главный эффект – изменения, необходимые для лечения данного заболевания; другие сопутствующие главному эффекту считают побочными. Какой эффект будет главным определяется болезнью. ЛВ хингамин губительно действует на возбудителя малярии и угнетает иммунные реакции. Поэтому первый эффект будет главным при малярии, а второй – при аутоиммунных заболеваниях.

7. По механизму развития различают прямое и косвенное действие. О прямом действии на данный орган мы говорим в том случае, если ЛВ влияет на его клетки. Если же ЛВ не действует на клетки данного органа, но влияет на другой орган, который связан с первым нервными или гуморальными связями и меняет его деятельность – это действие косвенное.

Задания для контроля результатов усвоения.

1. Какой процесс инициирует вызываемое адреналином повышение системного артериального давления?

1.Усиление работы сердца. 2.Повышение внутриклеточной концентрации Са2+ в цитоплазме миоцитов сосудов. 3.Сужение просвета сосудов. 4.Активация рецепторов. 5.Возбуждение ЦНС.

2.Пилокарпин повышает концентрацию вторичного посредника ИТФ в цитоплазме миоцитов кишечника в результате взаимодействия с:

1.Ферментами. 2.Ионотропными рецепторами. 3.Метаботропными связанными с G-белками рецепторами. 4. Транспортерами. 5.Белками цитоскелета.