В этом разделе кратко представлена характеристика вилочковой железы, эпифиза, поджелудочной железы, гормонов желудочно-кишечного тракта и гормонов, регулирующих обмен кальция.

Вилочковую железу (тимус) незаслуженно считали редукционной и малоактивной. И только в последние годы установлено, что она обладает определенной гормональной активностью.

Располагается вилочковая железа за грудиной у дуги аорты. К моменту рождения она имеет массу 10-15 г, увеличиваясь к началу полового созревания на 30-40 г, а затем уменьшаясь (возрастная инволюция тимуса). В железе различают корковый и мозговой слои. Корковое вещество представлено малыми лимфоцитами и небольшим числом ретикулоэндотелиальных клеток. В мозговом слое выявлены скопления эпителиальных клеток - тельца Гассаля, окружающие лимфоциты и эозинофилы. Вилочковая железа служит важным источником лимфоцитов в организме.

В фило- и онтогенезе отмечается четкая взаимосвязь между появлением и развитием тимуса, с одной стороны, и возникновением иммунологической реактивности организма - с другой. Поэтому тимусу отводится важная роль в регуляции иммунологических процессов, с чем связывается и лимфопоэтическая функция железы. В вилочковой железе происходит дифференцировка различных субпопуляций Т-лимфоцитов, оказывающих хелперное, супрессорное и хиллерное действия. Это реализуется гуморальными факторами (тимозин, тимолин), секретируемыми эпителиальными клетками мозгового вещества надпочечников. Всего из ткани тимуса к настоящему времени выделено более 20 веществ с различным биологическим действием (полипептиды, тимопоэтин, тимусный фактор крови и др.), проявляющим его для восстановления популяции Т-лимфоцитов, стимуляции синтеза ДНК и др. Тимопоэтин индуцирует дифференцировку промиэлоцитов в иммунологически компетентные Т-клетки. Тимолин увеличивает скорость роста тела, способствует отторжению аллотрансплантатов. При нарушении иммунокомпетентности в организме развиваются синдромы иммунной недостаточности или восстановления иммунокомпетентности - аутоиммунные заболевания.

Недостаточность или гипотрофия вилочковой железы приводит к развитию иммунной патологии различных видов, метаболическим нарушениям.

Эпифиз - это железа грушевидной формы, серовато-красного цвета. Она расположена между дугами верхнего двухолмия и соединяется с мозгом полой ножкой, идущей от основания железы к крыше третьего желудочка. Орган имеет размеры 8x4 мм и массу 160-180 мг с хорошей сетью кровоснабжения. Согласно Декарту, "эпифиз - душа человека". В течение жизни в определенном проценте случаев железа подвергается обызвествлению.

Выявленные в эпифизе активные вещества разделяются на три группы:

1) нейрогипофизарные вещества: аргинин, вазопрессин, окситоцин, нейрофизин. Они передают информацию от мозга к эпифизу;

2) аденогипофизарные гормоны, которые накапливаются в эпифизе: МСГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, пролактин. Эти гормоны эфферентным путем передают информацию о состоянии регуляторной способности эндокринной системы;

3) пептиды, синтезирующиеся в эпифизе, классическим представителем которых является мелатонин. Гормоны этой группы оказывают влияние на функциональное состояние всех звеньев регуляции генеративной функции.

Поджелудочная железа как орган с единой морфологической структурой выполняет по сути две разные функции: экзокринную - секреция ферментов и ионов, необходимых для пищеварения, в двенадцатиперстную кишку; эндокринную - продукция гормонов. Эта часть составляет 1-2% от всей массы поджелудочной железы.

В островковом аппарате Лангерганса поджелудочной железы выделены четыре вида клеток, продуцирующих гормоны: инсулин ( В или β-клетки - 70%), глюкагон (А- или α-клетки - 25%), соматостатин (D- или S-клетки - 5%) и панкреатический полипептид (F-клетки, следы). Они высвобождаются в панкреатическую вену, впадающую в воротную вену, что очень важно, поскольку для инсулина и глюкагона печень служит главной мишенью. Регулируя углеводный обмен, эти гормоны оказывают влияние на многие другие процессы.

Между инсулином человека, свиньи и быка существует большое сходство, что и определяет клиническое применение инсулина свиньи и крупного рогатого скота.

Инсулин синтезируется в виде препрогормона, превращающегося в проинсулин, из которого с помощью протеиназы образуются зрелый инсулин и С-пептид. Другие гормоны клеток островков Лангерганса (глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид) образуются из предшественников также путем ферментативного превращения с помощью экзо- и эндопротеолитических ферментов. Инсулин и проинсулин сохраняются в секреторных гранулах и соединяются с цинком. Биологическая активность проинсулина составляет менее 5% активности инсулина. Биологической активности у С-пептида не обнаружено.

В настоящее время известно, что ген инсулина локализован в коротком плече хромосомы 11, что позволило разработать метод получения человеческого инсулина в бактериальных экспрессирующих системах, а значит, проблема получения инсулина в достаточном количестве для больных сахарным диабетом вполне решена.

Регуляция синтеза и секреции инсулина определяется в основном уровнем глюкозы. Повышение его сопровождается увеличенной секрецией инсулина, что носит двухфазный характер с двумя пиками инсулина (первый длится 5-10 мин, второй - более продолжительный). Предполагается, что глюкоза взаимодействует с рецепторами мембраны В-клеток и активирует механизм секреции инсулина. Влияют на этот процесс и различные гормоны ЖКТ (секретин, гастрин, энтероглюкагон и др.), множество других биологически активных веществ и фармакологических агентов. Секрецию инсулина активируют производные сульфонилмочевины (толбутамид), которые используются для лечения диабета II типа. В процессе секреции инсулина участвуют и цАМФ.

Метаболические превращения инсулина происходят в основном в печени, почках и плаценте. В этом участвуют две ферментные системы: инсулинспецифическая трансаминаза и глутатионинсулинтрансгидрогеназа.

Физиологические эффекты инсулина проявляются в регуляции углеводного, белкового и липидного обменов. Главный признак сахарного диабета - гипергликемия, которая развивается в результате пониженного проникновения глюкозы в клетки, снижения утилизации глюкозы различными тканями и повышения образования глюкозы в печени. Основными симптомами инсулиновой недостаточности являются: полиурия, полидипсия и потеря массы тела; развивается метаболический ацидоз и при отсутствии помощи (введение экзогенного инсулина) - диабетическая кома. При инсулиновой недостаточности активируется липаза, а это усиливает липолиз и увеличивает концентрацию жирных кислот в плазме и печени, а также нарушает синтез белков и повышает их распад - основные моменты нарушения липидного и белкового обменов. Вместе с этим ингибируются процессы пролиферации клеток и нарушаются процессы роста. Действие инсулина начинается после связывания его со специфическим гликопротеиновым рецептором на мембране клетки-мишени, а эффекты проявляются через несколько минут (активация фермента, синтез ДНК) или часов (синтез белка и ДНК, клеточный рост). Можно отметить, что в одной клетке до 20000 рецепторов инсулина. Внутриклеточными посредниками инсулина являются кальций, циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), а также сам инсулин.

Близкими по структуре и функции к инсулину являются инсулиноподобные факторы (ИФР-1, ИФР-2), которые вместе с инсулином определяют процессы роста и деления клеток, коррелируя с ним за связывание с рецепторами.

Глюкагон синтезируется в поджелудочной железе и других местах из проглюкагона, метаболизируется в печени. Регуляция этих процессов осуществляется уровнями глюкозы, инсулина и инсулиновых факторов роста. Эффекты глюкагона противоположны действию инсулина (происходит стимуляция глюкогенолиза и липолиза). Поэтому при инсулиновой недостаточности содержание глюкагона всегда повышено.

Соматостатин впервые выделен из гипоталамуса, поэтому и получил такое название. Синтезируется в D-клетках островков поджелудочной железы из просоматостатина под влиянием цАМФ. Этот гормон тормозит продвижение питательных веществ из желудка, ингибируя его моторику, секрецию гастрина и соляной кислоты, экзогенную (ферментную) функцию поджелудочной железы, всасывание сахара и уменьшая кровообращение в брюшной полости.

Панкреатический полипептид влияет на содержание гликогена в печени и на функцию ЖКТ, а его биосинтез регулируется соматостатином и глюкозой.

Гормоны желудочно-кишечного тракта оказывают многостороннее действие. Желудочно-кишечный тракт осуществляет продвижение пищевых продуктов к местам их переваривания и создает определенную среду для их расщепления (ферменты, рН, соли и т. д.), транспортирует переваренные продукты через слизистые оболочки во внеклеточное пространство, доставляет их с кровью в отдаленные клетки и удаляет отходы. В реализации этих функций принимают участие гастрин, секретин, желудочный ингибиторный полипептид, холецистокинин, мотилин, панкреатический полипептид и энтероглюкагон. Другие желудочно-кишечные пептиды действуют посредством паракринного эффекта или нейроэндокринным путем. Гормонпродуцирующие клетки расположены по всему ЖКТ.

Действие гормонов ЖКТ реализуется двумя внутриклеточными механизмами: 1) через кальций путем активации аденилатциклазы и 2) образованием цАМФ. Большинство гормонов из-за сходства их биосинтеза и оказываемых эффектов могут быть соединены в два семейства: гастрина и секретина.

К семейству секретина относятся секретин, желудочный ингибиторный полипептид, вазоактивный интестинальный полипептид (ЖИП, глюкагон). Секретин синтезируется в двенадцатиперстной и тощей кишках. Он активирует секрецию бикарбоната и воды поджелудочной железой, тормозит желудочную секрецию, выделение глюкагона, перистальтику желудка и двенадцатиперстной кишки. Желудочный ингибиторный полипептид подавляет сокращение желудка и его секрецию и стимулирует секрецию инсулина. Вазоактивный интестинальный полипептид играет важную роль в регуляции моторики кишечника, стимулирует секрецию поджелудочной железы и тонкого кишечника. При его избытке (опухоли ВИПомы) развивается водная диарея, гипокалиемия и гипохлоремия. Глюкагон ЖКТ действует подобно глюкагону поджелудочной железы.

Семейство гастрина включает гастрин, холецистокинин. Гастрин продуцируется в антральной части желудка и немного в слизистой двенадцатиперстной кишки. Стимулирует секрецию соляной кислоты, пепсина и способствует гипертрофии слизистой желудка. Гастрин усиливает кровоснабжение и перистальтику желудка, стимулирует синтез ДНК, РНК и белка в поджелудочной железе, желудке и кишечнике, контролирует тонус нижнего отдела пищевода, содействует выбросу инсулина и кальцитонина, а в больших дозах - сокращению гладкой мускулатуры кишечника, желчного пузыря и матки.

Холецистокинин, образующийся в слизистой двенадцатиперстной и тощей кишок, стимулирует сокращения желчного пузыря с расслаблением сфинктера Одди и секрецию панкреатических ферментов, определяет ощущение сытости. Он также тормозит перистальтику желудка и его секрецию, усиливает перистальтику тонкого кишечника и замедляет в нем всасывание воды, натрия и хлоридов.

Другие пептиды ЖКТ (нейротензин, мет-, лейкефалины, серотонин) действуют нейроэндокринным путем. В антральной части желудка и тонком кишечнике обнаружен также соматостатин. Он снижает секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, ограничивает продукцию ферментов и бикарбоната поджелудочной железой, замедляет опорожнение желудка и сокращение желчного пузыря, а также кровоснабжение ЖКТ, ингибирует продукцию других интестинальных гормонов и гипофизарного гормона I роста. Всего обнаружено около 40 пептидных гормонов в нервных тканях ЖКТ.

Гормоны околощитовидных желез в основном регулируют метаболизм кальция.

Обычно у человека две пары околощитовидных желез (ОЩЖ), располагающиеся на задней поверхности ЩЖ, вне ее капсулы, около верхнего и нижнего полюсов. Иногда их бывает и больше (до 12) и находятся они в самой ткани ЩЖ, средостении, бифуркации сонной артерии и других местах. Размеры ОЩЖ составляют от 6×3 до 4×1,5-3 мм с массой 0,05-0,5 г. Паренхима ОЩЖ состоит из паратиреоцитов, или главных клеток, среди которых различают светлые, гормональноактивные и темные, неактивные. Их функция состоит в продукции гормонов, которые наряду с D-гормоном влияют на кальциевый гомеостаз.

Ионы кальция регулируют важнейшие физиологические и биохимические процессы: нейромышечное возбуждение, свертывание крови, процессы секреции, целостность клеточных мембран и трансмембранный транспорт, многие ферментативные реакции, высвобождение и внутриклеточное действие гормонов и нейромедиаторов, а также минерализацию костей. Аномальные же концентрации кальция являются причиной множества болезней и даже смертей человека. Содержание кальция в организме - около 1 кг, 99% которого локализовано в костях в виде кристаллов гидроксиапатита.

В плазме крови кальций присутствует в трех формах: в комплексе с органическими и неорганическими кислотами, с белками и в ионизированном виде. Кальций наряду с натрием является преобладающим ионом в организме и служит внутриклеточным медиатором, воздействующим на разнообразные обменные процессы, влияя на действие гормонов и биологически активных веществ, с одной стороны, и подвергаясь их регуляции - с другой.

В механизме регуляции гомеостаза кальция участвуют три основных гормона: паратиреоидный (ПТГ), кальцитриол и кальцитонин. Эти гормоны действуют в основном на три органа: кости, почки и кишечник.

Паратиреоидный гормон синтезируется главными клетками ОЩЖ из предшественника - проПТГ, а он из препроПТГ по этапам: рибосомы - эндоплазматический ретикулум - аппарат Гольджи - секреторные пузырьки. Из последних ПТГ может секретироваться, распадаться или накапливаться в них. Этот гормон играет центральную роль в обмене кальция. В основе поддержания баланса кальция лежат долгосрочные эффекты ПТГ по регуляции всасывания кальция в кишечнике путем образования кальцитриола. ПТГ также оказывает прямое воздействие на кости и почки. Гормон через кальцитриол увеличивает эффективность всасывания кальция в кишечнике, повышает скорость растворения кости (вымывание как органических, так и неорганических компонентов) и снижает почечный клиренс (т. е. экскрецию кальция), а все это способствует повышению концентрации катиона во внеклеточной жидкости (ВЖ). Указанными путями ПТГ предотвращает развитие гипокальциемии при недостатке кальция в пище. В основном этот эффект осуществляется за счет вещества кости. Одновременно с этим регулируется гомеостаз фосфора путем снижения концентрации фосфатов во ВЖ при повышении концентрации кальция. Биосинтез ПТГ регулируется количеством и размерами главных клеток ОЩЖ, а метаболизм гормона - уровнем кальция. Метаболизм ПТГ проходит в основном в ОЩЖ с помощью протеолитических ферментов, в том числе катепсинов, в меньшей степени - в печени и почках. Механизм действия ПТГ осуществляется после связывания гормона с мембранным рецептором через систему аденилатциклазы с внутриклеточным посредником цАМФ, увеличение концентрации которого сопровождается повышением уровня внутриклеточного кальция.

Кальцитонин (КТ) секретируется парафолликулярными клетками ЩЖ и частично - в околощитовидных и вилочковой железах. Гормон проявляет межвидовую биологическую активность. Регуляция секреции КТ обратно зависима по сравнению с регуляцией секреции ПТГ и определяется концентрацией кальция, т. е. чем выше его уровень, тем больше секретируется КТ. Активируется секреция КТ глюкагоном и гастрином. Действие КТ заключается в торможении высвобождения кальция и фосфата. Гормон способствует входу фосфата в клетки костей, снижая выход из них кальция, а значит, тормозит резорбцию костей, стимулирует минерализацию.

Кальцитриол - жирорастворимый витамин D. Основная биологическая роль - стимуляция всасывания ионов кальция и фосфата в кишечнике. Образуется кальцитриол в результате сложной последовательности ферментативных реакций с переносом кровью молекул-предшественников в различные ткани. Используемый для его синтеза витамин D кроме поступления с пищей в большой степени образуется в мальпигиевом слое эпидермиса из 7-дегидрохолестерола в ходе неферментативной, зависимой от ультрафиолетового света реакции фотолиза. От кожи и из кишечника витамин D переносится в печень D-связывающим белком. Гидроксилирование витамина D₃ в печени - обязательный этап образования кальцитриола, после чего полученный продукт D-связывающим белком транспортируется в почки. Здесь после повторного гидроксилирования образуется самый активный из природных метаболитов витамина D - кальцитриол. Источником внепочечного кальцитриола является плацента. Регулируется биосинтез кальцитриола уровнем кальция по принципу обратной связи и паратгормоном, который освобождается в ответ на гипокальциемию, а также самим кальцитриолом. В целом регуляция синтеза кальцитриола осуществляется подобно другим стероидным гормонам (эстрогены, андрогены, прогестерон, инсулин и др.), которые являются вторичными регуляторами биосинтеза гормона. Основным органом-мишенью для действия кальцитриола является слизистая кишечника, в меньшей степени - другие органы (кости, почки). Этим и определяется характер биологического действия кальцитриола: наряду с главным эффектом - повышением всасывания фосфатов и кальция в тонком кишечнике гормон содействует синтезу коллагена и минерализации костной ткани, а также усилению реабсорбции кальция и фосфата благодаря синтезу кальцийсвязывающего белка.

Недостаток ПТГ приводит к гипопаратиреозу, который характеризуется высокой нейромышечной возбудимостью, судорогами и тетаническими сокращениями мышц, а в тяжелых случаях - к тетанусу дыхательных мышц, сильным судорогам и смерти Может быть первичный гипопаратиреоз (аутоиммунная деструкция ОЩЖ) и вторичный (вследствие хирургических вмешательств). Псевдогипопаратиреоз имеет место при наследственной рецепторной резистентности к ПТГ.

Гиперпаратиреоз бывает при аденоме, гипертрофии, гиперплазии ОЩЖ либо эктопической продукции ПТГ злокачественной опухолью, что проявляется выраженной резорбцией костей и всевозможными заболеваниями почек. Вторичная гиперсекреция ПТГ развивается при гиперплазии ОЩЖ с почечной недостаточностью как компенсаторная реакция организма для поддержания нормативного уровня кальция во внеклеточной жидкости.

Избыток или недостаточное количество кальцитонина клинически не проявляется изменениями уровня кальция.

Известное заболевание при дефиците кальцитриола - рахит. Различают два типа наследственного витамин D-зависимого рахита: тип I обусловлен аутосомным рецессивным геном, детерминирующим нарушение превращения 25-OH-D₃ в кальцитриол; тип II связан с отсутствием рецепторов кальцитриола.

У взрослых недостаточность витамина D и кальцитриола вызывает остеомаляцию, что может быть и при патологии почек.