1.Фармакогеномика (получение «лекарств» для генома).

2. Тестирование (диагностика) генов общего метаболизма:

• генов «внешней среды» (гены метаболизма и гены детоксикацииксенобиотиков);

• генов-«триггеров» (гены ключевых биохимических реакций и механизмов адаптации и деградации естественных метаболитов, включая аминокислоты);

• генов мембранных рецепторов (гены контроля транспорта веществ).

3. Досимптоматическое тестирование болезней с отсроченной манифестацией (атаксия Фридрейха, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, «молчащие» раки - молочной железы и яичников, множественные эндокринные неоплазии, семейныйаденоматоз толстого кишечника).

Одним из важнейших направлений молекулярной медицины является тестирование (диагностика) генов общего метаболизма.

Гены системы детоксикации (гены метаболизма)

Выведение из организма всех инородных веществ (ксенобиотиков), включая лекарственные препараты, осуществляется системой ферментов, контролируемых генами метаболизма. Именно полиморфные варианты этих генов определяют индивидуальные особенности реакции организма, на различные химические препараты и пищевые продукты. Генетические полиморфизмы (мутации), которые приводят к полному отсутствию соответствующего белка, либо к появлению ферментов с измененной активностью и являются причиной выраженной индивидуальной чувствительности организма по отношению к лекарственным препаратам (фармакогенетика), промышленным загрязнениям, сельскохозяйственным ядам и др.

Известно, что практически все широко распространенные заболевания, включая почти 90% онкологических, связаны с воздействием неблагоприятных внешних факторов, в том числе с курением, продуктами питания и др.

Большинство ксенобиотиков, попадая в организм, не оказывает прямого биологического эффекта, подвергаясь вначале различным превращениям, так называемой биотрансформации.Биотрансформацияксенобиотиков завершается их выведением из организма. Как правило, она представляет собой многоступенчатый, «каскадный» процесс, в котором одновременно или поочередно участвуют многие ферменты детоксикации. В наиболее типичном варианте биотрансформацияразличныхксенобиотиков представлена трехэтапным процессом, включающим активацию (фаза 1), детоксикацию (фаза 2) и выведение (фаза 3). Гены, кодирующие ферменты детоксикации, характеризуются значительным полиморфизмом молекулярной структуры и обнаруживают существенные популяционные, этнические и расовые вариации, связанные с историческими сложившимися традициями, различиями продуктов питания, географической среды обитания, эпидемиями инфекционных заболеваний и др.

Риск каждого заболевания или патологического состояния возрастает при неблагоприятных сочетаниях функционально неполноценных вариантов нескольких генов, обеспечивающих разные фазы детоксикации. Это позволяет объединить их в группы, наиболее полно на сегодняшний день характеризующие патогенез того или иного заболевания. Типичными представителями фазы 1 являются гены систем цитохромов и гидролаз, фазы 2 - гены семейства трансфераз (глютатион - трансферазы, сульфанил - трансферазы, ацетил - трансферазы и т.д.) и др.

Многие частые заболевания провоцируются наличием в организме функционально неполноценных вариантов генов детоксикации, которые приводят к синтезу излишне активных или, что встречается чаще, функционально ослабленных ферментов.

Так, было установлены функционально неблагоприятные аллели генов системы детоксикации в отношении бронхиальной астмы, хронического бронхита, рака легких, цирроза печени, рака молочной железы, многих видов акушерско-гинекологической патологии (эндометриоз, привычное невынашивание беременности, преждевременные роды, плацентарная недостаточность), что открывает реальные возможности предиктивного тестирования многих МФЗ и эффективной своевременной профилактики их у детей в семьях высокого риска.

Следует отметить, что среди населения Северо-Западного региона России и Санкт-Петербурга число лиц с заведомо неблагоприятным сочетанием аллелей генов системы детоксикации (GSTM1, GSTТ1, NАТ-2 S) составляет около 7-10%.

Другие варианты генов «предрасположенности»

Гены метаболизма представляют собой только одну, хотя и очень важную группу генов, тестирование полиморфизмов которых может иметь существенное значение для выяснения наследственной предрасположенности человека к тому или иному заболеванию. Другие группы представлены генами, играющими ключевую роль в каскаде важных биохимических реакций (гены-«триггеры»), и генами клеточных мембран, лимитирующих внутриклеточный транспорт гормонов и метаболитов (гены-рецепторы). Известны и подробно изучены полиморфизмы генов, вовлеченных в такие частые болезни, как инфекционные, сердечно-сосудистые, костно-суставные заболевания, диабет и др.

Генетическое тестирование наследственной предрасположенности уже достаточно широко практикуется во многих диагностических центрах Западной Европы и Америки. Генетическое тестирование с целью выявления наследственной предрасположенности к различным МФЗ в России еще только начинается и пока сосредоточено лишь в единичных лабораториях Санкт-Петербурга, Москвы, Уфы, Томска и Новосибирска. Так, в Санкт-Петербурге уже реально генетическое тестирование при более 25 нозологии, в том числе при ишемической болезни сердца, сахарном диабете, гипертонии, раке молочной и предстательной желез, раке легкого, наркомании, бронхиальной астме, остеопорозе и некоторых других.

Генетический паспорт

Следует отметить, что повсеместное внедрение в современную медицину методов молекулярной диагностики, по сути, уже сделало реальной идею генетического паспорта. Он уже существует defacto. Число генетических тестов, составляющих его основу, достигает 100 и продолжает быстро увеличиваться.

Важно отметить, что генетический паспорт в своем полном варианте должен включать результаты не только исследования генов «предрасположенности», но и тестирования бессимптомного носительства мутаций генов наиболее частых наследственных болезней (гемофилия, муковисцидоз, фенилкетонурия, и др.). Кроме того, такой паспорт должен содержать информацию о кариотипе пациента, а также его уникальный генетический номер.

Нетрудно предвидеть, что уже в ближайшем будущем генетический паспорт может обрести права гражданства, а генетическое тестирование станет столь же обыденным и популярным, как и любые другие лабораторные анализы (группы крови, резус-фактор, инфекции и др.).

Согласно рекомендациям ВОЗ, генетическое тестирование должно проводиться с учетом добровольного, сознательного согласия тестируемого. Формально это означает, что важная генетическая информация может быть получена сравнительно поздно, когда ее полезность длятестируемого и его близких родственников уже в значительной мере утрачена. Однако, принимая во внимание ее значение для формирования здоровья ребенка, гармоничного формирования его личности, рационального питания, эффективного образования, спортивных занятий, оптимальной профориентации и пр. составление такого генетического паспорта в раннем возрасте представляется вполне оправданным уже сегодня.

Нельзя исключить поэтому, что по мере решения этических и социальных проблем, связанных с исследованиями генома человека, генетическое тестирование будет проводиться значительно чаще и в более раннем возрасте, чем рекомендуется в настоящее время.

Таким образом, среди других генов, определяющих повышенную чувствительность человека к различным заболеваниям, важное место принадлежит генам системы детоксикации. Учитывая их универсальность в процессах инактивацииксенобиотиков и эндогенных токсинов, важную роль в транспорте гормонов и других процессах клеточного метаболизма, тестирование аллельных вариантов этих генов может быть рекомендовано при самых различных патологических состояниях. Особенно актуально их изучение для развития профилактической медицины, имеющей индивидуальную направленность.