14. В чем заключается первичная и вторичная профилактика наследственных болезней?
15. В чем заключается периконцепционная профилактика?
Содержание:
Проблема здоровья человека теснейшим образом связана с генетикой. Врачи часто задаются вопросом, почему одни люди заболевают, а другие при тех же или даже худших условиях остаются здоровыми? Ответ на этот вопрос заключается в генах, влияющих на здоровье человека от его рождения и до смерти.
Организм, его органы, ткани и системы – продукт взаимодействия генома и внешней среды. Естественно, что наиболее драматично эти взаимодействия разворачиваются на ранних стадиях онтогенеза, включая антенатальный и ранний постнатальный периоды развития. Не случайно именно на этих стадиях не только реализуются унаследованные дефекты генома (генные и хромосомные мутации), но организм обнаруживает особенно высокую чувствительность к неблагоприятному действию факторов внешней среды.
В последние годы наблюдаются быстрые темпы развития медицинской генетики.
Медицинская генетика – раздел генетики человека, посвященный изучению роли наследственных факторов в патологии человека, закономерностям передачи из поколения в поколение наследственных болезней, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии, включая болезни с наследственной предрасположенностью. Основной раздел медицинской генетики составляет клиническая генетика, изучающая этиологию и патогенез наследственных болезней, характер наследственного предрасположения, а также различные методы их диагностики, лечения и профилактики.
Основные вопросы, на которые отвечает клиническая генетика:
- что у больного (диагноз)
- как ему помочь (лечение)
- как предупредить рождение больного потомства (прогноз и профилактика)
Наследственными называются болезни, этиологическим фактором которых являются мутации. Когда болезнь развивается у лиц с определенной генетической характеристикой под влиянием факторов окружающей среды, то в таких случаях говорят о болезнях с наследственной предрасположенностью.
Термин «наследственные болезни» неадекватен термину «врожденные болезни». Под врожденными понимают состояния, которые существуют при рождении. Они м.б. обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. (ВПР при ВУИ). В то же время не все наследственные болезни являются врожденными (около 50%). Большинство наследственных болезней проявляется с рождения, однако имеются заболевания, которые манифистируют даже после 40 лет (например, хорея Гентингтона и др.).«Семейные» болезни также м.б. наследственными и ненаследственными.
Любые проявления жизнедеятельности организма являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов. Факторы внутренней среды – это в конечном счете результат взаимодействия генетических и средовых факторов в онтогенезе, т.к. уровень гормонов, особенности обмена веществ, иммунологические реакции – все это исходно определяется функционированием соответствующих генов. Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, выступая или в роли этиологического фактора, или участвуя в патогенезе заболевания.
Причем, следует обратить внимание на то, что когда врач констатирует клинические проявления заболевания – уже поздно что-либо изменить. Возможно только нивелирование последствий нарушенной цепочки гомеостаза. Задача же любого врача – научиться предупредить заболевание либо патологическое состояние, а следовательно искать нужно у самого начала – в нарушениях обмена ферментов или структуры генов.
Общие положения и понятия
Многоклеточный организм человека – это 1015 клеток, формирующих 264 типа тканей, органы и системы.
Клетка – это структурно-функциональная единица организма. Ее cтруктурными компонентами или «строительными материалами» являются макро- и микромолекулы полинуклеотидов и нуклеотидов, полипептидов и пептидов, полисахаридов и моносахаридов, липидов и их элементов (фосфолипиды, жирные кислоты, холестерин), а также вода и ионы металлов с переменной валентностью.
Гомеостаз клетки и организма – это постоянство внутренней среды или результат совместного действия генотипа и факторов среды в процессе онтогенеза, т. е. гомеостаз генетически детерминирован.
Генетический контроль гомеостаза обеспечивают:
1. Главные регуляторные и защитные системы организма: нервная, эндокринная и иммунная.
2. Ферментные системы органов и тканей: печень (например, цитохром Р450), селезенка (например, глутатион-зависимые ферменты), почки, кожа, слизистые оболочки.
3. Ферментные, фосфолипидные и другие системы клетки, например, системы репарации ДНК.
Эти системы контролируют метаболизм:
- элементарные реакции в клетке (превращение энергии, пассивный транспорт веществ);
- сложные реакции на внутриклеточном, межклеточном, органном и организменном уровнях (норма реакции, активный транспорт веществ, нервная и эндокринная активность, иммунный ответ, работа мышц, сердца и сосудов, умственная деятельность и т.д.).
С генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно разделить на 4 группы:
Классификация болезней.
1 гр. Моногенно обусловленные и хромосомные болезни.
Проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. Например, болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, ФКУ, муковисцидоз, ахондроплазия). Болезнь может проявляться не обязательно в детском, но и в любом возрасте в соответствии с временными закономерностями генной экспрессии (например, средний возраст начала хореи Гентигнтона равен 38-40 годам).
2 гр. Наследственные болезни, связанные с мутацией и требующие специфического воздействия среды.
В этой группе болезней наследственность является этиологическим фактором, но для пенетрантности мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды. Например – некоторые формы подагры, диабета, экогенетические болезни. Подобные заболевания развиваются после контактов с проявляющим болезнь внешним фактором, специфическим для мутантного гена. Эти болезни можно отнести к группе болезней с наследственной предрасположенностью.
3 гр. Мультифакториальные болезни (с наследственным предрасположением).
В этой группе болезней этиологическими факторами являются средовые влияния, однако частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности. К ним относятся гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка, экзема, бронхиальная астма. Они возникают под действием внешних факторов (иногда не одного, а сочетания многих) гораздо чаще у лиц с наследственной предрасположенностью. Четкой границы между 2 группой нет.
4 гр. Экстремальные ситуации (ожоги, травмы, особо опасные инфекции), где генетические факторы оказывают влияние на течение заболевания. В происхождении болезней этой группы наследственность не играет никакой роли. Сюда относятся большинство травм, инфекционных болезней, ожогов. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, компенсация нарушенных функций).
Таким образом, существует многообразие соотносительной роли наследственности и среды в развитии любых видов патологии. Вклад каждого из компонентов может быть различен при разных видах патологии. Так, мутации этиологически обусловливают возникновение наследственных болезней. Факторы внешней среды будут влиять в этом случае только на клиническую картину. Известно, что даже при жесткой генетической детерминации патологии условия внешней среды и весь генотип в целом могут существенно модифицировать характер и степень проявления эффектов патологического состояния.
Характеристика отдельных групп заболеваний:
1 группа заболеваний – наследственные.
Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации. Заболевания, связанные с геномными (изменение числа хромосом) и хромосомными (структуры хромосом) мутациями, называемые хромосомными болезнями. Как правило, при хромосомных болезнях нарушается сбалансированность набора генов и строгая детерминированность нормального развития организма. Это приводит к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, появления врожденных пороков развития и др.
Чаще всего родители ребенка имеют нормальный набор хромосом (кариотип). Хромосомная аномалия у ребенка возникает в результате вновь и однократно возникшей мутации в одной из клеток родителей или на стадии оплодотворения яйцеклетки – зиготы.
Риск рождения детей с хромосомными болезнями зависит от возраста родителей к моменту зачатия. При болезни Дауна: у женщины 35 лет риск равен 2,7:1000, при возрасте 46 0 38:1000.
Большинство форм наследственных болезней обусловлено генными мутациями – т.е. молекулярными изменениями на уровне ДНК – они получили название генные болезни.
Мутации транскрибируемых участков (определяющих аминокислотную последовательность в молекуле синтезируемого белка) приводят к синтезу аномального продукта, в то время как мутации нетранскрибируемых областей могут приводить к снижению скорости синтеза незаменимого белка разной степени выраженности. Фенотипически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.
Мутационный процесс является одной их биологических характеристик любого вида. Он постоянно протекает у человека в зародышевых и соматических клетках и является основой возникновения и поддержания генетического разнообразия человека. В то же время это первичный источник возникновения наследственных болезней. По разным оценкам, частота возникновения мутаций (спонтанный уровень) у человека ориентировочно составляет 1*10-5-10-7 ген на поколение, т.е. мутационные события в каждом гене достаточно редки. Лишь в некоторых генах (миопатия Дюшена, нейрофиброматоз) мутации возникают с повышенной частотой (1 на 104 гамет). Таким образом, текущий мутационный процесс на генном уровне в 1 поколении не может обеспечивать высокой частоты патологических аллелей в популяции. По приблизительным косвенным оценкам (а точные пока невозможны) общий вклад мутационного процесса в распространенность наследственных болезней составляет около 20% от общего их числа.
Известно уже более 6тыс мутаций в 3тыс локусах.
Число генных болезней можно определить только ориентировочно 3,5 – 4 тыс, т.к. нет строгих критериев для нозологических форм ни с клинической, ни с генетической точек зрения. Например, с клинической точки миопатии Дюшена и Беккера являются разными формами, а с генетической точки – это результат мутации в одном и том же локусе.
Основные понятия структурнойгеномики:
Наследственный материал – молекулы ДНК и РНК.
Ген – структурная и функциональная единица наследственного материала или участок молекулы ДНК, кодирующий биосинтез структурного и регуляторного белка и разные типы РНК.
Геном – общая генетическая информация, содержащаяся в генах организма или генетический состав клетки.
Генотип человека – генетическая информация организма или генетическая характеристика организма по одному или нескольким изучаемым локусам.
Хромосома – молекула ДНК + белки.
Кариотип человека – полный двойной (диплоидный) набор хромосом соматической клетки. Записывается для женского организма: 46, ХХ; для мужского организма: 46, ХY.
Геном человека – это полная генетическая система (3,3 млрд. нуклеотидных пар), ответственная за происхождение, развитие и наследование всех структурных и функциональных особенностей организма в процессе онтогенеза.
Геномное здоровье – это основа эволюционной стабильности биологического вида «Homоsapiens» или фундамент соматического (телесного), психического (душевного) и репродуктивного здоровья человека, которое обеспечивается стабильностью генотипа и гомеостаза клетки и организма в процессе онтогенеза, т. е. это генетическое и одновременно онтогенетическое здоровье человека.
Показатели геномного здоровья:
- состояние генофонда;
- состояние репродуктивной функции.
Генофонд человека – это совокупность генов (генотипов) в его общей популяции, которая представляет собой совокупность всех людей Земли.
Для генофонда характерны:
• целостность или сохранение общей совокупности генов (генотипов);
• дифференцированность и неоднородность генотипов (базируется на генетическом полиморфизме);
• зависимость генофонда современного человека от генофонда его предков;
• наличие генетического груза (груз наследственной патологии).
Генетический груз – это меньшая часть общей популяции человека, имеющая измененную наследственность, которая определяет появление менее приспособленных к жизни организмов и поэтому подвергающихся избирательной гибели в ходе естественного отбора.
Объем генетического груза растет параллельно с прогрессом человечества и за всю историю медицины, начиная со времен Гиппократа, достиг 8,5 – 10,0%.
Структура генетического груза:
• генные или моногенные болезни (МБ). Их 4,5 тыс. нозологий, а частота в популяции - 3,0 % или 30 детей на 1000 родившихся. В России частота МБ составляет 4,2 - 6,5%;
• сложно наследуемые (полигенные) болезни или мультифакториальные заболевания (МФЗ). На их долю приходится 94-96% случаев хронической неинфекционной патологии человека; частота – 1,5 %;
МФЗ (болезни с наследственным предрасположением, их также еще называют многофакторными генетическими заболеваниями) отличаются от генных болезней тем, что для своего проявления нуждаются в действии факторов окружающей среды. Эти заболевания развиваются в результате совместного действия множества генетических (страдает множество генов) и средовых факторов. К ним относятся: гипертоническая болезнь, аллергические заболевания, сахарный диабет, шизофрения, атеросклероз сосудов, болезни щитовидной железы, др.
• хромосомные болезни (ХБ). Их около 100 нозологий и 900 типов хромосомных нарушений; частота – до 1%;
• врожденные болезни или большие и малые аномалии развития (БАР и МАР); частота - 3,0 %; синонимом БАР служит ВПР – врожденный порок развития; синонимы МАР – стигма дизэмбриогенеза, диспластическая черта, микродегенеративный признак, микросимптом и др.
Как отдельную форму наследственной патологии следует выделить онкогенные болезни (ОГБ).
ОГБ - это наиболее распространенные в популяции онкологические заболевания, большая часть которых (около 90%) относится к классу МФЗ и меньшая часть (около 10%) – к классу МБ. Среди взрослого населения среднего и старческого возраста онкогенные болезни встречаются с высокой частотой - до 10%; среди детского населения их частота в 10 раз меньше (1 случай на 160 детей).
Спектр наследственных болезней широк во всех областях cовременной медицины – это распространенные сердечно-сосудистые, нервные, психические, онкологические, дерматологические и другие заболевания. Они являются главными причинами заболеваемости, инвалидности, преждевременного старения и смертности, мужского и женского бесплодия.
Структура общей заболеваемости населения представлена в таблице.
Таблица. Структура общей заболеваемости населения
| Форма патологии | Частота, % |
| 1. Генетические болезни, в том числе | 48,9-64,1% |
| МФБ | 38,2-56,6% |
| МБ | 3,9-6,5% |
| ХБ | 0,8-1,0% |
| ВПР | 2,2% |
| 2. Негенетические болезни | 25,4-53,2% |
| ВПР | 0,8 % |
Общие характеристики наследственных заболеваний:
О генетической природе хронического заболевания ребенка могут свидетельствовать следующие его особенности:
1. Врожденный характер с проявлениями уже в периоде новорожденности чаще всего нейродистресс-синдром – катастрофа обмена веществ в неонатальном периоде. (Напомним, что внутриутробно формируются фенотипы почти всех хромосомных болезней и около 25% моногенных болезней).
2. Хроническое и нередко прогрессирующее (прогредиентное) течение болезни, ведущей к полной инвалидизации ребенка
3. Вовлечение в патологический процесс нескольких органов и систем – мультисистемный характер поражений
4. Необычные признаки и симптомы (специфический запах пота и мочи, пятна кофейного цвета др.).
5. Резистентность болезни к проводимой терапии
6. Семейный характер болезни, однотипность ее проявлений у нескольких членов семьи, хотя отсутствие в медицинской родословной указаний на болезни родителей, братьев и сестер не исключает генетическую природу заболевания ребенка.
Особенно следует остановиться на МФЗ, так как они являются наиболее распространенными в структуре общей заболеваемости населения.
Мультифакториальные болезни характеризуют следующие закономерности:
- Полигенные составляют 38,2-56,6% общей заболеваемости.
- Огромный клинический полиморфизм заболеваний.
- Не всегда можно провести четкую границу между больными и здоровыми.
- Проявления заболевания зависят от возраста больного, эндокринных влияний, нерационального питания и других неблагоприятных факторов как внешней, так и внутренней среды.
- Большое значение имеет выявление так называемых маркеров наследственной предрасположенности к определяемому заболеванию Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (снижение толерантности к глюкозе), атеросклерозу (повышение содержания липопротеинов в крови - гиперлипопротеинемия) и др.
Жизнь многоклеточного организма зарождается в зиготе и продолжается как цепь бесконечных межмолекулярных реакций (генетических и биохимических) на пути от генов к изменяющимся признакам и фенотипам одного и того же организма в процессе онтогенеза. Совокупность таких реакций называется метаболизмом или обменом веществ. Их конечная цель – производство белковых продуктов онтогенеза (и их комплексов с небелковыми продуктами), являющихся результатом работы генотипа организма с участием или без участия факторов окружающей среды.
Механизм работы генов – это их дифференцированная экспрессия или производство белков (протеинов) и других структурных компонентов клеток и тканей, являющихся носителями функций генов.
Наука о белках - это протеомика (функциональная геномика). Она является следствием (продолжением) структурной геномики (старое название – генетика).
Белки делятся на два класса: структурные и регуляторные.
Из структурных белков построены все клетки, ткани, органы и системы организма.
Регуляторные белки или белки-ферменты обеспечивают все жизненные функции клетки и организма. Они являются постоянными участниками и/или регуляторами межмолекулярных взаимодействий, таких как реакции: ДНК–ДНК (зигота), ДНК–мРНК, мРНК–рРНК, рРНК–тРНК, белок– ДНК, белок– РНК, белок– белок, белок-субстрат (клетки, ткани, органы, системы).
Протеомное здоровье – это сохранение стабильного (нормального) строения и функционирования белков и белковых комплексов (с другими структурными элементами) клетки. Протеомное здоровье базируется на геномном здоровье.
Схема процессов синтеза
Гормон Ген Фермент Белок(структура)
Функция
Клиника
Гормон «знает» время, а ген – место действия.
Практически все болезни можно проследить до изменений, происходящих на уровне протеинов.
В этом смысле первое, что видит врач любой специальности в виде симптома или симптомокомплекса при осмотре больного – это патологический белок (белковый комплекс) и/или связанные с ним фенотипические изменения, и только потом врач приступает к поиску их генетической или средовой причины.
Как правило, протеины становятся причиной болезни в тех случаях, если:
• изменена последовательность нуклеотидов в транскрибируемых участках молекулы ДНК, например, происходит замена одного азотистого основания на другое при серповидноклеточной анемии и образуется дефектный гемоглобин;
• нарушаются одно или сразу несколько звеньев дифференцированной генной экспрессии;
• происходит неправильныйфолдинг (модификация) протеинов после их синтеза (трансляции).
Основные понятия протеомики:
Признак - это регистрируемое фенотипическое проявление (внешнее или внутреннее) или результат действия гена (ов), фактора (ов) среды или их совместного действия. Признак является дискретной единицей молекулярного, клеточного, тканевого, органного и системного уровня организации, по которой один организм отличается от другого организма. К признакам, проявляющимся на молекулярном и клеточном уровнях, или параклиническим признакам (врач их не видит и поэтому не регистрирует при визуальном осмотре больного), относятся физико-химический, белковый, липидный, углеводный и другой состав структурных компонентов клетки (включая ДНК и хромосомы), а также биофизические и биохимические особенности реакций между атомами и молекулами.
К признакам, проявляющимся на тканевом, органном и системном уровнях или клиническим признакам (врач их регистрирует и оценивает, начиная с осмотра больного), относятся антропометрические, анатомические, морфологические (гистологические), иммунологические, эндокринологические, физиологические (функциональные) особенности этих структур организма.
Нормальный признак – это фенотипическое проявление определенного признака в пределах установленных для него границ нормы.
Патологический признак или симптом – это фенотипическое проявление определенного признака, выходящее за пределы установленных для него границ нормы или проявление ранее неизвестного (нового) признака.
Фенотип - это совокупность признаков организма, обусловленных совместным действием генотипа и факторов среды.
Нормальный фенотип – это совокупность нормальных признаков организма.
Патологический фенотип - это совокупность патологических признаков (симптомов) организма.
Болезнь – это возникший в ходе онтогенеза временный или постоянный патологический фенотип, характеризующийся патокинезом (движение патологического процесса) и прогредиентностью (прогрессирование патологического процесса).
Хромосомный синдром – это наследственная или врожденная болезнь в результате структурной или геномной мутации хромосом.
Врожденный порок развития (ВПР) или большая аномалия развития (БАР) – это стойкое морфологическое нарушение органа (большого участка тела), выходящее за пределы границ нормы и связанное с нарушением функции.
Малая аномалия развития (МАР) – это стойкое гистологическое нарушение ткани или органа, находящееся у крайних границ нормы и не связанное с изменением функции. БАР и МАР в зависимости от этиологии могут передаваться или не передаваться из поколения в поколение.
Молекулярная медицина.
В апреле 2003 г расшифрован геном человека, что явилось решающей предпосылкой к развитию молекулярной медицины.
Молекулярная медицина решает кардинальные проблемы практического здравоохранения на молекулярном уровне с использованием нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) и продуктов их экспрессии (белков). Ее главная отличительная особенность – профилактическая направленность и индивидуальность, то есть ориентация на конкретного человека. Пионером молекулярной медицины в России можно по праву считать проф. Е.И.Шварца, многочисленные исследования которого заложили научную основу для понимания роли генетических факторов в этиологии и патогенезе многих мультифакториальных заболеваний. Важным направлением молекулярной медицины является предиктивная (предсказательная, упреждающая) медицина. Ее основная цель - научить человека жить в гармонии со своими генами (геномом). Составление «генной сети» каждого заболевания, идентификация «главных» и «вспомогательных» генов, анализ ассоциации их полиморфизмов с конкретным заболеванием, разработка комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента составляют основу предиктивной медицины.
Достижения молекулярной медицины:
• идентификация и анализ десятков тысяч структурных и регуляторных генов (всего картированы на хромосомах 11 тыс. генов, включая свыше 1000 генов моногенных болезней);
• изучение организации и результатов функционирования примерно 10-ти тысяч белков;
• изучение причин и механизмов развития сложно наследуемых болезней;
• определение роли генов и генотипа в патогенезе многих мультифакториальных болезней, бешенства, столбняка, СПИДа, различных форм рака;
• выделен основной нетрадиционный вариант наследования генов и признаков (две трети всех случаев наследования), к которому отнесены 6 новых классов болезней (болезни накопления, пероксисомные и митохондриальные болезни, болезни импринтинга, экспансии числа нуклеотидных повторов и прионные болезни);
• выделены новые и уточнены ранее плохо изученные мханизмы взаимодействия между отдельными генами и генотипом как единой системой, а также между отдельными частями генов: генокопирование и фенокопирование, множественный аллелизм, аллельные серии одного и того же гена;
У человека около 350-400 тыс. белков, а с учетом их модификаций - около 6 млн. (изучено не более 10%).
В настоящее время в протеомике человека выделены:
а) классы новых белков:
• белки - молекулярные шапероны;
• белки с мотивами или белковыми структурами, узнающими и связывающими специфические участки молекулы ДНК;
• прионные белки;
б) классы новых гликопротеидных и липопротеидных комплексов и отдельные молекулы, входящие в состав клеточных рецепторов, медиаторов и модуляторов межклеточной и внутриклеточной сигнализации, включая: цитокины, интерлейкины, интерфероны, факторы роста, некроза опухолей, транскрипции мРНК и трансляции белка.
в) класс тяжелых нейродегенеративных заболеваний, связанных с прионными белками. Среди них: болезнь Крюнцфельда - Якоба (болезнь Куру) или «смеющаяся болезнь» - распространена в племенах каннибалов Новой Гвинеи; губчатая энцефалопатия коров или болезнь коровьего бешенства; почесуха овец и грызунов (мышей). Все эти заболевания передаются человеку с прионными белками, молекулы которых, попадая в организм, активно копируются в его клетках (как инфекты).
Дата: 2019-03-05, просмотров: 203.
