Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
Вслед за первым описанием антител, найденных Allen и соавт. [3] в сыворот-ке крови мисс Kidd, появились другие сообщения о выявлении антител анти-Jk a (М.А. Умнова и Т.М. Пискунова [1], Rosenfield и соавт. [85], Lindervall [46], Hunter
12. соавт. [34], Milne и соавт. [58], van der Hart, van Loghem [102], Greenwalt и со-
авт. [23]). Аналогично: после открытия Plaut и соавт. [78] антигена Jk b вскоре после-довали другие публикации с описанием антител анти-Jk b (Rosenfield и соавт. [84], Sanger и соавт. [90], van Loghem и соавт. [105], Geczy, Leslie [22]). Несмотря на то что в последующие десятилетия было найдено много других образцов сывороток с антителами системы Kidd, ни анти-Jk a, ни тем более анти-Jk b не относят к ши-роко распространенным антителам. Они часто сочетаются с антителами к другим
636
групповым факторам эритроцитов, что свидетельствует о сравнительно невысо-ких иммуногенных свойствах антигенов системы Kidd. В литературе имеется един-ственное описание анти-Jk a-антител естественного происхождения, обнаруженных
31. 9-месячных близнецов (Rumsey и соавт. [86]). В остальных случаях антитела си-стемы Kidd находили у лиц, имевших переливания крови и беременности. В одном из наблюдений антитела анти-Jk a появились во время первой беременности у жен-щины, не получавшей гемотрансфузий (Hunter и соавт. [34]). Описан случай обра-зования анти-Jk a после внутриматочной гемотрансфузии (Harrison, Popper [25]).
Антитела системы Kidd относятся к трудно выявляемым. Некоторые из них непосредственно агглютинируют нативные эритроциты, однако реакции слабо выражены (Allen и соавт. [3], Lindervall [46], Hunter и соавт. [34], Geczy, Leslie [22], Simmons и соавт. [95], Morgan и соавт. [60], Kronenberg и соавт. [42]). Для выявления антител системы Kidd наиболее подходящим является непрямой ан-тиглобулиновый метод Кумбса. Для обнаружения слабых антител эритроциты предварительно энзимируют.
Maynard и соавт. [55] описали антитела, выявляемые только в полибреновом тесте, которые вызвали гемолитическую посттрансфузионную реакцию.
Многие образцы анти-Jk a-антител реагируют сильнее с эритроцитами
Jk(a +b −), чем Jk(a +b + ) (Race, Sanger [82], Crawford и соавт. [8]). При использо-
вании эритроцитов Jk(a +b + ), несущих только 1 дозу антигена Jk a, слабые анти-тела указанной специфичности могут остаться не выявленными, что сопряже-но с угрозой гемолитических посттрансфузионных реакций. В связи c этим па-нели для скрининга антиэритроцитарных антител комплектуют эритроцитами Jk(a +b −) и Jk(a −b + ), но не Jk(a +b + ), поскольку эффект дозы свойственен также и анти-Jk b-антителам.
Антитела системы Kidd представлены IgG или смесью IgG и IgM. Сыворотки, содержащие только IgM-антитела, встречаются редко (Polley и соавт. [80], Szymanski и соавт. [100]). В большинстве случаев антитела анти-Jk a относятся к IgG3-субклассу или являются смесью IgG3 и IgG1, иногда присутствуют толь-
ко IgG1 (Hardman, Beck [26]) или IgG2 (Szymanski и соавт. [100]). Из 6 образцов анти-Jk b-антител 4 относились к субклассу IgG1, 1 был представлен смесью IgG1
и IgG3, 1 – IgG1 и IgG4 (Hardman, Beck [26]). Примерно 40 % образцов антител
Kidd обладает способностью связывать комплемент. Некоторые антитела могут быть выявлены лишь при условии, что антиглобулиновые реагенты содержат, по-мимо антиглобулиновых антител, преципитирующие антикомплементарные ан-титела (Mollison и соавт. [59], Yates и соавт. [110]). Способностью связывать ком-племент обладали сыворотки, содержащие IgМ компонент, IgG-антитела системы Kidd комплемент не связывают (Yates и соавт. [110]).
Некоторые антитела ингибировались ионами кальция (O’Brien и соавт. [65]). Антитела анти-Jk a вызывали тяжелые посттрансфузионные гемолитические реак-ции немедленного типа, в том числе с летальным исходом (Lindervall [46], Kronenberg
и соавт. [42], Maynard и соавт. [55], Degnan, Rosenfield [12], Polesky, Bove [79]).
637
Описаны посттрансфузионные реакции замедленного типа. Они были тяже-лыми, сопровождались олигурией, почечной недостаточностью со смертельным исходом (Mollison и соавт. [59], Pineda и соавт. [75], Ness и соавт. [64]).
Антитела анти-Jk b также вызывали тяжелые посттрансфузионные реакции (Morgan и соавт. [60], Holland, Wallerstein [31]).
Одной из особенностей посттрансфузионных реакций, вызванных Kidd-антителами, является быстрое снижение активности антител, в силу чего они мо-гут быть не выявлены в последующих тестах на индивидуальную совместимость (Rosenfield и соавт. [85], Lindervall [46], Morgan и соавт. [60], Matson и соавт. [54]).
Pineda и соавт. [75, 76] подсчитали, что каждая третья замедленная пост-трансфузионная реакция обусловлена анти-Jk a-антителами. По данным Чинь Суан Киэм и соавт. [2], проанализировавших в одном из вьетнамских госпи-талей 63 случая гемолитических посттрансфузионных реакций замедленного типа, в 9 случаях выявлены антитела системы Kidd (5 анти-Jk a, 4 анти-Jk b).
Элиминация несовместимых эритроцитов в организме реципиента, содер-жащего антитела системы Kidd, происходит быстро (Maynard и соавт. [55], Cutbush, Mollison [9], Howard и соавт. [33]).
реакции с монослоем моноцитов активность антител анти-Jk a и анти-Jk b уси-ливалась в присутствии комплемента (Nance и соавт. [63], Zupanska и соавт. [112]).
1 случае антитела анти-Jk a вызвали гемолиз и снижение уровня гемоглоби-на у реципиента Jk(a + ) после трансплантации костного мозга от сестры Jk(a −).
81. данном случае имела место реакция трансплантат против хозяина: антитела против эритроцитов реципиента вырабатывали пересаженные иммунокомпе-тентные клетки донора-сестры, которая, по-видимому, ранее была сенсибилизи-рована антигеном Jk a. Лечение циклоспорином и метотрексатом устранило вы-работку антител (Leo и соавт. [45]).
Антитела Kidd не вызывают клинически выраженной ГБН (Dorner и соавт. [13]). Описан всего один случай тяжелой ГБН, обусловленной антителами анти-Jk a и сопровождающейся ядерной желтухой (Matson и соавт. [54]). Причины от-сутствия ГБН, даже при высоких титрах антител Kidd, не выяснены.
Помимо аллоиммунных, найдены аутоиммунные антитела Kidd (van Loghem, van der Hart [106], Patten и соавт. [73], Strikas и соавт. [99], Sosler и со-
авт. [98], Sander и соавт. [87], Gandy и соавт. [21]), которые в ряде случаев вызы-вали аутоиммунную гемолитическую анемию. Один из больных, у которого, по-мимо аутоиммунной гемолитической анемии, развилась идиопатическая тром-боцитопеническая пурпура, был фенотипирован сначала как Jk(a −b + ), однако позднее оказалось, что он относится к группе Jk(a +b + ), что было подтверждено исследованием членов его семьи (Gandy и соавт. [21]).
Patten и соавт. [73] описали больного аутоиммунной гемолитической анеми-ей, развившейся вследствие лечения альдометом. Больной имел фенотип Jk(a + ), аутоантитела анти-Jk a присутствовали как в сыворотке его крови, так и в элю-атах с эритроцитов. Прекращение приема лекарства привело к постепенному
638
исчезновению аутоантител, клинические проявления гемолитической анемии также постепенно исчезали.
Аналогичный случай, сопровождавшийся острым гемолизом, описан у жен-щины Jk(a +b + ), принимавшей хлорпропамид с целью лечения сахарного ди-абета (Sosler и соавт. [98]). В сыворотке ее крови имелись антитела анти-Jk a, которые реагировали с эритроцитами Jk(a +b + ) в присутствии хлорпропамида или его аналогов. Гемолиз прекратился после отмены хлорпропамида. Не ис-ключено, что субстанция Kidd, являясь транспортером азотистых шлаков, мо-жет иметь сродство к хлопропамиду, структура которого напоминает мочевину.
Аутоантитела анти-Jk a находили у здоровых лиц (Holmes и соавт. [32], Issitt и соавт. [40]). Четыре образца таких антител реагировали с эритроцитами в при-сутствии парабенов (бутилового, этилового, метилового и пропилового эфиров р-гидроксилбензоата) и других ароматических соединений (Judd и соавт. [41], Halima и соавт. [25]).
Judd и соавт. [41] высказали предположение, что парабены способны вызвать обратимые структурные изменения антигена Jk a, инициирующие образование аутоантител. Бензойные кольца парабенов взаимодействуют с аминокислотами гликопротеина Jk, при этом вовлеченными оказываются участки, формирующие эпитопы Jk a.
Описан больной Jk(a −b + ), перенесший нефрэктомию, с наличием хронической инфекции, вызванной протеем. У него имелся гемолиз, сыворотка содержала ауто-антитела анти-Jk b. Эритроциты Jk(b −), инкубированные с Proteus mirabilis, приоб-ретали способность реагировать с антителами анти-Jk b (McGinnis и соавт. [57]).
107. последние годы получены моноклональные антитела анти-Jk a и анти-Jk b класса IgM иммортализацией иммунных лимфоцитов с вирусом Эпштейна – Барр или гибридизацией их с клетками мышиной миеломы (Lecointre-Coatmelec и со-авт. [44], Thompson и соавт. [101]). Полученные таким образом гетерогибридо-мы продуцировали агглютинирующие антитела анти-Jk a и анти-Jk.
Фенотип Jk(a −b −) и антиген Jk3
Нулевой фенотип Jk(a −b −), описанный в 1959 г. Pinkerton и соавт. [77], был обнаружен у жительницы Филиппин испано-китайского происхождения, имевшей 2 детей. После гемотрансфузии у нее развилась желтуха. Сыворотка
89. крови реагировала со всеми образцами эритроцитов, кроме собствен-ных Jk(a −b −). Адсорбция сыворотки эритроцитами Jk(a −b + ) полностью устраняла активность антител, а адсорбция эритроцитами Jk(a +b −) – анти-Jk b-активность не полностью. Элюаты реагировали с эритроцитами Jk(a +b −) и Jk(a −b + ). Анализ результатов исследования позволил сделать вывод, что сыворотка женщины содержала антитела анти-Jk b и ранее неизвестные несе-парируемые антитела анти-Jk ab, или анти-Jk3.
Фенотип Jk(a −b −) найден у жителей Полинезии (Irshaid и соавт. [36], Yokoyama и соавт. [111], Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43],
639
Heaton, McLoughlin [28], Henry, Woodfield [29], Sidoux-Walter и соавт. [92]), Филиппин и Индонезии (Tills и соавт. [102], Marshall и соавт. [52], Pierse и со-авт. [74]), китайцев (Lucien и соавт. [48], Day и соавт. [11]), японцев (Okubo и со-авт. [67]), индусов (Tills и соавт. [102], Smart и соавт. [97]), бразильских индей-цев (Tills и соавт. [102], Silber и соавт. [94]), американских негров (Oliver и со-авт. [68]), жителей Туниса (Lucien и соавт. [47]), лиц белой расы, включая фин-нов (Irshaid и соавт. [36], Sidoux-Walter и соавт. [92]), Sareneva и соавт. [91]), французов (Habibi и соавт. [24]), швейцарцев и англичан (Irshaid и соавт. [35]).
Многие лица Jk(a −b −) были обнаружены в связи с наличием у них анти-тел анти-Jk3 (Yokoyama и соавт. [111], Arcara и соавт. [4], Habibi и соавт. [24], Irshaid и соавт. [35], Kuczmarski и соавт. [43], Pierse и соавт. [73], Day и соавт. [11], Sareneva и соавт. [91]).
Чаще всего фенотип Jk(a −b −) выявляли у жителей Полинезии. Из 173 000 полинезийских доноров 47 (0,27 %) имели фенотип Jk: −1, −2, −3 (Henry, Woodfield [29]). Чаще всего указанный фенотип встречался среди племен Ниуэа
124. Тонга (1,4 и 1,2 % соответственно). Для поиска лиц Jk: −1, −2, −3 в других эт-нических группах использовали скрининговый тест на лизис эритроцитов в растворе мочевины и подтверждающее серологическое исследование. Среди 638 460 японских доноров г. Осака 14 имели фенотип Jk: −1, −2, −3, при этом 12 (0,002 %) относились к рецессивному типу (Okubo и соавт. [67]). Скрининговые исследования среди 13 817 жителей провинции Наталь в ЮАР выявили одно-го индивида Jk: −1, −2, −3 индийского происхождения (Smart и соавт. [97]). Среди 52 908 англичан и 120 тыс. жителей Новой Зеландии, преимуществен-но европейского происхождения, фенотип Jk: −1, −2, −3 не был найден (Heaton, McLoughlin [28], McDougall и соавт. [56]). Данная редкая группа была обнару-
жена у 24 (0,03 %) из 79 349 финнов (Sareneva и соавт. [91]).
Необычное наследование генов Jk a и Jk b, свидетельствующее о существова-нии молчащего аллеля Jk, наблюдали в семье американцев, в которой был най-ден фенотип Lunull (Crawford и соавт. [8]), а также в афроамериканской семье
(Behzad и соавт. [5]).
Установлено, что к возникновению фенотипа Jk: −1, −2, −3 может приводить гомозиготность по 5 различным мутациям (табл. 11.3):
–– у жителей Полинезии идентифицирована мутация G → A в инвари-антном 3ʹ-акцепторном участке сплайсинга в интроне 5 аллеля Jk a. Последняя приводила к утрате экзона 6 в иРНК-транскриптах (Lucien и соавт. [48], Irshaid и соавт. [36]). Из 46 жителей Полинезии 8 были гете-розиготными по данной мутации. Аналогичная мутация выявлена так-же у китайцев, австралийцев, американцев и европейцев, имевших фе-
нотип Jk(a −b −) (Sidoux-Walter и соавт. [92]);
–– точковая мутация найдена у финнов: перемещение T 871 C в аллеле Jk b приводило к аминокислотной замене Ser 291 Pro (Irshaid и соавт. [36], Sidoux-Walter и соавт. [92]);
640
–– у француза, имевшего фенотип Jk(a −b −), генная конверсия G > T на участке сплайсинга в интроне 7 аллеля Jk a способствовала исчезнове-нию иРНК-транскрипта экзона 7 (Lucien и соавт. [48]);
–– у 2 сестер англичанок и 1 тунисца, имевших фенотип Jk(a −b −), обнару-жена делеция размером 1,6 кб в экзонах 4 и 5 аллеля Jk a (Irshaid и соавт. [35], Lucien и соавт. [47]);
–– у 3 сестер из швейцарской семьи выявлена нонсенс-мутация в экзоне 7 аллеля Jk a, трансформирующая кодон для тирозина в позиции 194 в стоп-кодон. Данная мутация приводила к синтезу укороченного поли-
пептида, состоящего из 193 аминокислот (Irshaid и соавт. [35]).
Все перечисленные выше мутации выявлены с помощью ПЦР с соответству-ющими праймерами.
Ранее для выявления эритроцитов Jk(a −b −) использовали пробу Heaton и McLoughlin [28], предложенную ими в 1982 г. Метод основан на определении устойчивости эритроцитов к лизису в растворе мочевины.
Интересна история создания этого метода. У жителя Самоа, больного апла-стической анемией, автоматический счетчик клеток зарегистрировал повышен-ное содержание тромбоцитов. В счетчике с целью удаления эритроцитов, мешаю-щих подсчету, использовали 2М раствор мочевины, в котором эритроциты обыч-но лизируются. Ошибочное завышение количества тромбоцитов произошло из-за высокой осмоустойчивости эритроцитов больного, оказавшегося Jk(a −b −), к мо-чевине. Не подвергшиеся лизису эритроциты и были приняты автоматическим счетчиком за тромбоциты. Эритроциты лиц, имеющих другие фенотипы Kidd, подвергаются лизису в 2М растворе мочевины в течение 1 мин, в то время как для лизиса эритроцитов Jk(a −b −) требуется не менее 30 мин. Проба на лизис с мочевиной оказалась весьма полезной для поиска эритроцитов редкого феноти-па Jk(a −b −) (Woodfield и соавт. [108], Henry, Woodfield [29], Okubo и соавт. [67], Smart и соавт. [97], Sareneva и соавт. [91], McDougall, McGregor [56]).
Эритроциты лиц, гетерозиготных по молчащему аллелю Jk, показали про-межуточное время лизиса в растворе мочевины – между временем лизиса эри-троцитов обычных фенотипов Kidd и временем лизиса эритроцитов Jk(a −b −) (Edwards-Moulds, Kasschau [16]).
| Таблица 11.3 | |
| Молекулярная основа нулевых фенотипов Kidd* | |
| Мутация | Народы |
| I5 – 1 g > a; пропуск экзона 6 | Французы |
| I7 + 1 g > t; пропуск экзона 6 | Полинезийцы и китайцы |
| T 871 C в экзоне 9; Ser 293 Pro | Финны |
| C 582 G в экзоне 7; Tyr 194 Stop, делеция экзонов 4 и 5 | Швейцарцы |
| Делеция экзонов 4 и 5 в геномной ДНК, экзонов 3–5 в кДНК | Англичане |
* По Reid и Lomas-Francis [83].
641
Антитела анти-Jk3
Антитела анти-Jk3 вырабатываются у лиц Jk(a −b −) и представляют собой несепарируемые анти-Jk ab-антитела. Они полностью адсорбируются эритроци-тами как Jk(a +b −), так и Jk(a −b + ) (Pinkerton и соавт. [77]). Описано много об-разцов антител указанной специфичности (Yokoyama и соавт. [111], Arcara и со-авт. [4], Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43], Marshall и соавт. [52], Pierse и соавт. [74], Day и соавт. [11], Smart и соавт. [97], Oliver и соавт. [68]), тем не менее их относят к редко встречающимся.
Сыворотки анти-Jk3 наряду с анти-Jk ab-антителами иногда содержат чистую анти-Jk a- или анти-Jk b-фракцию (Pinkerton и соавт. [77], Pierse и соавт. [74]).
Анти-Jk3-антитела образуются иногда у лиц Jk(a −b + ) (Woodfield и соавт. [108], Okubo и соавт. [67]). В литературе имеется единственное описание ан-тител анти-Jk3 естественного происхождения, которые были найдены у мужчи-ны Jk(a −b −), не получавшего гемотрансфузий, и относились к IgM. Его сестра, также Jk(a −b −), имела 7 беременностей, однако антител не выработала (Arcara
157. соавт. [4]).
Анти-Jk3-антитела относятся к IgG (Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43], Heaton, McLoughlin [28]) и вызывают гемолиз эритроцитов in vi-tro, если в пробы добавлена свежая сыворотка крови (Yokoyama и соавт. [111]). Они обусловливают тяжелые гемолитические посттрансфузионные ре-акции немедленного (Issitt и соавт. [39]) и замедленного типа (Woodfield и соавт. [108], Marshall и соавт. [52], Day и соавт. [11]). Однако у большинства новорож-денных, родившихся от матерей, имевших анти-Jk3-антитела, ГБН не развивалась, хотя эритроциты детей давали положительный результат в прямой антиглобули-новой пробе. В отдельных случаях состояние новорожденных корригировали фо-тотерапией (Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43], Pierse и соавт. [74], Smart и соавт. [97]).
Ellisor и соавт. [18], O’Day [66] описали у 2 беременных аутоантитела со специфичностью анти-Jk3. В одном случае (Ellisor и соавт. [18]) наблюдали клинические проявления гемолитической анемии. Сыворотка женщины содер-жала фракцию антител, напоминавших анти-Jk b.
Issitt и соавт. [39] выявили аутоантитела анти-Jk3 у 85-летней русской женщи-ны, страдавшей миелофиброзом и вторичной карциномой толстой кишки, ослож-нившейся кровотечениями. У больной имело место преходящее изменение фено-типа Jk(a +b −) на Jk(a −b −) в момент, когда были обнаружены антитела. Последние вызвали тяжелую гемолитическую посттрансфузионную реакцию. Элюаты с эри-троцитов больной не содержали антител против антигенов Jk a и Jk b. Через 5 не-дель после трансфузионной реакции на эритроцитах больной выявили слабовы-раженный антиген Jk a, ее сыворотка содержала антитела анти-Jk b и слабые анти-Jk3. Через год эритроциты больной снова стали Jk(a −b −), но антитела анти-Jk3 в сыворотке крови отсутствовали. Спустя еще год больная имела нормальный фе-нотип Jk(a +b −), антител против антигенов Jk b и Jk3 в сыворотке крови не было.
642
Наследование фенотипа Jk(a −b −)
Фенотип Jk(a −b −) имеет разное генетическое происхождение. По аналогии с системой Lutheran выделяют рецессивный и доминантный типы.
Рецессивный тип
Исследованиями Arcara и соавт. [4] показано, что в некоторых случаях фе-нотип Jk(a −b −) является результатом гомозиготности родителей по молчащему гену Jk. Авторы описали семью, в которой родители Jk(a +b −) × Jk(a −b + ) име-ли 3 детей Jk(a −b −), 2 детей Jk(a −b + ) и Jk(a +b −), что противоречило законо-мерности наследования групповых факторов крови. Шестой ребенок имел фе-нотип Jk(a +b + ). Очевидно, что при таком необычном распределении феноти-пов у детей родители должны были быть гетерозиготными (Jk a / Jk × Jk b / Jk) по молчащему рецессивно наследуемому гену Jk. Полученные Arcara и соавт. дан-ные были подтверждены многими исследователями (Habibi и соавт. [24], Irshaid
180. соавт. [36], Woodfield и соавт. [108], Yokoyama и соавт. [111] и др.).
Доминантный тип
27 1989 г., через 17 лет после обнаружения рецессивного типа наследова-ния фенотипа Jk(a −b −), Okubo и соавт. [67] выявили японку Jk(a +b + ), кото-рая имела 2 дочерей Jk(a −b −). Возможность передачи по наследству молча-щего аллеля Jk в данном случае исключалась. Доминантный ген, вызывающий подавление синтеза антигенов Kidd, был обозначен символом In(Jk) по анало-гии с In(Lu) в системе Lutheran. Далее выяснилось, что ген In(Jk) независим от локуса JK.
V.помощью адсорбции – элюции антител показано, что эритроциты Jk(a −b −) при доминантном типе наследования могут связывать некоторое количество ан-тител анти-Jk a, анти-Jk b и анти-Jk3 в отличие от эритроцитов Jk(a −b −), сформи-ровавшихся при рецессивном типе наследования. Эти эритроциты антител не связывают.
Эритроциты Jk(a −b −) при доминантном типе наследования лизируются рас-творами мочевины менее интенсивно по сравнению с клетками обычных фе-нотипов Kidd, однако их лизис выражен сильнее, чем лизис эритроцитов лиц, получивших фенотип Jk(a −b −) в результате рецессивного типа наследования
(Okubo и соавт. [67]).
Лица с фенотипом Jk(a −b −), сформировавшимся под действием доминант-ного гена In(Jk), не способны выработать антитела анти-Jk3 (Reid, Lomas-Francis [83]), что отличает их от лиц, имеющих фенотип Jk(a −b −), сформиро-вавшийся под действием рецессивного гена Jk.
По данным Okubo и соавт. [67]), среди японцев встречается в 6 раз чаще ре-цессивный тип наследования группы Jk(a −b −), чем доминантный.
643
Дата: 2019-02-24, просмотров: 346.