Гликопротеины Duffy способны связываться с хемокинами, относящимися к факторам воспаления и хемотаксиса, поэтому их нередко обозначают как DARC (Duffy antigen receptor chemokine). Хемокины участвуют во многих межклеточных взаимодействиях, в том числе в активации лейкоцитов (Rollins [141]). Существует 3 больших класса хемокинов: С-Х-С, С-С и С, обозначенных так в связи с позицией цистеинового остатка в N-терминальном участке пептида. Большинство хемокино-вых рецепторов эритроцитов представлено семейством интегральных гликопротеи-нов. Трансмембранные гликопротеины G-типа представляют группу протеинсвязы-вающих рецепторов (Ji и соавт. [81], Murdoch, Finn [120]), воcпринимающих экстра-целлюлярные сигналы через феромоны, нейромедиаторы и гормоны. Хемокиновые рецепторы специфичны к одному или нескольким гликопептидам.

Duffy-гликопротеины связываются с хемокинами C-X-C и С-С (Darbonne

А соавт. [45], Horuk и соавт. [71], Neote и соавт. [122]). Некоторые хемоки-ны C-X-C идентифицированы как интерлейкины-8 и факторы стимуляции ро-ста меланомы (MGSA). Хемокины С-С участвуют в формировании рецепто-ров Т-клеток и продукции факторов хемотаксиса для моноцитов (RANTES, MCP- 1). Гликопротеин Duffy не содержит рецепторов для хемокина С – факто-ра хемотаксиса лимфоцитов (Szabo и соавт. [153]). В отличие от других протеи-нов G-типа, в структуре Duffy-гликопротеина нет мотива Asp-Arg-Tyr (DRY) во втором цитоплазматическом домене, последний взаимодействует с протеином, связывающим гуанозинтрифосфат (Hadley, Peiper [63]).

Эритроциты лиц Fy(a −b −) не обладают способностью связывать хемокины

(Horuk и соавт. [70], Tournamille и соавт. [162]), а эритроциты Fy(a −b + w) связы-

вают некоторое количество указанных субстанций (Tournamille и соавт. [162], Zimmerman и соавт. [184]).

Хемокиновые рецепторы располагаются на второй и четвертой экстрацел-люлярной петле Duffy-гликопротеина вблизи одной из дисульфидных связей

(Tournamille и соавт. [161, 163]).

Антитела к антигенам Fy a, Fy b и Fy6, связывающиеся с соответствующими эпитопами Duffy-гликопротеина, и моноклональные антитела анти-Fy3 способны блокировать хемокины (Chaundhury и соавт. [31], Hausman и соавт. [67], Horuk и

619

соавт. [70], Lu и соавт. [96], Szabo и соавт. [153], Tournamille и соавт. [163]). Интерлейкин-8 связывается с эритроцитами, обработанными трипсином, си-

алидазой, N-гликаназой, но не связывается с эритроцитами, обработанными па-паином и α-химотрипсином (Wasniowska и соавт. [171]). Два последних фермен-та расщепляют N-терминальный домен Duffy-гликопротеина.

Физиологические функции Duffy-гликопротеинов до конца не ясны. Высказывались предположения, что Duffy-гликопротеины эритроцитов адсорби-руют избыточное количество воспалительных хемокинов (Darbonne и соавт. [45])

и интерлейкина-8, содержание которого повышается в плазме крови при инфар-кте миокарда (de Winter и соавт. [47]). Однако в действительности эта функция эритроцитов вряд ли имеет столь существенное значение, поскольку у многих людей, особенно у негроидов, Duffy-гликопротеины на эритроцитах отсутствуют.

Как уже отмечалось выше, Duffy-гликопротеины содержатся и в неэритро-идных клетках, в том числе у лиц Fy(a −b −), включая негроидов. Почечная изо-форма Duffy-гликопротеина связывала хемокины в той же степени, что и эри-троцитарная (Hadley и соавт. [61]).

Hadley и Peiper [63] полагают, что высокая консервативность гена FY, проявля-ющаяся в разных тканях, свидетельствует о важной роли Duffy-гликопротеинов в физиологии человека.

Клетки эритроидной линии K562, подвергнутые трансфекции кодирующей ДНК гена FY, связывали хемокины (Peiper и соавт. [132]). Duffy-гликопротеин присутствовал как трансмембранный структурный элемент в эндотелиальных клетках (Chaudhuri и соавт. [27]). Он может принимать участие в эндоцитозе,

и возможно при этом инициирует синтез факторов хемотаксиса, вызывающих миграцию лейкоцитов (Hadley, Peiper [63], Lee и соавт. [87]). Существенное повышение содержания Duffy-гликопротеина отмечено в тканях почек ВИЧ-инфицированных лиц, а также больных уремией с гемолитическим синдро-мом. Последнее дает основание полагать, что Duffy-гликопротеины могут играть определенную роль в патогенезе воспалительных процессов в почеч-ной ткани (Lu и соавт. [95]).

Гены, гомологичные генам FY человека, обнаружены у обезьян, коров, сви-

ней, кроликов и мышей (Chaudhuri и соавт. [29], Hadley, Peiper [63], Luo и соавт. [97]). Эритроциты мышей связывали хемокины мыши и человека (Szymanski

и соавт. [154]) так же, как и клетки эритроидной линии K562, подвергнутые трансфекции кДНК Dfy – мышиным гомологом гена FY человека (Luo и соавт. [97]). Мыши, дефицитные по гену Dfy, были соматически здоровы и их реакция на инъекцию воспалительных хемокинов не отличалась от таковой у обычных животных (Dawson и соавт. [46], Luo и соавт. [98]).

Некоторые лица Fy(a −b −), гомозиготные по мутации, инактивирующей ген FY, соматически здоровы, несмотря на полное отсутствие в их тканях Duffy-гликопротеинов. Вероятно, при отсутствии Duffy-гликопротеинов их биологи-ческую функцию могут выполнять другие структуры (Daniels [43]).

620

Антигены Duffy и малярия

Малярийный паразит Plasmodium vivax вызывает четырехдневную фор-му малярии, которая протекает более легко, чем заболевание, вызываемое Plasmodium falciparum. Большинство негроидов не подвержены малярии, вызы-ваемой P. vivax.

Miller и соавт. [109, 110], а затем Hadley и соавт. [62, 63] установили, что эри-троциты Fy(a −b −) in vitro невосприимчивы к инвазии обезьяньими малярийны-ми паразитами Plasmodium knowlesi. До Miller и соавт. инвазию эритроцитов не связывали с фенотипом клеток по системе Duffy. Это стало очевидным после проведения аналогичных экспериментов с P. vivax (Barnwell и соавт. [17]).

Среди искусственно зараженных P. vivax 17 добровольцев (11 негров и 6 бе-лых) симптомы заболевания развились у всех, за исключением 5 негров с фено-типом Fy(a −b −) (Miller и соавт. [109]).

Среди 420 жителей Гондураса, из которых 247 имели фенотип Fy(a −b −), 14 (7 негров и 7 белых) болели малярией, вызванной P. vivax. Все 14 были Duffy-положительными (Spencer и соавт. [152]).

Антитела к P. vivax обнаруживали исключительно у Duffy-положительных лиц, а антитела к P. falciparum – с одинаковой частотой у Duffy-положительных

AAAA Duffy-отрицательных лиц (Spencer и соавт. [152]).

Весьма вероятно, что высокая частота фенотипа Fy(a −b −) среди жителей Африки является результатом естественного отбора особей, устойчивых к ин-фицированию P. vivax. Лица, гомозиготные по молчащему гену Fy, имеют се-лективное преимущество, поскольку не болеют малярией. В некоторых райо-нах Западной Африки частота гена Fy среди населения достигает почти 100 %, хотя P. vivax в этих областях не встречается (Welch и соавт. [176]). Элиминацию паразитов в этих районах объясняют отсутствием подходящего объекта (людей Fy + ) для реализации жизненного цикла плазмодия.

Эритроциты Fy(a −b −) устойчивы in vitro к инвазии P. vivax и P. knowlesi, в то время как в эритроциты Fy(a +b + ) указанные малярийные плазмодии прони-кают (Barnwell и соавт. [17], Miller и соавт. [108, 110]). Устойчивость эритро-цитов Fy(a −b −) представителей других рас (индейцы, австралийцы) к инвазии P. knowlesi не изучена.

Малярийные плазмодии P. knowlesi способны связаться с эритроцитами Fy(a −b −), однако не могут проникать внутрь (Mason и соавт. [102], Miller и со-авт. [107, 110]). Инвазия Duffy-положительных эритроцитов P. vivax и P. knowle-si блокируется моноклональными антителами анти-Fy6 (Barnwell и соавт. [17], Miller и соавт. [110]).

Хемокины IL-8 и MGSA, для которых Duffy-гликопротеин является рецепто-ром, также блокировали инвазию Duffy-положительных эритроцитов P. knowle-si [70]. Обработка указанных клеток химотрипсином повышала их устойчи-вость к инвазии P. vivax и P knowlesi, а трипсин подобного эффекта не оказы-вал (Barnwell [17], Miller и соавт. [110]). Эффект оказался сходным в действии

621

протеаз на антигены Fy a, Fy b и Fy6, но не Fy3 и Fy5, которые были устойчивы к действию химотрипсина. Интересно, что эритроциты Fy(a −b −), обработанные трипсином или сиалидазой, поддавались инвазии P. knowlesi (Mason и соавт. [102]). Указанные малярийные паразиты внедрялись преимущественно в рети-кулоциты, несущие повышенное количество антигена Fy6 по сравнению со зре-лыми эритроцитами (Woolley и соавт. [181]).

табл. 10.6 приведены Duffy-фенотипы низших приматов, эритроциты ко-торых подвержены инвазии P. vivax и P. knowlesi. Несмотря на отсутствие анти-гена Fy6 (антигены Fy b и Fy3 присутствуют), эритроциты Macacus rhesus зара-жаются P. knowlesi, но резистентны к P. vivax. Эритроциты обезьян-капуцинов Нового Света имели фенотип Fy: −1, −2, 3, 6 и не поражались P. vivax и P. knowlesi. Эти данные свидетельствуют о важной роли эпитопов Fy6 в инвазии эритроцитов паразитами P. vivax (Palatnik, Rowe [130]).

Таблица 10.6.