Синдром Сильвера-Рассела (СРС) (#OMIM 180 860) относят к категории относительно распространенных наследственных болезней. По разным оценкам, его частота в различных популяциях составляет от 1:3000 до 1:100 000 новорожденных. Ведущий симптом СРС - задержка физического развития, по мере взросления человека реализующаяся в состояние, традиционно называемое в медицине карликовостью. Показатели нервно-психического развития ребенка при классической форме СРС также имеют тенденцию к задержке. Примерно у половины детей с СРС возникают нарушения интеллектуального развития, преимущественно связанные с когнитивными способностями. Кроме того, фенотип СРС включает определенные особенности лица и тела, а также обмена веществ.

Обычно низкие показатели физического развития (рост и масса тела) у ребенка с СРС существуют уже на момент рождения, но могут возникать и в периоде постнатального развития. Весьма характерны низкие темпы линейного роста ребенка и плохая динамика набора массы тела, а также позднее закрытие родничков. Для классической формы СРС типичны внешние признаки: псевдогидроцефалия (визуальное преобладание мозговой части черепа над лицевой), треугольный контур лица с высоким лбом и мелкими чертами; асимметрия лица; опущенные углы рта; микрогнатия и микрогения ; голубые склеры. Асимметрия может затрагивать не только лицевые структуры: нередко при СРС отмечают гемигипертрофию конечностей. Среди других признаков заболевания описывают повышенную потливость волосистой части головы и верхней части туловища в младенческом периоде, затруднение грудного вскармливания, склонность к рецидивирующим гипогликемическим состояниям, клинодактилию мизинцев и синдактилию II и III пальца. В ряде случаев у пациентов с СРС были отмечены врожденные пороки развития (гипоспадия у мальчиков; задние клапаны мочеиспускательного канала; пороки сердца у детей обоих полов), а также тенденция к развитию злокачественных опухолей: гепатоклеточной карциномы, семиномы, краниофарингеомы и опухоли Вильмса. Отмечены, также, преждевременное адренархе, быстро прогрессирующее и/или центральное преждевременное половое созревание и инсулинорезистентность в зрелом возрасте.

Дифференциальная диагностика СРС должна проводиться с другими генетическими синдромами, характеризующимися медленным и ограниченным ростом, включая моногенные заболевания, такие как синдромы IMAGE и Темпл; хромосомные аномалии и варианты числа копий. Дифференциальный диагноз может иметь чрезвычайно важные последствия для выбора терапии, поскольку лечение СРС может включать терапию гормоном роста с выраженным ответом на лечение. Однако, такое лечение противопоказано пациентам с хромосомными нарушениями из-за высокого риска злокачественных новообразований.

В основном регистрируют спорадические случаи заболевания, хотя описаны единичные семьи с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным наследованием. В ряде случаев были обнаружены различные хромосомные аномалии [частичные трисомии длинного плеча хромосомы 1q42, делеция 8(q11-q12), делеция 13(q22-q32) и делеция 18р]. Описано несколько случаев определения кольцевой хромосомы 15 с делецией района 15q26.3, в котором картирован ген IGF1R. Изолированные делеции этого гена сопровождаются сильным отставанием в росте, формированием треугольного лица, клинодактилией, микрогнатией, микроцефалией и умственной отсталостью, но мутации гена при СРС не обнаружены. У пациентов с СРС-подобным фенотипом описано несколько сбалансированных транслокаций с одной из точек разрыва в хромосоме 17(q24-q25). В этом районе расположен кластер генов гормона роста; их делеции обнаружены у индивидуумов без синдромальных нарушений.

Молекулярная причина может быть определена приблизительно у 60% пациентов с клиническим диагнозом. Наиболее распространенный механизм представлен потерей метилирования ЦИ1 на отцовской хромосоме 11p15 (ЦИ1-ПМ), которая выявляется у 40 – 60% больных. ЦИ1-ПМ приводит к снижению экспрессии IGF2 и увеличению экспрессии H19. Кроме ЦИ1-ПМ, были описаны различные редкие перестройки района 11p15. От 5 до 10% случаев вызваны материнской ОРД по хромосоме 7. Поскольку молекулярные нарушения в хромосомном районе 11p15.5 при СРС являются зеркальными по сравнению с СБВ, то вклад в фенотип СРС имеет и ЦИ2. Было описано несколько случаев метилирования de novo ЦИ2 на отцовской хромосоме. Описаны редкие моногенные причины: мутация, повышающая стабильность CDKN1C в семье с СРС, унаследованная от матери; мутация с потерей функции IGF2 в семье с СРС, унаследованной от отца; крайне редкие мутации HMGA2 и PLAG1 с доминантным наследованием независимо от материнского или отцовского происхождения.