Давняя уверенность в существовании иммунной защиты против злокачественного опухолевого роста первоначально основывалась на представлениях об опухолях как о чужеродном для организма новообразовании и источнике биологической агрессии изнутри. Постулаты противоопухолевого иммунитета (концепция “иммунного надзора” Burnet, 70-е годы) были разработаны с учетом достижений инфекционной и трансплантационной иммунологии, в соответствии с которыми отторжение опухоли рассматривалось как адекватная реакция иммунной системы, а прогрессирование - как проявление иммунодефицита.

В настоящее время не вызывает сомнения факт, что иммунной системе принадлежит решающая роль в борьбе со злокачественными новообразованиями. В пользу существования иммунных механизмов защиты свидетельствуют данные о повышении частоты развития опухолей при наследственных иммунодефицитах и иммуносупрессии, индуцированной облучением или введением химиопрепаратов.

На современном этапе трактовка опухолевой прогрессии как следствия иммунодефицита представляется упрощенной. Если при генерализации онкозаболевания дисфункция иммунитета действительно имеет место, то на более ранних стадиях опухоли иммунная система организма-хозяина сохраняет свою компетентность. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что иммунная система часто не только не отторгает растущую опухоль, но и активно помогает опухолевой прогрессии. С другой стороны, раковые клетки в процессе своего развития приобретают ряд признаков, характерных в норме для клеток иммунной системы: способность к избирательной миграции в ткани, адгезивность и инвазивность. На трансформированных клетках экспрессируются рецепторы, свойственные клеткам иммунной системы. Все вышеназванное служит основанием для коррекции наших представлений о взаимодействии между опухолью и иммунной системой. Это взаимодействие не всегда является абсолютным антагонизмом. Злокачественная опухоль не является для организма полностью генетически чужеродным образованием. Более того, своеобразное родство между злокачественными клетками и клетками иммунной системы обнаруживается и на генетическом уровне. Развитие органов и клеток иммунной системы контролируется в значительной степени теми же генами, которые при определенных условиях вызывают опухолевый рост.

13.2. Механизмы онкогенеза

Согласно современным представлениям, злокачественные новообразования являются формой патологии, которая сопровождается принципиальными искажениями механизмов контроля пролиферации и дифференцировки клеток.

Современная концепция онкогенеза построена на понятиях “протоонкогены” и “онкогены”. Протоонкогены - гены пролиферации и дифференцировки клеток. В нормальных клетках белки, кодируемые онкогенами (гены синтеза ростовых факторов, рецепторов к ним, гены сигнальных и транскрибирующих факторов), необходимы для регуляции роста клеток. Онкогены - избыточно или аномально экспрессированные протоонкогены.

* Нарушения контроля над пролиферативной активностью клеток могут быть вызваны превращением протоонкогенов в активные онкогены под действием мутагенов (излучение, химические агенты и т.д.) или вирусов. Так, ретровирусы могут трансформировать инфицированные клетки в опухолевые, амплифицируя копию клеточного протоонкогена клетки хозяина, превращая его в онкоген или внося в клетку вирусные онкогены, которые контролируют синтез белков - регуляторов пролиферации клеток. Для клеток некоторых опухолей характерна транслокация протоонкогена с одной хромосомы на другую, что приводит к активной экспрессии протоонкогена.

Вирусы                                                         Усиление экспрессии генов                    

Мутации                 ® Протоонкоген ® Аномальная экспрессия

Транслокации генов                                                   ¯

                                           Злокачественная трансформация клетки

* Нарушение механизмов апоптоза. Злокачественный рост опухолей может быть обусловлен не только слишком высоким уровнем пролиферативной активности, но и недостаточной активностью апоптоза или сочетанием обоих факторов. Блокирующей апоптоз активностью обладают онкобелки Bcl-2, гены которых впервые были обнаружены в клетках В-клеточной лимфомы. Этот онкоген в норме обеспечивает пролиферацию и длительную жизнеспособность лимфоцитов памяти, а опухолевым клеткам позволяет избегать апоптотической гибели. Усиление апоптоза осуществляется белками Bax и Bad. Относительное внутриклеточное содержание белков этих двух функционально антагонистичных групп определяет готовность клеток к апоптотической гибели. В тканях имеются также белки, запускающие апоптотическую гибель генетически измененных клеток на определенной фазе клеточного цикла (р53). Мутации в гене р53 широко распространены и встречаются в 55-75% случаев рака. В целом, мутации в генах, которые прямо или косвенно приводят к снижению апоптоза, связаны с плохим прогнозом в отношении целого спектра опухолей.

Результат активации онкогенов - возникновение клона опухолевых клеток с новыми свойствами.

Свойства опухолевых клеток

* Функциональные особенности опухолевых клеток

1) Активация онкогенов, мутации в опухолесупрессорных генах.

2) Способность к безудержному росту.

3) Опухолевая трансформация - изменение антигенных свойств опухолей.

4) Резистентность к апоптозу (экспрессия антиапоптозных белков).

5) Индукция ангиогенеза.

6) Склонность к метастазированию.

7) Ускользание из-под иммунобиологического надзора.

* Антигенные свойства опухолевых клеток

1) Опухолеспецифичные антигены (TSTA - tumor-specific trasplantation antigen) - опухолеспецифичные антигены, распознаваемые цитотоксическими Т-лимфоцитами - новые или измененные антигены. Идентифицировано 4 класса таких антигенов:

- I класс - широкораспространенные антигены, которые экспрессируются клетками различных опухолей разных гистологических типов, но отсутствуют в клетках нормальных тканей, за исключением семенников - MAGE, BAGE, GAGE, RAGE;

- II класс - дифференцировочные антигены, специфичные для меланомы и меланоцитов - тирозиназа, MelanA/Mart-1, gp 100, gp 75;

- III класс - мутантные опухолеспецифичные антигены, возникающие в результате уникальных точечных мутаций в генах - MUM-1, CDK4, b-катенин;

- IV класс - немеланомные антигены - HER-2/neu (карцинома молочной железы и яичников), E6, E7 (шейки матки), MUC-1 (карцинома молочной железы, яичников и поджелудочной железы).

Список опухолеспецифичных антигенов постоянно пополняется. Некоторые исследователи предлагают в качестве универсального опухолеспецифического антигена рассматривать каталитическую субъединицу теломеразы - обратную транскриптазу (TERT), которая не активна в нормальных тканях, но реактивируется более чем в 85% типов опухолей.

2) Эмбриоспецифичные или онкофетальные антигены - выявляются лишь на определенных этапах эмбрионального развития.

-a-Фетопротеин (АФП) - гликопротеин, сходный по размерам, структуре и аминокислотной последовательности с сывороточным альбумином. В период внутриутробного развития - первый выявляемый сывороточный белок. Вырабатывается преимущественно гепатоцитами печени. У плода человека с уменьшением содержания АФП повышается концентрация альбумина в крови. Уровень AФП повышается после воздействия гепатотоксических факторов Или канцерогенов печени. Значительное содержание АФП, соответствующее уровню этого белка у плода, наблюдают, прежде всего, у пациентов с первичным раком печени. Метастазирование в печень также приводит к повышению уровня AFP. Резкое увеличение содержания АФП во время беременности может служить сигналом нарушения развития плода.

- Раково-эмбриональный антиген (CEA). Представляет собой гликопротеид, встречается в разных органах, тканях и секретах организма. У взрослых обнаруживается в крайне незначительных концентрациях (следы). Наивысший уровень в плазме отмечают при воспалительных заболеваниях пищеварительного тракта. Концентрация CEA увеличена при острой форме болезни Крона и при язвенном колите. Информативность определения CEA для диагностики неопластических заболеваний ограничена.

- Хорионический гонадотропин человека (HCG). Этот гипофизарный гормон вырабатывается в плаценте на ранних сроках беременности. Определение HCG используют для диагностики трофобластических опухолей, особенно хориокарциномы.

К антигенам, секретируемым опухолевыми клетками, относятся также гамма-фетопротеин, гамма-фетальный антиген, фетальный сульфогликопротеиновый антиген и др.

3) Опухолеассоциированные антигены – белки, для которых характерно присутствие у нормальных клетках, но высокое содержание или гиперпродукция при опухолях. Их также называют опухолевыми маркерами (ОМ): СА15-3 при раке молочной железы, СА125 при опухолях яичников, SCC при раке легкого и т.д.

4) Вирусные антигены - HPV-16 (вирус папиломы человека) - при раке шейки матки.

5) Типично отсутствие антигенов, характерных для зрелых соматических клеток - низкая экспрессия МНС при сохранной экспрессии неполиморфных молекул CD1 (не защищают от NК).

Изменения антигенных свойств и набора поверхностных или секретируемых метаболитов индуцируют противоопухолевые реакции иммунной системы.