Общими принципами терапии инфекционных больных являются раннее начало лечения, его индивидуализированность и комплексность.

Принцип как можно более раннего начала лечения не требует пояснения. Однако следует заметить, что даже при отсутствии точного диагноза лечение должно начинаться немедленно, исходя из наиболее вероятной диагностической гипотезы. При острых инфекциях это в ряде случаев определяет прогноз жизни или смерти больного, а у оставшихся в живых – степень и сроки выздоровления, а также вероятность развития затяжных и хронических форм болезни.

Принцип индивидуализированности терапии предполагает необходимость в каждом конкретном случае стремиться к назначению лечения, соответствующего возможно более полному индивидуальному диагнозу. Целесообразно, чтобы такой индивидуальный диагноз включал в себя как нозологический (этиология и клиническая форма), так и патогенетический диагноз (патогенез и тяжесть состояния больного с учетом физиологических особенностей его организма, периода болезни, возможных осложнений и сопутствующих заболеваний). К сожалению, нередко врачи вынуждены ограничиваться синдромальным диагнозом. Эта вынужденная мера обусловлена в значительной степени несовершенством лабораторной и, прежде всего, микробиологической базы.

Принцип комплексности терапии является ведущим. В соответствии с ним рациональное лечение инфекционных больных предполагает влияние на все составляющие инфекционного процесса, а конкретными направлениями терапии должны быть одновременные воздействия на возбудителя болезни и его токсины, реактивность макроорганизма (повышение защитных сил), и отдельные звенья патогенеза.

Разделение лечебных мероприятий на этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию имеет условный характер, ибо терапия больного является единой, где все виды лечения тесно переплетаются. Нельзя противопоставлять этиотропную и патогенетическую терапию. Так, воздействие на возбудителя и его токсины, что ранее определялось как этиотропная терапия, включавшая, главным образом, антибактериальное, противовирусное и антипаразитарное лечение, в настоящее время следует рассматривать значительно шире. Например, ряд методов эфферентной терапии с полным основанием можно относить к этому направлению лечения, поскольку они предусматривают связывание и удаление не только микробных токсинов, но и самих бактерий и вирусов. Аналогично иммунотерапия в ряде случаев может и должна рассматриваться в этом же аспекте, например, использование специфических сывороток и иммуноглобулинов при некоторых экзотоксических инфекционных заболеваниях – дифтерия, ботулизм и др.

Комплексность терапии не означает, что нужно применять как можно большее число препаратов. Для лечения каждого конкретного больного выбирают только необходимые лекарственные средства и лечебные процедуры. Полипрагмазия (одновременное назначение множества лекарственных средств или лечебных процедур) не менее вредна, чем примитивное представление о том, что при лечении инфекционных больных можно ограничиться только назначением антибиотиков.

Воздействие на возбудителя

Антибиотикотерапия и химиотерапия. Антибиотики подавляют жизнедеятельность бактерий, риккетсий, микоплазм, простейших, в меньшей степени действуют на хламидий и грибы, не действуют на вирусы.

Современная классификация антибактериальных средств предусматривает их характеристику по происхождению, химической структуре, по типу действия на клетки бактерий, по спектру антимикробного действия и по механизму этого действия.

По происхождению антибактериальные средства делятся на две группы: антибиотики и химиотерапевтические препараты. К первым относятся препараты природного происхождения, продуцируемые микроорганизмами (или их химические производные). Ко вторым – антимикробные и антипаразитарные химические вещества (химический синтез).

По своей химической структуре антимикробные препараты подразделяются на несколько групп: бета-лактамные антибиотики, включая пенициллины, карбапенемы, цефалоспорины, монобактамы; ингибиторы ДНК-гиразы – хинолоны и фторхинолоны; антимикробные препараты других групп – аминогликозиды, макролиды, линкозамиды, тетрациклины, гликопептиды, рифампицины, полимиксины, (сульфаниламиды, в том числе в сочетании с триметопримом; нитроимидазолы; нитрофураны; производные хиноксалинов; противогрибковые, противотуберкулезные и другие препараты.

По типу действия на клетку различают бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды) и бактериостатические (тетрациклины, хлорамфеникол) препараты, обладающие либо бактерицидным, либо бактериостатическим действием в зависимости от вида микроорганизма и концентрации антибиотика (макролиды, линкозамиды, гликопептиды).

По спектру антимикробного действия выделяют препараты узкого (только на грамположительные бактерии и кокки – пенициллины и др., или только на грамотрицательные бактерии – азтреонам, полимиксин) и широкого (как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии – аминогликозиды, тетрациклины, карбапенемы), а также противогрибковые антибиотики (нистатин, амфотерицин В, флуконазол).

Механизм действия может быть различным. Во-первых, это ингибиция синтеза клеточной стенки микроорганизма (пенициллин, цефалоспорины, тейкопланин и др.). Во-вторых, это нарушение молекулярной организации и функции клеточных мембран (полимиксин, нистатин, леворин и др.). Наконец, это подавление синтеза белка и нуклеиновых кислот, в частности ингибиция синтеза белка на уровне рибосомы (хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, аминогликозиды) и ингибиция РНК-полимеразы (рифампицин и др.).

При лечении инфекционного больного следует назначать антибиотик, обладающий способностью действовать на возбудителя данного заболевания в условиях макроорганизма. Эффективность антибиотикотерапии зависит от точности этиологической диагностики заболевания, адекватности клинической диагностики нозологической формы и предварительного выделения возбудителя болезни с определением его чувствительности к антибиотикам. Важен выбор наиболее активного и, в то же время, обладающего наименьшими нежелательными реакциями для конкретного больного, препарата. Необходимо определить оптимальную разовую и суточную дозу антибиотика и метод его введения для создания постоянной концентрации в очаге инфекции, превышающей минимальную подавляющую концентрация (МПК) для данного микроба. Так, для создания достаточной концентрации пенициллина в тканях миндалин при лечении больных стрептококковым фаринготонзиллитом (ангиной) назначают пенициллин по 500 000 ЕД через 6 ч, а для лечения менингококкового менингита применяют от 12 до 24 млн. ЕД в сутки, так как меньшие дозы не обеспечивают бактерицидной концентрации пенициллина в спинномозговой жидкости (СМЖ).

На терапевтическую эффективность антибактериальных препаратов существенно влияет развивающаяся к ним резистентность возбудителей. Как правило, через некоторое время после введения в практику того или иного антибиотика наряду с чувствительными штаммами возбудителя все чаще и чаще начинают встречаться штаммы, резистентные к данному препарату. Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: модификация мишени действия антибактериальных препаратов; инактивация антибактериальных препаратов; активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки (эффлюкс); нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки и формирование метаболического «шунта». Способствуют распространению устойчивых штаммов микроорганизмов следующие факторы: широкое бесконтрольное использование антибиотиков, часто без достаточных к тому оснований; применение малых доз препаратов; кратковременность курсов антибиотикотерапии; свободная продажа антибиотиков населению без рецептов врача, что создает возможность для самолечения.

Основным показанием к антибактериальной терапии инфекционного больного является присутствие в организме такого бактериального возбудителя, с которым организм сам не в силах справиться, или при котором возможны значительные осложнения. При этом главное и решающее в выборе антибактериального средства – это возбудитель и его чувствительность к избранному препарату.

В то же время, при антибактериальной терапии нельзя переоценивать результаты изучения чувствительности микробов к препаратам. Например, брюшнотифозные микробы могут быть in vitro высокочувствительны к хлорамфениколу, но даже массивные дозы этого препарата не приводят к прекращению хронического бактериовыделения. Напротив, при тяжелых формах болезни у ослабленных больных знание чувствительности микробов к антибиотикам может играть решающую роль в выборе эффективной терапии.

Применение антибиотика должно начинаться как можно раньше. Это дает лучший терапевтический эффект и предотвращает тяжелые поражения органов и систем. В этой связи в большинстве случаев начальную антибактериальную терапию проводят эмпирически. Однако до назначения антибактериального препарата обязателен отбор материала (кровь, спинномозговая жидкость, отделяемое из миндалин и т.п.) для бактериологического исследования. Эмпирическое назначение антибиотиков основывается на знании природной чувствительности бактерий, эпидемиологических данных о резистентности микроорганизмов в регионе или стационаре, а также на результатах контролируемых клинических исследований.

Больным в тяжелом состоянии антибактериальная терапия назначается неотложно, при неуточненной этиологии используются препараты с широким спектром действия, в некоторых случаях – комбинация препаратов. Больным с иммунодефицитом целесообразно назначать препараты бактерицидного действия: бета-лактамы, аминогликозиды, ванкомицин, фторхинолоны и др.

Показанием к комбинированной антибиотикотерапии являются смешанные инфекции, а также недостаточная чувствительность возбудителя к монотерапии и необходимость усиления антибактериального эффекта. В ряде случаев комбинация 2-3 антибиотиков позволяет предупредить развитие устойчивости микроорганизмов.

Возможны различные варианты взаимодействия антибиотиков при их сочетанном применении. Индифферентное взаимодействие означает, что изменения эффекта каждого из противомикробных средств не отмечается (хлорамфеникол + эритромицин). Аддитивное действие (суммация) – антибактериальный эффект применяемых препаратов равен сумме действия каждого из них в отдельности, независимо один от другого (ампициллин + оксациллин). Синергидное действие – эффект совместного применения двух антибиотиков превышает простую суммацию действия каждого препарата в отдельности (бета-лактамы + аминогликозиды). Антагонистическое действие – эффект, достигаемый при сочетании нескольких препаратов, ниже, чем эффект каждого в отдельности (бета-лактамы + тетрациклины).

Необходимо учитывать возможность развития нежелательных межлекарственных взаимодействий между антибиотиками и другими лекарственными препаратами. Метод или путь введения в организм больного антибиотика определяется его биодоступностью (биоусвояемостью), под которой понимается часть препарата, которая после приема внутрь попадает в системный кровоток в активной форме. Антибактериальные препараты с биодоступностью более 60 % (хлорамфеникол, доксициклин, аминопенициллины, рифампицины, фторхинолоны и др.) эффективны при назначении внутрь. Антибактериальные препараты с биодоступностью 30 – 60% более эффективны при парентеральном введении (ампициллин, линкозамиды). Препараты с биодоступностью менее 30% (аминогликозиды, уреидопенициллины, инъекционные формы цефалоспоринов, карбапенемы, азтреонам и др.) применяются парентерально. При приеме внутрь они оказывают преимущественно местно действие (ванкомицин при псевдомембранозном колите, рифаксимин).

Режим дозирования антибиотиков может быть различным. Для тех из них, активность которых зависит главным образом от их концентрации (concentration dependent killing drugs), таких как аминогликозиды, он заключается в создании возможно больших пиков концентрации препарата в крови, близких к токсическим. Рекомендуется однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов, как правило, внутривенно капельно.

При использовании антибиотиков групп бета-лактамов, макролидов и линкозамидов, активность которых, в основном, зависит от длительности сохранения концентрации (time dependent killing drugs), необходимо поддерживать постоянную концентрацию этих препаратов в крови выше уровня МПК между их введениями. Частота введения этих антибиотиков, как правило, зависит от периода полувыведения (Т½), который в значительной степени определяет время сохранения необходимой концентрации препарата в крови после однократного введения.

Лечебный эффект от применения бактерицидных антибактериальных препаратов наступает через 1–2 дня, бактериостатических – через 3–4 дня. В эти сроки производится предварительная оценка клинического эффекта антибактериальной терапии. В целом, её продолжительность зависит от клинического течения и нозологической формы. При циклических нерецидивирующих инфекциях антибактериальный препарат можно отменить через 1 – 2 дня после получения клинического эффекта. При циклических инфекциях, к числу которых относится сепсис, а также большинство заболеваний, вызванных условно-патогенной флорой, антибактериальные препараты назначаются в течение эмпирически установленных сроков с учетом клинического выздоровления.

Выбор антибактериальных средств для лечения больных, находящихся в тяжелом, критическом состоянии, предполагает не столько увеличение их доз, сколько учет всех факторов патогенеза состояния, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику используемых средств их возможные отрицательные эффекты в условиях острого нарушения функций жизненноважных органов и систем.

Очевидно, что воздействовать на возбудителя можно не только антибиотиками, но и другими химиотерапевтическими препаратами. При протозойных заболеваниях (малярия, амебиаз, лейшманиоз, токсоплазмоз) эти препараты являются основными, а антибиотики играют вспомогательную роль. К ним относятся различные противомалярийные препараты (хингамин или делагил, хиноцид, примахин, бигумаль, хлоридин), другие антипаразитарные средства (аминохинол, метронидазол, тинидазол, антигельминтные средства), сульфаниламидные, нитрофурановые и многие другие препараты. Все они производятся синтетическим путем и по сравнению с антибиотиками обладают большей токсичностью. Общие принципы их применения аналогичны принципам антибактериальной терапии.

Противовирусные средства. Противовирусная терапия, в сравнении с антибактериальной, обладает меньшим арсеналом лечебных препаратов. По химическому составу и механизму действия противовирусные средства разделяются на препараты интерферона и химиопрепараты.

К противовирусным химиопрепаратам относятся аномальные нуклеозиды (азидотимидин, ацикловир, рибавирин, идоксуридин и др.), производные адамантана (ремантадин, амантадин, адапромин и др.), синтетические аминокислоты (амбен, фоскарнет, аналоги пирофосфата и др.), производные тиосемикарбазонов (марборан) и другие вирулицидные препараты (теброфен, и др.). В большинстве своем эти препараты эффективны при лечении гриппа (осельтамивир, занамивир), герпетической инфекции (ацикловир, ганцикловир и др.), вирусных гепатитах В и С (ламивудин, энтекавир, телбивудин, тенофовир, рибавирин), а также при ВИЧ-инфекции (азидотимидин, ретровир, тимозид, видекс, хивид, эпивир и др.).

Интерфероны (ИНФ) относятся к биологическим противовирусным неспецифическим средствам. Они представлены практически во всех клетках организма и направлены на подавление репликации вирусов, их элиминацию и санацию организма. Механизм противовирусного действия ИНФ связан с блокадой синтеза вирусоспецифических белков путем распознавания и дискриминации информационных РНК.

Препараты ИНФ делятся по составу на α-, β- и γ-интерфероны, а по способу получения – на природные человеческие, лейкоцитарные и рекомбинантные. Для лечения вирусных инфекций наибольший интерес представляют ИНФ-α, особенно его пегилированные формы, созданные в конце XX в. путем соединения молекул интерферона и полтиэтиленгликоля. Они эффективны, в первую очередь при вирусных гепатитах В и С. Комбинированная противовирусная терапия пегилированным интерфероном и рибавирином позволила добиться излечения более чем у половины больных вирусным гепатитом С.

Бактериофаги, или вирусы бактерий, обладают способностью разрушать (лизировать) бактерии. Однако их применение в клинической практике встречает определенные трудности. Это связано с наличием большого количества фаготипов одного и того же возбудителя, что требует подбора индивидуального фага. Кроме того, на введение фага организм отвечает выработкой антифаговых антител. Фаготерапия применяется преимущественно при острых кишечных инфекциях и ликвидации очагов нозокомиальных очагов инфекции.

Иммунотерапия. Воздействовать на возбудитель и его токсины возможно также путем использования иммунных сывороток. Начало их применения относится к концу ХIX – началу XX вв., когда после открытия возбудителей дифтерии и столбняка в медицинскую практику были введены соответственно противодифтерийная и противостолбнячная сыворотки.

Различают антитоксические и антибактериальные сыворотки. Антитоксические сыворотки содержат специфические антитела против токсинов – антитоксины и дозируются антитоксическими единицами. Действие их сводится к нейтрализации токсинов, вырабатываемых возбудителем. Антитоксическими сыворотками являются противодифтерийная, противостолбнячная, противогангренозная, противосибиреязвенная и др. Антибактериальные сыворотки содержат антитела против бактерий (агглютинины, бактериолизины, опсонины). Антибактериальные сыворотки уступили место специфическим иммуноглобулинам, представляющим собой активную в иммунном отношении фракцию сыворотки. Их готовят из крови людей (гомологичные) или животных (гетерологичные). Эти препараты имеют высокую концентрацию антител, лишены балластных белков, являются малореактогенными. Гомологичные иммунные препараты обладают преимуществом перед гетерогенными в связи со сравнительно большой продолжительностью (до 1 – 2 мес.) их циркуляции в организме и отсутствием у них побочных эффектов. Сыворотки и иммуноглобулины, изготовленные из крови животных, действуют сравнительно недолго (1 – 2 нед.) и способны вызывать побочные реакции. Их можно применять только после предварительной десенсибилизации организма по Безредка, осуществляемой путем последовательного подкожного (с интервалом в 30 – 60 мин) введения небольших порций. Затем внутримышечно применяется вся доза лечебной сыворотки.

При положительной пробе на чувствительность к чужеродному белку гетерологичные препараты вводятся под наркозом или под прикрытием больших доз ГКС. Введение гетерологичных сывороток во всех случаях проводят на фоне внутривенного введения кристаллоидных растворов. Это позволяет в случае развития осложнений (анафилактичекий шок) немедленно начинать неотложную помощь.

Общим принципом использования с лечебной целью готовых антител (сывороток или иммуноглобулинов) является необходимость возможно раннего применения препарата, пока возбудитель и токсины не проникли в органы и ткани, где они будут уже недоступны антителам. Доза препарата должна соответствовать клинической форме инфекционного процесса и быть способной нейтрализовать не только циркулирующие в данный момент в крови антигены возбудителей заболевания, но и те, которые могут появиться в ней в промежуток времени между введениями препарата. Мало эффективна серотерапия (специфическая пассивная иммунотерапия) при уже возникших осложнениях. Назначение ее после 4 – 5 дня болезни редко даёт выраженный положительный результат. Даже при раннем использовании сыворотки и иммуноглобулины, направленные против бактериальных возбудителей, обладают относительно меньшей эффективностью по сравнению с антибиотиками, и в последнее время их использование имеет подсобный характер. При вирусных болезнях применение пассивной иммунизации имеет больше оснований.

Отечественная медицина располагает средствами пассивной иммунизации против дифтерии (противодифтерийная антитоксическая гетерологичная сыворотка), ботулизма (противоботулиническая антитоксическая лошадиная очищенная концентрированная сыворотка типов А, В, С, Е и F), поливалентный противоботулинический гомологичный γ-глобулин против ботулотоксина типа А, В и Е), столбняка (противостолбнячная антитоксическая очищенная и концентрированная лошадиная сыворотка, а также человеческий противостолбнячный антитоксический γ-глобулин), сибирской язвы (противосибиреязвенный антитоксический лошадиный иммуноглобулин), стафилококковой инфекции (противостафилококковый антитоксический человеческий иммуноглобулин, противостафилококковая донорская плазма, противостафилококковый гетерогенный антитоксический лошадиный иммуноглобулин), лептоспироза (противолептоспирозный гетерологичный воловий γ-глобулин к пяти возбудителям: L. grippotyphosa, L. ро mо nа, L. ictero-haemorrhagie, L. canicola, L. tarasovi), гриппа (противогриппозный донорский γ-глобулин к вирусам гриппа типа А и В), клещевого энцефалита (противоэнцефалитный лошадиный γ-глобулин или человеческий иммуноглобулин). При ряде инфекций (полиомиелит, эпидемический паротит и др.) можно использовать нормальный человеческий иммуноглобулин, производимых из плацентарной, абортной и венозной крови людей. Существует также целый ряд иностранных иммуноглобулинов (полиглобулин, пентаглобин, интраглобин, цитотект и др.), используемых в основном при тяжелых бактериальных и вирусных инфекциях (вирусный гепатит, пересадка печени и др.).

Из возможных осложнений, наблюдающихся, в основном при использовании гетерологичных сывороток и γ-глобулинов, нужно отметить анафилактический шок, возникающий через несколько секунд (минут) после введения препарата, и позднее осложнение (через 7 – 12 сут) – сывороточную болезнь. Реже могут возникать другие осложнения аллергического характера.

В целом, при использовании антибиотиков, химиопрепаратов и других средств воздействия на возбудителя и его токсины, возможен целый ряд осложнений. Наиболее часто встречаются аллергические, эндотоксические и дисбиотические осложнения.

Аллергические реакции (анафилактический шок и сывороточная болезнь) проявляются капилляротоксикозом, катаральными изменениями слизистых оболочек, дерматитом. Возможно поражение сердца (аллергический миокардит), легких (бронхит), печени (гепатит). Эндотоксические реакции возникают после введения массивных доз антибиотиков и связаны с усиленным распадом микробов и освобождением эндотоксина. Наконец, серьезной проблемой является дисбиоз, связанный с угнетением нормальной микрофлоры ЖКТ и избыточным размножением условно-патогенной и патогенной микрофлоры, включая стафилококки, некоторые грамотрицательные бактерии и дрожжеподобные грибы рода Candida.

Для выведения из организма больного возбудителей и их токсинов существенно расширились возможности использования различных методов эфферентной терапии инфекционных больных. Эфферентная терапия (efferens – выводить, лат.) направлена на выведение из организма токсических и балластных веществ (включая микробные токсины, бактерии и вирусы), метаболитов и осуществляется, главным образом, с помощью медико-технических систем. Одновременно возможно осуществление коррекции иммунологических нарушений (выведение избытка циркулирующих иммунных комплексов, аутоантител и др.), белкового и водно-электролитного состава крови. Эфферентная терапия реализуется инвазивными (экстракорпоральная гемокоррекция и фотомодификация крови) и неинвазивными (энтеросорбция) методами. Основными методиками гемокоррекции являются гемодиализ, гемосорбция, плазмаферез, плазмосорбция, лимфосорбция, перитонеальный диализ, ликворосорбция, гемоксигенация (как дополнение к другим операциям) и др.