А. Иммунные гемолитические анемии:

1. Гемолитические анемии, связанные с воздействием антител: изоиммунные, гетероиммунные, трансим­мунные

2. Аутоиммунные гемолитические анемии: с неполными тепловыми агглю­тининами, с тепловыми гемолизинами, с полными Холодовыми агглютининами, связанные с двухфазными холодовыми ге­молизинами

3. Аутоиммунные гемолитические анемии с антителами против антигена нормоцитов костного мозга

Б. Гемолитические анемии, связанные с изменением мембран, обу­словленные соматической мутацией: ПНГ

В. Гемолитические анемии, связанные с механическим поврежде­нием оболочки эритроцитов

Г. Гемолитические анемии, связанные с химическим поврежде­нием эритроцитов (свинец, кислоты, яды, алкоголь)

Д. Гемолитические анемии на фоне дефицита витаминов Е и А

Е. Гемолитические анемии, обусловленные разрушением эритро­цитов паразитами (малярия)

На этапе клинического анализа крови врач-лаборант изучает морфологию эритроцитов. При этом могут быть выявлены различные ее изменения: микро-сферо-, овало-, эллипто-, стомато-, аканто-, пиропикноцитоз, мишеневидность эритроцитов, что дает основание предположить один из вариантов мембранопатии, а мишеневидность эритроцитов характерна для талассемии. При наличии в эритроцитах телец Гейнца-Эрлиха на фоне анизопойкилоцитоза можно пред­положить один из вариантов наследственной ферментопатии. При серповидноклеточной гемолитической анемии проводят метабисульфитную пробу или пробу с герметизацией капли крови, что позволяет увеличить число серповидных эритроцитов и тем са­мым облегчает диагностику. Внутрисосудистый гемолиз проявляется наличием фрагментированных эритроцитов, количество которых иногда достигает 100 %, что наблюдается при ДВС-синдроме, сопровождающем многие тяжелые забо­левания, а также при отравлении гемолитическими ядами, маршевом гемолизе и при искусственном клапане сердца. Таким образом, измененная морфология эритроцитов, характерная для тех или иных вариантов гемолитической анемии, позволяет обосновать дальнейший диагностический поиск.

Уже при первом знакомстве с больным анемией целесообразно выяснить его принадлежность к той или иной этнической группе, поскольку известно, что азербайджанцы, жители, населяющие Дагестан, грузины и горские евреи чаще болеют наследственной гемолитической анемией. Следует расспросить больного, нет ли среди его кровных родственников больных с анемией, когда у него появились первые симптомы анемии, когда впервые был установлен диагноз анемии. О наслед­ственном характере гемолитической анемии иногда свидетельствует наличие желчнокаменной болез­ни, диагностированной у больного или его родственников в молодом возрас­те (гипербилирубинемия может способствовать камнеобразованию в желчном пузыре и протоках).

При физикальном обследовании больных с наследственной гемолитической анемией в части случаев выявляют изменения костного скелета, строения черепа. Совокупность данных анамнеза, результатов физикального и лабораторного исследований позволяет определить гемолитический характер анемии. Дальнейшее исследование на­правлено на уточнение основного патогенетического звена гемолитической анемии.

Существуют клинические и лабораторные различия при внутрисосудистом и внутриклеточном гемолизе. Так, при разрушении эритроцитов в селезенке, пе­чени, костном мозге в макрофагах происходит катаболизм гема: под влиянием фермента гемоксигеназы образуется вердогемоглобин, отщепляется железо, затем образуется биливердин, который под влиянием биливердинредуктазы превращается в билирубин. Попадая в общий кровоток билирубин связывает­ся с альбумином; в печени альбумин отщепляется, а билирубин соединяется с глюкуроновой кислотой, образуя моно- и диглюкуронид билирубина, которые поступают в желчь и выделяются в кишечник. Там под влиянием микрофло­ры он превращается в уробилиноген, а затем - в стеркобилин. Этот процесс аналогичен физиологическому: примерно 1 % эритроцитов ежедневно погибает преимущественно в ретикулогистиоцитарной системе селезенки, печени, кост­ного мозга. Но при гемолитической анемии гемолиз резко нарастает, поэтому в крови увеличива­ется содержание свободного билирубина, усиливается его экскреция в желчь, нарушая ее коллоидную стабильность, и создаются предпосылки к развитию холелитиаза.

Часть эритроцитов разрушается в кровеносном русле и в норме. При этом свободный гемоглобин связывается с плазменными белками: гаптоглобином, гемопексином, альбумином. Образовавшиеся комплексы захватываются гепатоцитами, а затем удаляются клетками ретикулогистиоцитарной системы. Если разрушение эритроцитов происходит непосредственно в кровеносном русле, а количество свободного билирубина превышает гемоглобинсвязывающую емкость гаптоглобина, то свободный гемоглобин проникает из крови в мочу через гломерулярный барьер почек: возникает гемоглобинурия, и моча приобретает темную окраску.

Ценным показателем гемолиза является уровень гаптоглобина: чем интен­сивнее гемолиз, тем больше расходуется гаптоглобина; при этом его расход превышает синтетическую способность печени (гаптоглобин синтезируется в печени, принадлежит к классу а₂-глобулинов), в связи с чем уровень гаптогло­бина резко снижается, что наблюдается прежде всего при внутрисосудистом гемолизе.

Таким образом, клиническими и лабораторными признаками, характер­ными для внутриклеточного гемолиза, являются: желтушность кожи и склер, спленомегалия, увеличенное содержание свободного билирубина, снижение уровня гаптоглобина. Для внутрисосудистого гемолиза увеличение селезенки нехарактерно; наблюдается тромбоз в различных органах, появляется боль раз­личной локализации (в почках, сердце, брюшной полости) за счет развития инфарктов; иктеричность склер и кожных покровов выражена слабо; уровень свободного гемоглобина в сыворотке крови резко повышен, а гаптоглобина, напротив, резко понижен; в моче определяется свободный гемоглобин, а спустя несколько суток - гемосидерин; выражены симптомы интоксикации (ознобы, лихорадка).

Таким образом, анализ клинических и лабораторных данных помогает разграничить внутриклеточный и внутрисосудистый гемолиз, приблизиться к определению варианта гемолитической анемии. Так, внутриклеточный гемолиз более свойствен мембранопатиям, а качественные гемоглобинопатии и приобретенные аутоим­мунные гемолитические анемии протекают с внутрисосудистым гемолизом.

Гемолитические анемии занимают в структуре анемий 11,5 %, т.е. встречаются значительно реже, чем железодефицитные анемии. Некоторые формы гемолитических анемий распространены у людей определенных этни­ческих групп. Однако, учитывая значительную миграцию населения, врач мо­жет встретиться с такой формой гемолитической анемии, которая не свойственна населению Украины.

Микросфероцитарная гемолитическая анемия.

Заболевание распространено повсеместно; ее частота в популяции составляет 1:5000. Наследственный микросфероцитоз пе­редается по аутосомно-доминантному типу, реже - по аутосомно-рецессивному; в 25 % случаев наблюдаются спорадические случаи за счет новой мутации. Заболевание было впервые описано в 1871 г. Минковский (1900) и Шоффар (1907) выделили его в самостоятельную нозологическую форму и установили его наследственный характер.

Патогенез связан с дефектом спектрина, анкирина, белков 4,1 и 4,2, - с их дефицитом или отсутствием. Это приводит к тому, что мембрана эритроцита приобретает вид сеточки, через отверстия которой свободно входят и выходят многие активные вещества, необходимые для обеспечения стабильности мем­браны. При этом нарушается электролитный обмен, поскольку в эритроцит в повышенном количестве проникают натрий и вода, вследствие чего эритроцит набухает, становится большим, приобретает шаровидную форму. В последу­ющем размеры эритроцита уменьшаются при прохождении (пассаже) через синусоиды селезенки, его мембрана «обтесывается» с поверхности, а эритроцит уменьшается в размерах (микроцитоз), сохраняя сферическую форму.

Клиника. При объективном исследовании выявляют деформацию черепа, полидактилию, высокое, «готическое», нёбо. Эти изменения обусловлены рас­ширением плацдарма кроветворения, который перемещается в период роста с плоских костей на трубчатые. Кожные покровы и видимые слизистые в разной степени желтушны, что зависит от фазы болезни: гемолитический криз или ремиссия. Увеличена селезенка, иногда и печень; нередки холелитиаз и при­ступы желчной колики.

Картина крови. Анемия нормохромная. Концентрация гемоглобина вне гемолитиче­ского криза сохраняется на уровне 90-100 г/л, а во время криза снижается до 40-50 г/л. Эритроциты малых размеров, имеют шаровидную форму, не опреде­ляется центральное просветление (микросфероцитоз). Количество ретикулоци-тов увеличено как в период ремиссии, так и (особенно) после гемолитического криза - 10-15 и 50-60% соответственно. Количество тромбоцитов остается в норме; количество лейкоцитов увеличивается в период криза, иногда наблюда­ется ядерный сдвиг до юных форм; СОЭ увеличена за счет уменьшения коли­чества эритроцитной массы. Осмотическая резистентность (стойкость) эритро­цитов понижена: их гемолиз начинается уже в 0,78% растворе натрия хлорида. В сомнительных случаях рекомендуется предварительная инкубация эритро­цитов в течение суток, после чего их хрупкость повышается. Можно изучать спонтанный лизис эритроцитов после двухсуточной инкубации в стерильных условиях: если в норме разрушается от 0,4 до 5 % эритроцитов, то при микросфероцитарной анемии - 30-40%. Если к эритроцитам добавить глюкозу, то их аутолиз у здорового человека снижается до 0,03-0,4%, а у больных микросфероцитарной гемолитической анемии - до 10 %. В то же время микросфероциты более устойчивы в кислой среде, чем нормальные эритроциты.

В биохимическом анализе крови чаще всего увеличено содержание свобод­ного билирубина, но не всегда. Так, если функциональная способность печени сохранена, а гемолиз невелик, то за счет связывания билирубина с глюкуроновой кислотой обеспечивается нормальный уровень свободного и связанного билирубина. Концентрация свободного билирубина закономерно повышается После гемолитического криза, который может развиться после случайной инфек­ции; в этих условиях наблюдается массовый распад эритроцитов и печень «не Успевает» связать свободный билирубин с глюкуроновой кислотой с образованием связанного билирубина. К гемолизу может присоединиться механическая желтуха, обусловленная образованием пигментных желчных камней в желчных протоках; в этих случаях увеличивается содержание обеих фракций билирубина; в моче повышается содержание уробилиногена, а в кале - стеркобилина. Гемолитический криз сопровождается активацией эритропоэза: в пунктате костного мозга выраженная нормобластическая реакция. Описывают отдельные случаи апластического гемолитического криза, когда отсутствует ответная активация эритропоэза, в костном мозге количество клеток эритроидного ростка умень­шено. Чаще такое состояние наблюдается на фоне развившейся инфекции.

Течение микросфероцитоза у гомозиготов, как правило, тяжелое, проявля­ется с детства, а у гетерозиготов протекает субклинически и возникает поздно, иногда после 20-30 лет. Описаны и более редкие формы мембранопатий.

Наследственный эллиптоцитоз наследуется аутосомно-доминантным пу­тем; его частота варьирует от 0,02 до 0,05 % в популяции среди различных эт­носов мира. При электрофорезе у части больных отсутствует белок полосы 4,1. Эритроциты имеют форму эллипса, их деформируемость снижена, в связи с чем они быстро разрушаются в селезенке.

Течение в подавляющем большинстве случаев (95%) бессимптомное. Од­нако следует помнить, что наличие эллиптоцитоза не всегда свидетельствует о его наследственном характере, поскольку у здорового человека около 15% эритроцитов также имеют эллипсовидную форму. Клинически в манифестных случаях наблюдаются желтушность кожи и склер, спленомегалия, нередко диа­гностируются холелитиаз, изменения костного скелета.

Лабораторная диагностика основана на выявлении эллиптоцитов, которые иногда имеют форму палочки. Если в норме соотношение взаимно перпендику­лярных диаметров эритроцита приближается к 1, то при эллиптоцитозе оно сни­жается до 0,78. Могут встречаться мишеневидные эритроциты, а эллиптоциты могут иметь различные размеры и нормохромную окраску. Цветовой показатель не отклоняется от нормы, уровень гемоглобина даже у гомозиготов не бывает низким, варьируя от 90 до 120 г/л. Количество ретикулоцитов увеличивается умерен­но - до 4 %; осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ) чаще понижена, но может быть и нормальной; в последнем случае проводят пробы с инкубацией эритроцитов и пробу на аутолиз, которые обнаруживают снижение ОРЭ.

Наследственный стоматоцитоз встречается среди людей всех этнических групп с невыясненной частотой, наследуется аутосомно-доминантным путем. Патогенез гемолиза при стоматоцитозе обусловлен несбалансированностью коэффициента калий/натрий в эритроците: калия накапливается меньше, чем натрия; возникающая при этом гипергидратация эритроцита снижает содержа­ние в нем гемоглобина, а при окраске в центре эритроцита формируется просветление, напоминающее очертания рта. В некоторых случаях дисбаланс между калием и натрием в эритроците меняется и вместо гипергидратации возникает дегидрата­ция, происходит «сгущение» гемоглобина в клетке, а при окраске эритроцит приобретает мишеневидную форму. Если эти клетки поместить в гипотонический раствор, то они принимают фору стоматоцита. ОРЭ, как правило, снижена; эритроциты разрушаются в селезенке, особенно у больных с резус-отрицательной кровью. Клиника в манифестных случаях аналогична другим наследственным гемолитическим анемиям. Вы­раженность анемии и желтухи умеренная, спленомегалия развивается только при длительном гемолизе. Концентрация свободного билирубина умеренно повышена, уровень гемоглобина обычно не падает ниже 90 г/л.

К более редким формам мембранопатий относятся наследственный акантоцитоз и пиропикноцитоз. Их клиника в выраженных случаях аналогична таковой при других наследственных гемолитических анемий. Основным диагностическим тестом при пиропикноцитозе является морфологическое исследование эритроцитов, которые выглядят искривленными и сморщенными, а в пробе с пиротестом (нагревание до 49-50 °С) их гемолиз наступает уже при температуре, которая на 3-4 °С ниже (эритроциты здорового человека разрушаются только при тем­пературе 49-50 °С).

Акантоциты получили свое название благодаря наличию у них многочис­ленных выростов по всей поверхности, что обусловлено диспропорцией в содер­жании различных липидов: в клеточной мембране у них преобладает ригидный лецитин над более текучим сфингомиелином. Появление акантоцитов - это типичный признак акантоцитоза, но его нельзя считать патогномоничным для этой формы анемии, поскольку они могут встречаться и при тяжелой патологии печени, алкоголизме, микседеме, некоторых неврологических заболеваниях. О роли наследственности в этих случаях будет свидетельствовать наличие гемолитической анемии с умеренно повышенным уровнем ретикулоцитов и свободного билирубина.

Ферментопатии - несфероцитарные гемолитические анемии обусловлены наследственным снижением активности эритроцитарных ферментов или их нестабильностью. Эти формы гемолитических анемий наследуются аутосомно-рецессивным путем или по Х-сцепленному рецессивному типу. При них не встречаются ни морфологические изме­нения эритроцитов, ни нарушения ОРЭ.

Ферментопатии, связанные с дефицитом активности Г-6-ФД, распростра­нены у жителей средиземноморского побережья, у евреев-сефардов, а также в Африке и Латинской Америке и в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья. Полагают, что в этих географических регионах произошел естествен­ный отбор: люди с нормальным составом ферментов в мембранах эритроцитов погибали чаще от малярии, чем люди с дефектным содержанием ферментов, поскольку они оказались более устойчивы к малярийному плазмодию. Дефицит активности Г-6-ФД у русских в нашей стране встречается в 2 % случаев.

Патогенез. В условиях дефицита Г-6-ФД нарушается метаболизм глутатиона, снижается его содержание в мембране эритроцита и накапливается перекись водорода, под влиянием которой гемоглобин и белки мембраны денатурируются; в эри­троцитах появляются тельца Гейнца-Эрлиха, содержащие денатурированный гемоглобин. Эритроциты разрушаются как в кровеносном русле, так и в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Клинически заболевание имеет хроническое течение в форме несфероцитарной гемолитической анемии, преимущественно у жителей Северной Европы, реже - в виде острого внутрисосудистого гемолиза, чаще всего после приема провоцирующего пре

парата с окислительными свойствами (противомалярийные средства, суль­фаниламиды), а также на фоне инфекции. Симптоматика криза: лихорадка, увеличение печени, выделение мочи черного цвета, резко окрашенного кала. Селезенка остается в норме. Вариант фавизма характеризуется кризовым тече­нием, развивающимся после употребления в пищу конских бобов или вдыхания их пыльцы. При этом больные жалуются на слабость, озноб, боль в пояснице; рвота появляется через несколько часов или дней после действия провоцирующих факторов.

Лабораторная диагностика: нормохромная, регенераторная анемия; анизопойкилоцитоз, нормоциты, осколки эритроцитов (шизоциты); в эритроцитах - тельца Гейнца-Эрлиха. В биохимическом анализе крови повышено содержа­ние свободного билирубина, наблюдается гипогаптоглобулинемия. Костно­мозговой пунктат характеризуется выраженной нормобластической реакцией: до 50 - 70 % клеток пунктата составляют элементы красного ростка. Диагноз подтверждают после установления дефицита фермента Г-6-ФД в эритроците в период компенсации процесса у больного, а также у его родственников.

Дефицит активности пируваткиназы как причина гемолитической анемии встречается с часто­той 1:20 000 в популяции во всех этнических группах; наследуется аутосомно-рецессивным путем, проявляется несфероцитарной гемолитической анемии. В ее патогенезе имеет значение блокада гликолиза с нарушением синтеза АТФ, которая приводит к де­фекту клеточной мембраны эритроцита. Гемолиз происходит внутриклеточно.

Клиника: бледность и желтушность кожных покровов, спленомегалия. Встречаются как полностью компенсированные, так и тяжелые формы забо­левания. В гемограмме: нормохромная анемия, анизо- и пойкилоцитоз, мо­гут быть макроциты, овалоциты, акантоциты, пиропикноциты. Отсутствуют сфероцитоз эритроцитов и тельца Гейнца-Эрлиха. Диагноз устанавливают на основании сниженной активности пируваткиназы в эритроцитах больного и у его родственников.

Гемоглобинопатии.

К этой форме гемолитических анемий относятся наследственные аномалии синтеза гемоглобина, обусловленные изменением первичной структуры его молекулы (качественные гемоглобинопатии) или нарушением соотношения (или синтеза) одной из цепей глобина с неизмененной первичной его структурой (количе­ственные гемоглобинопатии). Это многочисленная группа заболеваний: вы­явлено уже более 500 аномальных гемоглобинов (т.е. качественных гемоглоби­нопатии) и более 100 различных типов ß-талассемий, а также несколько типов а-талассемий (т.е. количественных гемоглобинопатии). По данным ВОЗ (1983), около 200 тыс. детей ежегодно рождаются и погибают от гемоглобинопатии различного вида, а 240 млн гетерозиготных носителей гемоглобинопатии, не будучи больными, в потомстве могут иметь тяжело больных детей. Распростра­нение гемоглобинопатии, как и других наследственных гемолитических анемий, соответствует аре­алу распространения малярии. Среда множества гемоглобинопатии есть часто встречающиеся: талассемия, серповидноклеточная гемолитическая анемия, гемоглобинопатии С, Е, D и редко встречающиеся - метгемоглобинемия, нестабильные гемоглобины и др.

Талассемия - это мишеневидноклеточная анемия с нарушенным соот­ношением НЬА и HbF по биохимическим показателям; при этом возможна частичная недостаточность определенной цепи или ее полное отсутствие при преобладании другой цепи. Так, при нарушении синтеза ß-цепи будут преоб­ладать а-цепи и наоборот. Бета-талассемия обусловлена снижением продук­ции ß-цепей гемоглобина. Неповрежденные а-цепи избыточно накапливаются в клетках эритропоэза, что ведет к повреждению мембраны и разрушению как клеток эритроидного ряда в костном мозге, так и эритроцитов в периферической кро­ви; развиваются неэффективный эритропоэз и гемолиз с гипохромией эри­троцитов, ибо содержание гемоглобина в эритроцитах недостаточно. Первыми описали ß-талассемию американские педиатры Кули и Ли в 1925 г. Тяжелая гомозиготная форма ß-талассемии получила название болезни Кули, или большой талассемии. Кроме того, по выраженности анемии и других клинических симптомов выделяют промежуточную, малую и минимальную талассемию. Помимо стран Средиземноморья талассемия встречается во Франции, Югославии, Швейца­рии, Англии, Польше, а также у жителей Закавказья и Средней Азии, где в некоторых регионах частота носительства достигает 10-27 %.

Патогенез ß-талассемии связан с мутацией в локусе ß-глобина на 11-й паре хромосом, нарушающей синтез ß-глобиновой цепи. Вследствие неадекватного синтеза гемоглобина развивается гипохромная анемия. Преципитаты избыточного коли­чества а-цепей удаляются из эритроцитов и эритрокариоцитов клетками ретикулогистиоцитарной системы; при этом клетки повреждаются и быстрее разру­шаются. Таков механизм неэффективного эритропоэза и гемолиза эритроцитов и ретикулоцитов; гибель последних происходит в селезенке. При ß-талассемии накапливается также HbF, обладающий большим сродством к кислороду; одна­ко отдача его тканям затруднена, что приводит к их гипоксии. Неэффективный эритропоэз способствует расширению плацдарма кроветворения, что отражает­ся на структуре скелета; вместе с тем деструкция эритрокариоцитов в костном мозге ведет к повышенному всасыванию железа и патологической перегрузке организма железом. Гематологические признаки ß-талассемии иногда выявля­ются у больных анемией среди русских.

Клиника большой талассемии проявляется уже в детстве. У больных детей своеобразный башенный череп, монголоидное лицо с увеличенной верхней че­люстью. Ранний признак болезни Кули - сплено- и гепатомегалия, развивающиеся за счет экстрамедуллярного кроветворения и гемосидероза. Со временем у них формируются цирроз печени, сахарный диабет в результате фиброза под­желудочной железы, а гемосидероз миокарда приводит к застойной сердечной недостаточности.

При анализе крови определяется гипохромная гиперрегенераторная анемия разной степени тяжести. В мазке крови обнаруживают гипохромные эритро­циты малых размеров, мишеневидные, различной формы; много нормоцитов. В биохимическом анализе крови выявляются гипербилирубинемия за счет сво­бодной фракции, гиперсидеремия, снижение ОЖСС, повышение активности ЛДГ. В эритроцитах повышен уровень фетального гемоглобина.

Альфа-талассемия распространена преимущественно в Юго-Восточной Азии, Китае, Африке и в Средиземноморье. Синтез а-цепей кодируют 4 гена, поэтому степень нарушения их синтеза меньше, чем при ß-талассемии; выра­женный дисбаланс развивается только тогда, когда поражены все 4 гена. В то же время агрегаты из β-цепей, количество которых при α-талассемии обнаружи­вают в избытке, более растворимы, чем агрегаты из α-цепей, поэтому гемолиз при α-талассемии выражен слабее, чем при ß-талассемии, а эритропоэз более эффективен. Следовательно, клинические и лабораторные данные при α-талас­семии выражены менее отчетливо, чем при ß-талассемии; их основное отличие в биохимическом составе гемоглобина эритроцитов: при α-талассемии уменьшено со­держание α-цепей гемоглобина.

Качественные гемоглобинопатии представлены прежде всего серповидно-клеточной анемией, реже - анемией, обусловленной наличием нестабильных гемоглобинов; гомозиготной анемией СС, ЕЕ и др.; бессимптомной гемогло­бинопатией НЬС и др., а также обусловленной присутствием гемоглобина М-группы. Более полно изучена серповидноклеточная анемия, широко распро­страненная у жителей тропической Африки, реже она встречается у жителей Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, в Южной Америке. Важно отметить, что она распространена преимущественно в регионах, неблагопо­лучных по малярии.

Качественные изменения гемоглобина состоят в том, что в положении ß-цепи глутаминовая кислота заменена на валин. Патологический гемоглобин получил название от слова «sicsle» - серп, потому что эритроцит приобретает серповидную форму. HbS менее растворим, чем нормальный, и в условиях гипоксии выпадает в оса­док. В части случаев наблюдается бессимптомное носительство HbS, когда его концентрация в эритроцитах составляет не более 20-45 %; в обычных условиях гемолиз не развивается, спровоцировать его могут лишь особые ситуации, на­пример полет на самолетах или подводное плавание, когда возникает гипоксия. Патогенез гемолиза сложен. Полагают, что в условиях кислой среды в молекуле HbS происходит смена отрицательного заряда на нейтральный, поскольку валин имеет нейтральную реакцию, а глутаминовая кислота - кислую. При этом растворимость гемоглобина снижается, образуются гидрофобные связи между остатками валина, а молекулы патологического HbS кристаллизуются, что приводит к об­разованию серповидной формы эритроцита.

Часть деформированных эритроцитов изменяется необратимо и преждев­ременно разрушается фагоцитами. Циркулируя в крови, серповидные эритро­циты склеиваются между собой, особенно в мелких сосудах, образуя тромбы и нарушая кровообращение. Возникшая в этих условиях гипоксия способствует образованию новых серповидных эритроцитов - развивается своего рода по­рочный круг, результатом которого являются стаз и тромбоз в различных орга­нах, в т.ч. в селезенке, которая постепенно атрофируется после гипертрофии. Генетический дефект локализуется в структурном гене ß-цепи, где произошла точечная мутация.

Клиника. Серповидноклеточная анемия клинически характеризуется сим­птомами, вызванными, с одной стороны, тромбозом сосудов различных органов серповидными эритроцитами, а с другой - гемолитической анемией. Степень тяжести анемии зависит от концентрации HbS в эритроците: чем она больше, тем ярче и тяжелее симптоматика. Кроме того, в эритроцитах могут присут­ствовать и другие патологические гемоглобины: HbF, HbD, НЬС и др. Иногда серповидноклеточная анемия сочетается с талассемией, при этом клинические проявления могут уменьшаться или, напротив, нарастать.

В первоначальном периоде болезни поражается преимущественно костномоз­говая система: появляется припухлость, а также боль за счет тромбоза сосудов, питающих сустав и кость. Возможен асептический некроз головки бедренной кости с присоединением в дальнейшем инфекции и остеомиелита. Гемоли­тические кризы развиваются обычно после перенесенных инфекций, имеют регенераторный либо гипорегенераторный характер и являются основной при­чиной смерти этих больных. В редких случаях наблюдается секвестрационный криз за счет депонирования крови в селезенке и печени, который выражается болевым абдоминальным синдромом за счет быстрого увеличения этих органов и сопровождается коллапсом; при этом гемолиз может отсутствовать, встреча­ется легочный инфаркты в связи с нарушением микроциркуляции на уровне легочных сосудов.

Во втором периоде постоянный симптом - гемолитической анемии. Развивающаяся в трубчатых костях гиперплазия костного мозга (в них совершается активное кроветворение как компенсаторная реакция на гемолиз) сопровождается характерными изме­нениями скелета: тонкие конечности, искривленный позвоночник, башенный череп с выпуклостями в области лба и теменной кости. Гепато- и спленомегалия развиваются за счет активации в них эритропоэза, а также вторичного гемохроматоза и тромбоза; у части больных формируется желчнокаменная болезнь. Гемосидероз сердечной мышцы приводит к сердечной недостаточности, а ге­мосидероз печени, поджелудочной железы - к циррозу печени и сахарному диабету.

Тромбоз сосудов почек протекает с гематурией и последующей почечной недостаточностью. Неврологическая симптоматика обусловлена инсультом, параличом черепных нервов и др. Характерны трофические язвы на нижних конечностях. Большинство больных с тяжелой формой серповидноклеточной анемии погибает в течение 5 лет, а пережившие этот срок вступают в третий период, который характеризуется признаками нерезко выраженной гемолитической анемии. Селе­зенка у них обычно не прощупывается, так как повторные инфаркты приводят к ее сморщиванию - аутоспленэктомии. Печень остается увеличенной, не­равномерно уплотненной, а частые инфекции принимают нередко септическое течение.

Гематологические изменения. Концентрация гемоглобина снижается (< 80 г/л) и в среднем составляет 50 г/л, особенно во время гемолитического криза. Анемия нормохромная, регенераторная; ретикулоцитоз - 5-15%. Встречаются эри­троциты с тельцами Жолли. Количество лейкоцитов в период криза повышено до 20 х 10⁹/л. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка. Для выявления серповидности эритроцитов проводят специальную пробу: ка­плю крови покрывают стеклом, герметизируют, для чего края стекла смазывают вазелином; через несколько минут парциальное давление кислорода в капле крови под стеклом снижается и эритроциты принимают серповидную форму. Более информативен электрофорез гемоглобина: при серповидноклеточной анемии у гомозигот основную массу составляет HbS, HbA отсутствует, содержа­ние HbF повышено; у гетерозигот при электрофорезе наряду с HbS выявляют НЬА. В крови повышено содержание свободной фракции билирубина, увели­чено содержание сывороточного железа; ОРЭ повышена.

Гетерозиготные больные чувствуют себя практически здоровыми; анемию и морфологические изменения эритроцитов обнаруживают у них только в услови­ях гипоксии (подъем в горы, тяжелая физическая нагрузка, полет на самолетах и т.п.). Однако гемолитический криз и у них может закончиться летально.

Таким образом, клиника серповидноклеточной анемии характеризуется полисимптомностью: желтушностью кожных покровов, гипоксическим синдромом, гепатоспленомегалией, деформацией скелета, повторным тромбозом органов; из гематологических симптомов: анемией регенераторного характера, серповидностью эритроцитов, выявляемой при специальных пробах, гипербилирубинемией за счет свободной фракции. Принадлежность человека к определенной этнической группе дает основание заподозрить это заболевание и начать целе­направленное обследование для подтверждения или исключения этой анемии.

Приобретенные гемолитические анемии разделяют на анемии, связанные с воздействием анти­тел, анемии, связанные с соматической мутацией, анемии, связанные с меха­ническим или химическим повреждением эритроцитов, а также обусловленные разрушением эритроцитов паразитами или дефицитом витаминов.

Иммунные гемолитические анемии включают 4 варианта: изоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные и аутоиммунные. Изоимунный вариант наблюдается в тех случаях, когда реципиенту перелиты эритроциты и клетки донора, несовместимые по системе АВО. При этом клетки крови донора разрушаются антителами, имею­щимися у реципиента и направленными против антигена донора, т.е. гемолизу подвергаются эритроциты донора в крови реципиента (больного). Кроме того, подобная ситуация возможна при антигенной несовместимости клеток крови матери и плода. Трансиммунная гемолитическая анемияразвивается у плода, имеющего одинаковые антигены с материнскими, если мать страдает аутоиммунной гемолитической анемией; при этом антитела матери через плаценту проникают в организм плода и оказывают разрушительное действие на его эритроциты. Гетероиммунная гемолитическая анемия отличается от предыдущей тем, что антитела направлены не против эритроцитов, а против антигена, фик­сированного на эритроцитах; в ходе реакции антиген-антитело разрушаются и эритроциты. Антитела, к примеру, могут быть направлены против лекарствен­ного препарата, фиксированного на эритроцитах. Гетероиммунной считается также гемолитическая анемия при наличии эритроцитов с измененной антигенной структурой; в этих случаях эритроцит становится «чужим» для организма и иммунная система целенаправленно организует специфическую защиту (синтезируются антитела против измененной антигенной структуры эритроцита).

Об аутоиммунном характере гемолитической анемии свидетельствуют лишь те случаи, когда об­разующиеся антитела направлены против собственных неизмененных анти­генов, конкретно - против нормальной антигенной структуры клеток эритропоэза: эритрокариоцитов или эритроцитов периферической крови. Антитела могут быть представлены неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, полными холодовыми агглютининами и двухфазными гемоли­зинами.

Патогенез аутоиммунной гемолитической анемии. Сущность аутоиммунных процессов состоит в том, что в результате ослабления Т-супрессорной системы иммунитета, контролирую­щей аутоагрессию, происходит активация В-системы иммунитета, синтезиру­ющей при этом антитела против неизмененных антигенов различных органов. В реализации аутоагрессии принимают участие также Т-лимфоциты-киллеры. Антитела - это иммуноглобулины (Ig), принадлежащие чаще всего к классу G, реже - М и А; они специфичны и направлены против определенного антигена. К IgM относятся, в частности, холодовые антитела и двухфазные гемолизины. Эритроцит, несущий на себе антитела, фагоцитируется макрофагами и в них разрушается; возможен лизис эритроцитов с участием комплемента. Антитела класса IgM могут вызвать агглютинацию эритроцитов непосредственно в кро­веносном русле, а антитела класса IgG способны разрушать эритроцит только в макрофагах селезенки. Во всех случаях гемолиз эритроцитов происходит тем интенсивнее, чем больше на их поверхности находится антител. Описана гемолитическая анемия с антителами к спектрину.

Клиника аутоиммунной гемолитической анемии различается в зависимости от вида антител. Чаще других встречается аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами. Заболевание может иметь острое, внезапное начало или сразу же принять хроническое течение. В острых случаях повышается температура тела; кожные покровы более бледны, чем желтушны; могут быть умеренно увеличены периферические лимфатиче­ские узлы, селезенка и печень. Анемический синдром сопровождается тахи­кардией, одышкой, общей слабостью. В общем анализе крови выраженность анемии может быть различной; характер ее обычно нормохромный, умеренно регенераторный; в мазке крови нередко появляются нормобласты, а в период криза наблюдается лейкоцитоз (реже - лейкопения), нередко - тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови: умеренная гипербилирубинемия за счет свободной фракции; ОРЭ умеренно снижена. Решающее диагностическое значение имеет положительная прямая проба Кумбса, выявляющая антитела, фиксированные на эритроцитах. При этом следует иметь в виду, что при неболь­шом количестве антител на эритроцитах, а также после гемолитического криза, когда количество эритроцитов снижается, или после приема глюкокортикоидных гормонов проба Кумбса может быть отрицательной. В этих случаях про­водят модифицированную пробу, суть которой состоит в том, что эритроциты 0(1) резус-положительной группы крови наслаивают на агрегированные белки иммунной сыворотки, добавляя их к отмытым эритроцитам больного, - при наличии антител эритроциты склеиваются.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия и аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами характеризуются тем, что у больных антиэритроцитарные анти­тела проявляют свои агглютинирующие или гемолизирующие свойства при охлаждении. В первую фазу наблюдается фиксация антител на эритроцитах при температуре 0-15 °С; во вторую - наступает внутрисосудистый гемолиз при температуре 37 °С. Холодовые агглютинины в низких титрах присутствуют у 95 % здоровых людей. Холодовые антитела принадлежат к классу IgM; они акти­вируют комплемент крови в дистальных отделах конечностей, так как в них, как правило, температура ниже, чем на других участках тела, - развивается синдром Рейно. Гемолитический криз чаще всего связан с инфекцией микоплазмой (из­вестно, например, что микоплазменная пневмония может осложняться аутоиммунной гемолитической анемией), вирусом Эпштейна-Барр. Клиника соответствует симптоматике внутрисосудистого гемолиза. После гемолитического криза может развиться хроническая форма гемолитической анемии. Первично-хроническая гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами развивается иногда у пожилых людей с хроническим лимфолейкозом или парапротеинемическими лейкозами; она носит внутрисосудистый характер. Эритроциты, нагруженные Холодовыми антителами, разрушаются в печени.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (синдром Доната-Ландштейнера) характеризуется присутствием антител класса IgG, которые активны в холодной среде и при температуре 37 °С способны активизировать комплемент. Этот вариант гемолитической анемии связан с поздней стадией сифилиса и другими инфекциями, но может быть спровоцирован и локальным охлаждением, например приемом холодной воды. Клиника характерна для внутрисосудистого гемолиза; патогномоничный синдром - боль в поясничной области и моча цвета мясных помоев или темно-коричневой окраски. В моче находят гемоглобин и гемосидерин. Анемия нормохромная, регенераторная; по лабораторным и клиническим дан­ным имеются признаки ДВС-синдрома и почечной недостаточности. В крови увеличено содержание свободной фракции билирубина.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Маркиафавы -Микели обусловлена приобретенным дефектом мембра­ны эритроцитов, которая становится чувствительной к нормальному компле­менту крови в условиях ацидоза. Дефект мембраны эритроцитов является результатом соматической мутации на ранних этапах клеточной дифференцировки, что подтверждается одновременными тромбоцито- и лейкопенией вследствие неполноценности их мембраны. Клиника пароксизмальной ночной гемоглобинурии характеризуется кризами: они появляются после сна (ночью имеет место физиологический ацидоз), протекают с выраженным болевым синдромом в поясничной области, выделением мочи черного цвета, в которой при исследовании обнаруживают гемосидерин, сво­бодный гемоглобин и железо. Возможны тромботические осложнения: тромбоз периферических вен, воротной вены, вен печени (синдром Бадда-Киари), а также брыжеечных и церебральных вен. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может быть ассоциирована с лей­козами и апластической анемией. Кризы иногда провоцируются инфекцией, приемом препаратов железа. Лабораторные признаки: нормо- или гипохромная анемия, умеренная лейко- и тромбоцитопения. В крови повышен уровень свободного билирубина, содержание сывороточного железа понижено (за счет потери его с мочой, чем обусловлена и гипохромия эритроцитов) или остается в норме. Пробы на кис­лотную устойчивость эритроцитов (тест Хема) и гемолиз с добавлением глюкозы (сахарозный тест Гармана) выявляют пониженную устойчивость эритроцитов, что патогномонично для пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Гемолитическая анемия, обусловленная механическими факторами, связана с разрушением эритро­цитов при их прохождении через измененные сосуды или через искусственные клапаны. Эндотелий сосудов изменяется при васкулитах, злокачественной артериальной гипертензии; при этом адгезия и агрегация тромбоцитов активирова­ны, как и система свертывания крови и образования тромбина. Развиваются рас­пространенный стаз крови и тромбоз мелких кровеносных сосудов (ДВС-синдром) с травматизацией эритроцитов, в результате чего они фрагментируются; в мазке крови находят многочисленные фрагменты эритроцитов (шистоциты). Разрушаются эритроциты также при их прохождении через искусственные кла­паны (чаще - при многоклапанной коррекции); описана гемолитическая анемия на фоне сенильного кальцинированного аортального клапана. Диагноз базируется на признаках анемии, повышении концентрации свободного билирубина в сыворотке крови, наличии шистоцитов в мазке периферической крови и симптоматике основного заболевания, ставшего причиной механического гемолиза.

План обследования больного при подозрении на гемолитическую анемию.

План обследования больного можно условно разделить на два этапа:

1. общие для всех гемолитических анемий лабораторно-инструментальные исследования

2. специфические исследования.

Первый этап:

1. Общий анализ крови с определением количества ретикулоцитов и мор­фологическим исследованием эритроцитов.

2. Биохимический анализ крови на содержание билирубина и его фракций, сывороточного железа.

3. Ультразвуковое исследование селезенки и печени.

4. Исследование ОРЭ.

5. Общий анализ мочи.

Наличие регенераторной анемии с повышенным уровнем свободного би­лирубина и сывороточного железа, а также морфологических изменений эри­троцитов, спленомегалии и ОРЭ подтверждает гемолитическую анемию. Кроме того, результаты ис­следования на первом этапе позволяют наметить направление дальнейших ис­следований на втором этапе:

1. Общий анализ крови, морфология эритроцитов, биохимический анализ крови у родственников (в случае обнаружения изменений морфологии эритроцитов и раннего развития анемии у пациента; наличия у него в анамнезе или у его родственников желчнокаменной болезни, особенно развившейся в молодом возрасте).

2. Пробы на серповидность эритроцитов, электрофорез гемоглобина (если анемия выявлена у пациента с черной кожей или если гемолитическая анемия проявляется клиниче­скими признаками внутрисосудистого гемолиза).

3. Исследуют ферменты эритроцитов (если анемия несфероцитарная и по­является после употребления лекарств, конских бобов).

4. Пробы Хема, Гартмана, исследование мочи на гемосидерин, гемоглобин и железо (когда у больного наблюдается ночной или пароксизмальная гемоглобинурия, черная или темно-коричневая моча после сна, на фоне инфекций, третичного сифилиса, а в моче обнаруживают эритроциты, протеинурию).

5. Определение антител с помощью пробы Кумбса, полимеразной цепной реакции, ИФА или радиоиммунного анализа (при нормоцитарной гемолитической анемией, наличии признаков внесосудистого гемолиза, спленомегалии, развитии анемии у женщин).

6. Исследуют холодовые антитела при помощи холодовых проб (при на­личии Холодовых провоцирующих факторов, признаков внесосудистого гемолиза).

7. Электрофорез гемоглобина (при обнаружении мишеневидных эритроци­тов у больных определенных этнических групп, а также спленомегалии).

8. Исследуют сыворотку крови на наличие свинца при профессиональной или бытовой интоксикации; уровень сывороточного железа, сидеробласты костного мозга - при симптомах железодефицитной анемии; эритроциты - на плазмодии малярии (при наличии клинических признаков).

9. Исследуют биохимические показатели наличия ДВС-синдрома (при об­наружении большого количества фрагментированных эритроцитов в маз­ке крови).

            25. Хронический лейкоз

Хронические лейкозы – это такие формы лейкозов, при которых морфологическим субстратом опухолевых (лейкозных) разрастании являются более зрелые, чем бластные, клетки крови, достигшие определенного уровня дифференцировки. Все ХЛ характеризуются длительным течением доброкачественной стадии и коротким терминальной (злокачественной). Среди ХЛ выделяют миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания.

К хроническим миелопролиферативным процессам относятся хронический миелолейкоз, эритремия, алейкемический миелоз. При этих заболеваниях наблюдается мутация на уровне полипотентной стволовой клетки, далее продуцирующийся на классе олигопотентных стволовых клеток, которые дают начало трем линиям миелоидного кроветворения: эритроцитарного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного.