Среди гемоглобинопатий практическое значение имеют талассемии и гемолитические анемии с нарушением первичной структуры цепей Hb (серповидно-клеточная и другие формы гемолитических анемий).

Гемоглобинопатии. Это наследственные гемолитические анемии вследствие нарушения в синтезе одной из цепей глобина или замены одной или нескольких аминокислот в его молекуле. У взрослого здорового человека молекула Hb на 97 % представлена Hb-A (А – от первой буквы английского слова adult – взрослый), на 2 % Hb-A₂ и на 1 % Hb-F. В каждую молекулу Hb входят четыре полипептидные цепочки, содержащие в целом 574 аминокислот и обозначаемые буквами греко-латинского алфавита: a, b, γ и δ. Hb-A₁ состоит из двух альфа- и двух бета-цепочек (α₂β₂); Hb-A₂ – из двух a- и двух δ-цепей (α₂δ₂); Hb-F – из двух a- и двух γ (α₂γ₂). Альфа-цепи образованы 141 аминокислотой, остальные (b-, γ- и δ-цепочки) состоят каждая из 146 аминокислот. Таким образом, все типы Hb состоят из альфа-цепей и какой-либо другой комплиментарной цепи, отличающейся от альфа-цепочки количеством аминокислотных остатков и молекулярной массой. В связи с этим свойства различных фракций Hb отличаются друг от друга. Например, Hb-F имеет большую устойчивость в щелочной среде и большее сродство к кислороду, чем Hb-А.

Нарушение синтеза в одной или нескольких цепях глобина или изменения соотношения этих цепей называется талассемией. Так как существует 4 цепочки глобина (a, b, γ и δ), и в каждой молекуле Hb может быть различное сочетание этих цепочек, число талассемий велико. Чаще встречаются a- и b-талассемии (частично или полностью лишенных либо α-, либо β-цепей), однако встречаются талассемии, когда все 4 глобиновые полипептиды представлены либо γ-цепями (гемоглобин Bart's – γ₄), либо β-цепями (гемоглобин H – β₄). В патогенезе талассемий основное значение имеет освобождение сопутствующей несбалансированной цепи глобина, последующая ее агрегация и выпадение в осадок в гиалоплазме эритроцита. Это сопровождается нарушением синтеза необходимого количества Hb. Такие эритроциты имеют меньшую продолжительность жизни и разрушаются еще в костном мозге и селезенке (неэффективный эритропоэз).

Для клиники талассемий характерны перечисленные выше проявления гемолитических анемий, включая образование в костном мозге измененных форм эритроцитов – кодоцитов и шизоцитов. Некоторые формы талассемий, в частности, лишенные β-цепей (гемоглобин Bart's), протекают особенно тяжело и без лечения быстро ведут к смерти.

Другой формой гемоглобинопатий является серповидно-клеточная гемолитическая анемия (или любая другая форма гемолитической анемии, обусловленная наличием аномальных гемоглобинов). Серповидно клеточная анемия наследуется по полудоминантному типу и возникает в результате мутации структурного гена, что ведет к замене глютамина в положении 6 от N-конца b-цепи глобина на валин. Эритроциты с такой заменой имеют вид серпа (дрепаноциты) вследствие образования тактоидов – преципитатов патологического Hb. Тактоиды взаимодействуют с элементами цитоскелета эритроцита, активируют фермент трансглютаминазу, что приводит к образованию поперечных сшивок в белковых молекулах и формированию дрепаноцитов. В серповидных эритроцитах снижается растворимость восстановленного Hb. В норме восстановленный Hb-А растворяется в два раза хуже, чем его оксиформа. В дрепаноцитах растворимость аномального Hb уменьшается в 100 раз. Кристаллы аномального Hb (размером 1,5-2 мкм) в дрепаноцитах легко обнаруживаются под микроскопом. Клинические проявления аномалии Hb наблюдаются в условиях гипоксии, сопровождаются типичными гематологическими симптомами, характерными для гемолитических анемий, однако дополнительно отметим выраженную спленомегалию, специфические изменения костей черепа (башенный череп), развитие иммунодефицитных состояний и тромбофилического синдрома.

7.Ч. Приобретённые гемолитические анемии. Этиология, патогенез, картина периферической крови, проявления. Причинами приобретенных гемолитических анемий являются факторы (1) физического, (2) химического и (3) биологического характера.

Среди физических - механическое повреждение эритроцитов искусственными клапанами сердца, протезами сосудов, ригидными трубками при использовании аппаратного искусственного кровообращения, при стремительных марш-бросках (маршевая гемоглобинурия – травматизация эритроцитов в деформированных при нагрузках капиллярах стоп), длительном спазме артериол (вазопатии), тромбообразовании (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбогеморрагический и гемолитико-уремический синдромы), действии высоких температур (ожоги), изменении осмотического давления (трансфузия гипотонических растворов), сверхвысоких электромагнитных излучений, включая ионизирующие излучения.

Из химических факторов на первое место следует поставить «гемолитические яды»: соединения свинца, меди, мышьяка, фосфора и т.п., лекарственные препараты, содержащие нитриты, сульфаниламиды и другие. Большинство гемолитических агентов имеет биологическое происхождение: яды змеиный, грибной, пчелиный, токсины микроорганизмов и паразитов. Так как яд кобры дополнительно активирует комплемент, при данной гемолитической анемии гемолиз может быть частично комплементопосредованным.

Из биологических факторов отметим инфекционные (клостридии, гемолитический стрептококк, некоторые штаммы стафилококка и энтерококка) и протозойные агенты (возбудитель малярии, особенно одна из разновидностей малярийного плазмодия Plasmodium falciparum). Так, например, на стадии развернутых клинических проявлений – эритроцитарной шизогении, т.е. инвазии в клетки, размножении, разрушении эритроцитов и массовый выхода из них паразитов Plasmodium falciparum гемолизируется огромное количество красных кровяных телец. Белки разрушенных эритроцитов и антигены паразитов запускают иммунный ответ, в результате чего данная гемолитическая анемия протекает с участием иммунокомплексного процесса.

Среди всех приобретенных гемолитических анемий самое существенное значение имеют иммунные. Их классифицируют на изоиммунные (ИГА) и аутоиммунные анемии (АГА). Если изоиммунные анемии характеризуются тем, что эритроциты одного индивидуума разрушаются при посредстве антител другого индивидуума, то аутоиммунные анемии формируются, когда атака своей иммунной системы индивидуума направлена против собственных эритроцитарных антигенов.

К изоиммунным гемолитическим анемиям относят две клинически значимые формы – (1) ИГА при переливании несовместимой крови, когда донорские эритроциты лизируются под действием антител реципиента, (2) гемолитическая болезнь новорожденных, когда эритроциты плода разрушаются материнскими антителами, преодолевшими плацентарный барьер.

1. Известно, что донорские эритроциты II, III IV групп крови в системе (AB0) содержат агглютиногены (А, В, АВ), в то время как в плазме реципиента I, II, III групп крови циркулируют агглютинины (αβ, β, α, соответственно), т.е. природные антитела к соответствующим агглютиногенам. Агглютинины α и β представляют собой Ig M-класса, поэтому встреча A-α, B-β и AB-αβ приведет к агглютинации с активацией комплемента и гемолизу донорских эритроцитов. Трансфузия «несовместимых» по агглютиногенам (A₁, A₂) эритроцитов также ведет к иммунному ответу, выражающемуся в синтезе Ig G-класса, который, по счастью, вызывает слабые изоиммунные реакции.

2. В сороковых годах прошлого столетия на мембране эритроцитов был открыт доминантно наследуемый резус-фактора (Rh⁺) – комплексный антиген, присутствующий на эритроцитах примерно у 85% европейцев. Rh-система включает три разных аллеля – Cc, Dd и Ee. Сильнейшим из всех антигенов этой системы является аллель D, поэтому типирование крови по данному аллелю обязательно. В дальнейшем были обнаружены и другие антигенные системы эритроцитов (Kidd, Kell, Duffi и другие), однако далеко не все они в равной степени значимы для возникновения ИГА, вызванной переливанием несовместимой крови.

Наиболее клинически значимой является ИГА, вызываемая Ig G-класса против D-аллеля Rh-системы. Именно эта форма иммунологического конфликта «матери и плода» ответственна за развитие гемолитической болезни новорожденных. Гораздо реже возникают и менее тяжело протекают ИГА, связанные с несовместимостью по C- и E-аллелям системы Rh, а также по аллелям других систем антигенов.

К аутогемолитическим анемиям (АГА) относят следующие группы анемий:

1. АГА, вызванные тепловыми гемагглютининами или тепловыми гемолизинами: [идиопатические, вторичные (при системных аутоиммунопатиях – системная красная волчанка, ревматизм и другие), при лимфоидных гемобластозах (лимфомы, лимфогранулематоз и другие), при вирусных инфекциях, в результате приема лекарств];

2. АГА, вызванные холодовыми гемагглютининами [идиопатическая, вторичные (при микоплазменной, вирусной инфекциях, при гемобластозах)];

3. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия: [идиопатическая, вторичная (при сифилисе и вирусных инфекциях)].

Патогенез. Аутоантитела при АГА могут принадлежать разным классам иммуноглобулинов, что влияет на их комплементсвязывающую и опсоническую активность, агглютиниционные и гемолизиновые потенции, в результате чего проницаемость цитоплазматической мембраны эритроцитов резко повышается.

Антиэритроцитарные Ig M – поливалентны и, следовательно, являются гемагглютинирующими иммуноглобулинами. Они обладают определенной комплементсвязывающей активностью, но в основном они стимулируют фагоцитоз. Ig M «работают» при низких темп. (4-18^о C), поэтому они характеризуются как холодовые гемагглютинины и их называют антиэритроцитарными холодовыми антителами. Вызывая гемолиз местно в капиллярах участков тела, часто подвергаемых охлаждению (пальцы рук, ног, кончик носа, мочка уха), они могут спровоцировать развитие синдрома Рейно.

Антиэритроцит. Ig G - тепловым гемолизинам, опосредуя гемолиз через активированный комплемент. Антиэритроцитарные Ig A обычно появляются по мех-му действия ревматоидных факторов, взаимодействуют с FC-фрагментами антиэритроцитарных Ig G и/или Ig M, обладают низкой комплементсвязывающей активностью, слабо активируя гемолиз. Они относятся к тепловым Ат..

Большинство гемолизирующих факторов разрушает либо фосфолипидную, либо белковую структуру мембраны в результате цитотоксич аутоаллергиче реакций – под действием аутоАт-опсонинов или активированного комплемента. В эритроциты устремляются ионы Na, Ca, вода и др. соед., накаплив. продукты метаболизма, что ведет к их гипергидратации, набуханию, увеличению размера и потере формы (вместо двояковогнутого диска он превращается в сфероцит). Ранимость клеток усиливается – такие гипергидратированные эритроциты гемолизируются или внутри сосудистого русла, или становятся объектами фагоцитоза для макрофагов в печени и селезенке (внесосудистый гемолиз).

В развитии гемолит. анемий имеют значение дефицит витамина E (т.к. усиленно образование в мембране эритроцитов продуктов перекисного окисления липидов, укорачивающих продолжительность жизни клеток красной крови), гиперспленизм (усиленное разрушение эритроцитов макрофагами селезенки), внутрисосудистое разрушение мембраны эритроцитов токсинами микробов, паразитов и т.п.

Проявления гемолит. анемии (см. выше). Главные - в костном мозге сохран. нормобластический тип кроветворения, однако при выраженных гемолитич. кризах из-за истощения фолиевой кислоты возможно появление мегалобластического типа кроветворения. Обнаруживаются признаки разн. степени активации эритропоэза, увелич. масса костного мозга за счет эритроидного его ростка, изменяется соотношение миелоидно-эритроидного ростков (вместо обычного соотношения 3:1 становится 1:1 или даже 1:3). Возможно истощение регенерат. способности костного мозга и развитие аплазии. В перифер. крови выраженность анемии определяется тяжестью процесса.

1) При гемолитических кризах содержание Hb может упасть до 50 г/л и менее.

2) Количество эритроцитов снижено в разной степени, лишь при талассемии анемии может не быть вследствие выраженной активации эритропоэза.

3) Ретикулоцитоз (до 5-6 %), что типично для состояния после гемолитического криза.

4) Количество Hb в отдельном эритроците близко к норме, за исключением некоторых хронических гемолитических анемий, когда цветовой показатель может оказаться ниже 0,85.

5) Характерны анизоцитоз (от микросфероцитоза при болезни Минковского-Шоффара до макроцитоза при истощении фолиевой кислоты в результате массивных гемолитических кризов), анизохромия и пойкилоцитоз (особенно для наследственных гемолитических анемий).

6) Анизохромия и полихроматофилия – наличие в периферической крови эритроцитов различной степени зрелости, а также окраски кислыми и основными красками различных участков одного и того же эритроцита.

7) Типичн. для всех гемолит. анемий явл-ся определенн степень билирубинемии – в результате усиленного гемолиза в плазме увеличено содержание непрямого (неконъюгированного) билирубина. При хронических гемолитических анемиях повреждаются гепатоциты, и нарушается ферментативный процесс глюкуронизации непрямого и образование прямого (конъюгированного) билирубина.

8) При массированном гемолизе эритроцитов (гемолитический криз) картина крови может осложняться развитием эритропоэтического стресса (см. выше).