Ч.Анемии. Принципы классификации.
Анемия (an – отрицание, haima – кровь, синоним – «малокровие») – состояние, характеризующееся снижением содержания Hb и общего количества эритроцитов в единице объема (ниже 4´1012/л), сопровождающееся качественными их изменениями. От анемий следует отличать гидремию – увеличение жидкой части крови (гемодилюция) при нормальном общем содержании Hb и красных кровяных телец. В этом случае говорят о «ложной» анемии (инфузия большого количества жидкости, плазмы или сыворотки крови). В России общая заболеваемость анемиями приближается к 677 на 100000 населения.
В патогенезе анемий общим является развитие гипоксии (чаще всего кровяного типа). Анемии часто выступают в качестве симптома какого-то иного заболевания, патологического процесса или состояния, в связи с чем строгая нозологическая или патогенетическая классификация «малокровия» отсутствует. Вместе с тем имеются общие признаки, позволяющие дифференцировать анемии по ряду качественных и количественных показателей
| № п./п. Критерии
|
Виды анемий
ГРАНУЛОЦИТЫ
АГРАНУЛОЦИТЫ
НЕЙТРОФИЛЫ
Метамиелоциты
0-1
Основные причины, условия и проявления лейкоцитозов
| Условия | Причины | Проявления |
Нейтрофилёз
(более 6,5 ´ 109/л)
Эозинофилия
(более 0,45 ´ 109/л)
Базофилия
(более 0,08 ´ 109/л)
Моноцитоз
(более 0,8 ´ 109/л)
Лимфоцитоз
(более 4,0 ´ 109/л)
Нейтрофилёз
(более 6,5 ´ 109/л)
Реактивные, или регенераторные, лейкоцитозы, сопровождаются изменениями в лейкоцитарной формуле. Особое значение приобретают изменения соотношения молодых и зрелых форм нейтрофилов. Тогда говорят о ядерном сдвиге гранулоцитов (палочкоядерных, юных, или метамиелоцитов, появление миелоцитов и даже миелобластов). Так как эти элементы находятся в левой части лейкоформулы Арнета-Шиллинга, то говорят о сдвиге влево. При увеличении числа гиперсегментированных ядерных форм (более 5 сегментов) принято говорить о ядерном сдвиге вправо (дегенеративный сдвиг вправо), который может сопровождаться даже лейкопенией и свидетельствовать о подавлении гранулопоэза (лучевая болезнь, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты).
Ядерный сдвиг нейтрофилов влево. Известно несколько форм ядерного сдвига влево. Назовем следующие: гипорегенеративный, регенеративный, гиперрегенеративный, дегенеративный, регенеративно-дегенеративный.
Гипорегенеративный сдвиг. На фоне умеренного лейкоцитоза (10-12´109/л) наблюдается увеличенное содержание палочкоядерных нейтрофилов (выше 5 %).
Регенеративный сдвиг. Он характеризуется более выраженным, чем в первом случае, лейкоцитозом (13-18´109/л) с увеличением более 6 % палочкоядерных и более 1 % метамиелоцитов.
Гиперрегенеративный сдвиг. Он свидетельствует о гиперплазии миелоидного ростка костного мозга. Общее число лейкоцитов может повышаться до 20-25´109/л и выше, но может быть нормальным и даже сниженным (длительный лейкоцитоз, приводящий к истощению регенераторной функции костного мозга). В лейкоформуле обнаруживается значительное увеличение палочкоядерных нейтрофилов, появление миелоцитов и промиелоцитов.
Дегенеративный сдвиг. Он характеризуется лейкопенией, увеличенным количеством палочкоядерных форм при отсутствии метамиелоцитов. В лейкоцитах обнаруживаются признаки дегенерации цитоплазмы и/или ядра.
Регенеративно-дегенеративный сдвиг. В крови отмечается лейкоцитоз и более или менее выраженное увеличение числа палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов и появление миелоцитов. Эти изменения могут сочетаться со снижением содержания сегментоядерных форм нейтрофилов и признаками дегенеративных изменений цитолеммы, цитоплазмы и ядра. Дегенеративные изменения лейкоцитов проявляются в нарушениях формы клеток (пойкилоцитоз, появлении шиловидных выростов цитолеммы), наличии клеток разного размера (анизоцитоз), вакуолизации и зернистости цитоплазмы, сморщивании, набухании, гиперсегментации ядра, пикнозе и кариорексисе.
Для количественного определения степени ядерного сдвига проводят расчет индекса ядерного сдвига влево (ИЯС). Он определяется суммой всех молодых нейтрофилов (М, Мм, ПЯ – миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные нейтрофилы, соответственно), отнесенной к зрелым (сегментоядерным – СЯ) формам:
ИЯС = (М+Мм+ПЯ) / СЯ
В норме показатель ядерного сдвига равен 0,05-0,1, при патологии он увеличивается.
Ядерный сдвиг вправо отличается снижением относительного содержания палочкоядерных нейтрофилов по сравнению с нормой. Количество сегментоядерных форм может быть любым и может сопровождаться гиперсегментацией ядер нейтрофилов с дегенеративными изменениями их цитоплазмы.
Наконец, полное представление о характере нарушений белой крови дает изучение морфологии пунктата костного мозга с учетом изменений лейкоформулы.
Лейкемоидные реакции. Лейкемоидные реакции относят к числу типовых патологических процессов в системе лейкоцитов, характеризующихся значительным увеличением числа их различных незрелых форм вплоть до бластных клеток и, как правило, повышением общего количества лейкоцитов в периферической крови. Термин «лейкемоидный» свидетельствует о том, что изменения в гемопоэтической ткани и в периферической крови напоминают таковые при лейкозе или лейкемии. Однако лейкемоидные реакции не трансформируются в тот лейкоз, который они напоминают, и бесследно проходят после завершения основного патологического процесса.
Этиология. Наиболее частой причиной лейкемоидных реакций являются гнойные инфекции, туберкулез, метастазирующие опухоли, ревматизм, коллагенозы и другие аллергические реакции, инфекционный мононуклеоз, лимфоцитоз и гепатит, паразитозы, ветряная оспа, саркоидоз, ожоги, диабетический кетоацидоз. Возбудителями многих вышеперечисленных заболеваний являются вирусы, микробы, риккетсии, паразиты. В качестве этиологических факторов могут выступать биологически активные вещества, высвобождающиеся при иммунных и аллергических процессах, распаде тканей и опухолей, гемолизе эритроцитов. Таким образом, лейкемоидные реакции являются одним из симптомов других болезней в большинстве случаев инфекционного (ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, аденовирусы) и аллергического характера (ГЗТ – клеточно-опосредуемая аллергия), а также опухолевого роста. Механизм развития лейкемоидных реакций связан с реактивной очаговой гиперплазией различных ростков лейкопоэтической ткани, которая сопровождается стимуляцией лейкопоэза и элиминацией значительных масс лейкоцитов из кроветворной ткани в сосудистое русло. Таким образом, в организме повышаются уровень и активность лейкопоэтинов и снижается содержание агентов, тормозящих деление клеток, в частности, кейлонов. В периферической крови значительно увеличивается число белых клеток, в том числе незрелых, вплоть до бластов одного-двух видов лейкоцитов. Отсюда выделяют миелоцитарные, лимфоцитарные, моноцитарные и смешанные формы лейкемоидных реакций. В зависимости от количества лейкоцитов в крови лейкемоидные реакции делят на (1) лейкопенические (менее 4´109/л), (2) алейкемические (4-9´109/л) и (3) сублейкемические (10-80´109/л). В органах кроветворения обнаруживается гиперплазия гемопоэтической ткани.
Эозинофилия
(более 0,45 ´ 109/л)
Базофилия
(более 0,08 ´ 109/л)
Эозинофилия. Количество эозинофилов в лейкоформуле превышает 5% или 0,45´109/л в следующих случаях:
1) Аллергические реакции:
(а) при взаимодействии с аллергеном из лимфоцитов высвобождаются лимфокины – стимуляторы эозинофильного лейкопоэза: ИЛ-3, ИЛ-5, КСФ-ГМ, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), факторы клеток эндотелия;
(б) гистамин под влиянием иммунного комплекса антиген-антитело-комплемент потенцирует элиминацию эозинофилов из костного мозга в кровь.
2) Глистные инвазии и другие паразитарные болезни;
3) Дефицит АКТГ и/или глюкокортикоидов;
4) Выздоровление от инфекционных заболеваний;
5) Лимфогранулематоз и хронические лейкозы (базофильно-эозинофильная ассоциация).
Эозинофильные реакции при лекарственной аллергии и некоторых иммунодефицитных состояниях обусловлены влиянием хемотаксического фактора, который выделяется тучными клетками при их повреждении IgE. Полагают, что гиперэозинофилия также связана с ферментной активностью самих эозинофилов. Аллергический генез лекарственной гиперэозинофилии имеет место при применении антибиотиков, ацетилсалициловой кислоты, сульфаниламидов, эуфиллина, димедрола и других лекарственных препаратов
Так же, по соврем представл эозинофилия является своеобразной реакцией организма на поступление в него чужеродных белков и гистамина и связана с антитоксической и фагоцитарной функцией эозинофилов.
Базофилия -редкая форма лейкоцитоза. Количество базофилов в лейкоформуле превышает 1 % или 0,1´109/л в следующих случаях:
1) Гемофилия; гемолитическая анемия
2) Эритремия и другие хронические лейкозы (базофильно-эозинофильная ассоциация— одновременное увеличение базофилов и эозинофилов крови, характерное для хронического миелолейкоза.);
3) Микседема;
4) Аллергические реакции, включая паразитарного инфицирования кишечника, кожи и слизистых оболочек;
5)при вакцинации и введении в организм чужеродного белка.
6) Неспецифический язвенный колит.
Продукция базофилов костным мозгом активируется под сочетанным влиянием двух цитокинов – продуцентов лимфоцитов-хелперов – ИЛ-3 и ИЛ-4, а также цитокинов фибробластов.
Моноцитоз
(более 0,8 ´ 109/л)
Лимфоцитоз
(более 4,0 ´ 109/л)
15 (Ч )Лейкоцитопении.
Лейкопении – состояния, характеризующиеся снижением количества белых кровяных телец в единице объема крови ниже 4´109/л. Различают: физиологически (конституциональная лейкопения – leucopenia innocens, встречается у 2-12 % населения) и патологические. По происхождению: первичные (врожденные) и вторичными (приобретенными).
Этиология. К наследственным лейкопениям (чаще всего нейтропениям) относятся следующие виды:
1) постоянная наследственная нейтропения (хроническая идиопатическая нейтропения);
2) периодическая, или циклическая, наследственная нейтропения;
3) наследственная моноцитопения – синдром Хигаши-Чедиака.
Приобретенные лейкопении возникают под действием определенных причин:
1) физических агентов – ионизирующая радиация, рентгеновское излучение, чрезмерная инсоляция и т.п.,
2) химических веществ: Производственного характера (бензол, тетраэтилсвинец, инсектициды и т.п.): Лекарств (цитостатики, сульфаниламиды, барбитураты, иммунодепрессанты); Некоторых пищевых продуктов (например, перезимовавших злаков, пораженных грибками);
3) биологических факторов [вирусы, риккетсии, микробы, паразиты; биологически активные вещества, высвобождающихся по мере развития шока, стресса, например, катехоламины, лейкотоксины и т.п., а также некоторые цитокины (дефицит одних и избыток других интерлейкинов)].
Патогенез: 1) нарушение или угнетение процесса лейкопоэза;2) усиленное разрушение лейкоцитов в сосудистом русле или в органах кроветворения;3) перераспределение лейкоцитов в сосудах; 4) повышенная потеря лейкоцитов; 5) гемодилюция.
I. Нарушение или угнетение образования нормальных лейкоцитов может быть результатом:
1) генетического дефекта лейкопоэза (включая иммунодефицитные состояния), отсутствие на поверхности мембран лейкоцитов специфических рецепторов, например, интегринов и селектинов (мембранопатии) или дефицита ферментов (энзимопатии) и т. п.;
2) расстройства механизмов гуморальной регуляции лейкопоэза либо ограничение участия в этих механизмах известных цитокинов (гипотиреоз, гипокортицизм, снижение уровня лейкотриенов, дефицит колониестимулирующих факторов – КСФ-Г, КСФ-ГМ, КСФ-М и/или ИЛ-3-5, ИЛ-8) или снижение чувствительности к ним клеток лейкоцитарного ростка гемопоэза, а также избыток цитокинов – ингибиторов лейкопоэза, например, ИЛ-6;
3) недостатка компонентов, необходимых для лейкопоэза (например, белков, фосфолипидов, аминокислот, витамина В12, фолиевой кислоты и других);
4) угнетения лейкопоэза метастазирующей в костный мозг опухоли или других размножающихся здесь опухолей из клеток костного мозга.
Расстройство лейкопоэза может касаться всех его ростков (например, при действии ионизирующей радиации) либо одного или нескольких из них: агранулоцитоз, моноцитопения, лимфоцитопения.
II. Лейкопения вследствие усиленного разрушения лейкоцитов встречается при действии на них антилейкоцитарных антител, химических агентов или проникающей радиации.
III. Лейкопении вследствие перераспределения лейкоцитов в различных регионах сосудистого русла носят временный характер. Они встречаются при (1) шоке (анафилактическом, травматическом, постгеморрагическом и т.д.); (2) после тяжелой мышечной работы (число лейкоцитов увеличивается в капиллярах мышц, кишечнике, почек и легких и снижается в остальных органах); (3) во время феномена краевого стояния лейкоцитов на обширных территориях сосудов (плеврите, флегмоне, разлитом перитоните и т.п.).
IV. Повышенная потеря лейкоцитов при наличии свищей лимфатических сосудов и стволов, плазмо- и лимфоррее, ожогах, гнойных процессах.
V. Гемодилюционная лейкопения встречается редко. следствие гиперволемии в результате трансфузии большого объема плазмы, плазмозаменителей, физиологических растворов, тока жидкости в кровеносное русло из тканей (при гиперальдостеронизме, гипергликемии, гиперальбуминемии).
В периферической крови возможно равномерное снижение всех видов лейкоцитов, включая молодые клетки (палочкоядерные нейтрофилы), возможно снижение отдельных форм: нейтропения, моноцитопения, лимфоцитопения, анэозинофилия. Лейкопения нередко сочетается с признаками дегенерации лейкоцитов (в большей мере это касается нейтрофилов и моноцитов): пойкилоцитоз, анизоцитоз, пикноз ядер, кариорексис, вакуолизация, зернистость цитоплазмы; возможен ядерный сдвиг влево или вправо. Значение лейкопений состоит в том, что снижается резистентность организма к инфекциям и опухолевому росту.
Лейкоцитарная формула
ГРАНУЛОЦИТЫ
АГРАНУЛОЦИТЫ
НЕЙТРОФИЛЫ
Метамиелоциты
0-1
Базофилия. Количество базофилов в лейкоформуле превышает 1 % или 0,1´109/л в следующих случаях:1) Гемофилия; 2) Эритремия и другие хронические лейкозы (базофильно-эозинофильная ассоциация); 3) Микседема; 4) Аллергические реакции, включая паразитарного инфицирования кишечника, кожи и слизистых оболочек; 5) Неспецифический язвенный колит.
Продукция базофилов костным мозгом активируется под сочетанным влиянием двух цитокинов – продуцентов лимфоцитов-хелперов – ИЛ-3 и ИЛ-4, а также цитокинов фибробластов.
Нейтрофилез. Увеличенное количество нейтрофилов в лейкоформуле более 70% или 6,5´109/л встречается при следующих патологических состояниях:
1) Воспалительные процессы, сопровождаемые поступлением в кровь метаболитов и компонентов микроорганизмов, особенно стрептококков, стафилококков, некоторых видов вирусов (N-формил-пептиды, эндотоксины, этиохоланол и другие), которые стимулируют в этих условиях гранулопоэз;
2) Продукты распада собственных клеток и тканей (инфаркт, гемолиз, инсульт) стимулируют миелопоэз и элиминацию лейкоцитов в периферическую кровь (компоненты комплемента C3a и C5a, лейкотриены, пурины, фибрин-пептиды, фактор Хагемана, простагландины, лейкотриены, тромбоксан А2, КСФ-ГМ, КСФ-Г, ФАТ, ИЛ-3, ИЛ-8);
3) Миелолейкоз; 4) Интоксикации, включая уремию, диабетический кето- и лактоацидоз, желтухи, острое алкогольное опьянение; 5) Гипоксия и ацидоз; 6) Кровотечения.
Моноцитоз. Количество моноцитов в лейкоформуле превышает 10% или 0,8´109/л при следующих патологических состояниях: 1) Инфекционные заболевания, вызванные бактериями, простейшими, вирусами, (инфекционный мононуклеоз, краснуха, сыпной тиф, ветряная оспа и другие); 2) Коллагенозы (ревматоидный артрит, узелковый периартрит, системная красная волчанка и другие); 3) Лейкоз из моноцитарного ростка костного мозга; 4) Септический эндокардит.
Стимуляция моноцитопоэза обеспечивается такими цитокинами, как КСФ-моноцитов, КСФ-ГМ-a, КСФ-Г, ИЛ-3, а также фактора, усиливающего моноцитоз (ФУМ).
Лимфоцитоз. Количество лимфоцитов в лейкоформуле превышает 40% или 4´109/л при следующих патологических состояниях: 1) Вирусные инфекционные заболевания (коклюш, оспа, гепатит, инфекционный мононуклеоз); 2) Специфические микробные инфекции (туберкулез, сифилис, бруцеллез); 3) Нарушения функций эндокринных желез (гипотиреоз, акромегалия); 4) Лимфолейкоз.
Реактивные, или регенераторные, лейкоцитозы, сопровождаются изменениями в лейкоцитарной формуле. Особое значение приобретают изменения соотношения молодых и зрелых форм нейтрофилов. Тогда говорят о ядерном сдвиге гранулоцитов (палочкоядерных, юных, или метамиелоцитов, появление миелоцитов и даже миелобластов). Так как эти элементы находятся в левой части лейкоформулы Арнета-Шиллинга, то говорят о сдвиге влево. При увеличении числа гиперсегментированных ядерных форм (более 5 сегментов) принято говорить о ядерном сдвиге вправо (дегенеративный сдвиг вправо), который может сопровождаться даже лейкопенией и свидетельствовать о подавлении гранулопоэза (лучевая болезнь, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты).
Ядерный сдвиг нейтрофилов влево. Известно несколько форм ядерного сдвига влево. Назовем следующие: гипорегенеративный, регенеративный, гиперрегенеративный, дегенеративный, регенеративно-дегенеративный.
Гипорегенеративный сдвиг. На фоне умеренного лейкоцитоза (10-12´109/л) наблюдается увеличенное содержание палочкоядерных нейтрофилов (выше 5 %).
Регенеративный сдвиг. Он характеризуется более выраженным, чем в первом случае, лейкоцитозом (13-18´109/л) с увеличением более 6 % палочкоядерных и более 1 % метамиелоцитов.
Гиперрегенеративный сдвиг. Он свидетельствует о гиперплазии миелоидного ростка костного мозга. Общее число лейкоцитов может повышаться до 20-25´109/л и выше, но может быть нормальным и даже сниженным (длительный лейкоцитоз, приводящий к истощению регенераторной функции костного мозга). В лейкоформуле обнаруживается значительное увеличение палочкоядерных нейтрофилов, появление миелоцитов и промиелоцитов.
Дегенеративный сдвиг. Он характеризуется лейкопенией, увеличенным количеством палочкоядерных форм при отсутствии метамиелоцитов. В лейкоцитах обнаруживаются признаки дегенерации цитоплазмы и/или ядра.
Регенеративно-дегенеративный сдвиг. В крови отмечается лейкоцитоз и более или менее выраженное увеличение числа палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов и появление миелоцитов. Эти изменения могут сочетаться со снижением содержания сегментоядерных форм нейтрофилов и признаками дегенеративных изменений цитолеммы, цитоплазмы и ядра. Дегенеративные изменения лейкоцитов проявляются в нарушениях формы клеток (пойкилоцитоз, появлении шиловидных выростов цитолеммы), наличии клеток разного размера (анизоцитоз), вакуолизации и зернистости цитоплазмы, сморщивании, набухании, гиперсегментации ядра, пикнозе и кариорексисе.
Для количественного определения степени ядерного сдвига проводят расчет индекса ядерного сдвига влево (ИЯС). Он определяется суммой всех молодых нейтрофилов (М, Мм, ПЯ – миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные нейтрофилы, соответственно), отнесенной к зрелым (сегментоядерным – СЯ) формам:
ИЯС = (М+Мм+ПЯ) / СЯ
В норме показатель ядерного сдвига равен 0,05-0,1, при патологии он увеличивается.
Ядерный сдвиг вправо отличается снижением относительного содержания палочкоядерных нейтрофилов по сравнению с нормой. Количество сегментоядерных форм может быть любым и может сопровождаться гиперсегментацией ядер нейтрофилов с дегенеративными изменениями их цитоплазмы.
Полное представление о характере нарушений белой крови дает изучение морфологии пунктата костного мозга с учетом изменений лейкоформулы.
Ч) ГЕМОБЛАСТОЗЫ
Гемобластозы – это опухолевые заболевания системы крови, которые характеризуются злокачественным преобразованием гемопоэтических клеток, приводящим к их клональному нерегулируемому росту. С точки зрения гематологии, клон – это совокупность злокачественных клеток, являющимися потомками одной малигнизированной клетки. Для опухоли свойственна прогрессирующая клеточная гиперплазия, системная метаплазия и анаплазия. К гемобластозам относят лейкозы, гематосаркомы, лимфосаркомы и лимфомы. Далее речь пойдет о лейкозах.
Лейкозы (термин введен Эллерманом) представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань, находящуюся главным образом в костном мозге и состоящую из делящихся кроветворных клеток. Если говорить более точно, то речь идет о клетках, сходных по своему виду с клетками крови.
В цивилизованных странах заболеваемость лейкозами составляет около 15, смертность достигает 6,8 на 100000 населения. Основные принципы классификации лейкозов.
I. В клинической практике лейкозы принято классифицировать в зависимости от типа клеток, составляющих основу опухолевой массы. Лейкозы, сопровождающиеся пролиферацией мало дифференцируемых клеток или неспособных к дальнейшей дифференцировке, называют острыми. Обычно масса таких незрелых атипичных клеток в костном мозге и периферической крови достигает 30 % и более от общего их числа. Острые лейкозы крайне злокачественны и протекают стремительно. Лейкозы, основную массу которых составляют дифференцирующиеся или зрелые клетки, называют хроническими. Как правило, хронические лейкозы менее злокачественны и даже имеют относительно доброкачественное течение, а масса таких созревающих лейкозных клеток меньше, чем в случаях острого лейкоза.
II. В свою очередь, острые и хронические лейкозы подразделяются в зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли. По виду преобладающих атипичных клеток острые лейкозы классифицируются на две основные категории – острые лимфобластные (ОЛЛ) и острые нелимфобластные. Нелимфобластные относят к острым миелобластными лейкозам (ОМЛ).
Оба вида гемобластозов характеризуются пролиферацией незрелых бластных клеток-предшественников, которые потеряли способность к дифференцировке. Так, ОМЛ – хар-ся пролиферацией злокачественных бластов миелоидного ряда (миелобласты, промиелобласты, монобласты, эритробласты и мегакариобласты). Все эти клетки представляют собой потомство общей миелоидной стволовой клетки. В норме они дифференцируются в функционально зрелые гранулоциты, моноциты, эритроциты и мегакариоциты. Среди острых миелобластных лейкозов выделяют следующие формы:
а) недифференцируемый (ОМЛ-М0, где преобладают клетки 1-3 классов гемопоэза; встречается до 50% случаев); б) миелобластные (ОМЛ-М1-М2,, соответственно, из незрелых и зрелых миелобластов – клеток 2-3 классов); в) промиелоцитарные (ОМЛ-М3); г) миеломонобластные (ОМЛ-М4); д) монобластные (ОМЛ-М5); е) эритробластные (ОМЛ-М6); ж) мегакариобластные (ОМЛ-М7);
Острые лимфобластные лейкозы в зависимости от степени зрелости лимфобластов обозначаются как ОЛЛ-L1, ОЛЛ-L2, ОЛЛ-L3, среди которых выделяют Т-клеточные, В-клеточные и другие.
Среди хронических лейкозов выделяют следующие формы, в основе которых лежит пролиферация любой из пяти зрелой, но атипичной клетки крови:
а) хронический миелолейкоз (встречается до 25% случаев);
б) хронический моноцитарный лейкоз;
в) хронический лимфолейкоз (встречается до 25% случаев);
г) хронический мегакариоцитарный лейкоз;
д) эритромиелоз.
III. По степени дифференцируемости атипичных клеток лейкозы делят на:
(1) морфологически дифференцируемые;
(2) дифференцируемые цитохимически, но не морфологически;
(3) морфологически и цитохимически не дифференцируемые.
В случаях недифференцированных лейкозов используют метод иммунофенотипирования, определяя принадлежность недифференцированных атипичных лейкоцитов к тому или иному ростку костного мозга с помощью иммунологических маркеров. Так, для атипичных клеток при различных формах острого миелобластного лейкоза чаще всего определяют маркеры CD10, CD33. При острых лимфобластных лейкозах T-клеточного типа маркерами являются CD3, CD5, CD7, а для ОЛЛ В-клеточного типа – CD10, CD19 (CD – кластеры дифференцировки).
IV. По общему количеству лейкоцитов и наличию бластных форм в периферической крови лейкозы делятся на:
1) Лейкемические формы (лейкоцитоз более 50-80´109/л – гиперлейкоцитоз);
2) Сублейкемические формы – лейкоцитоз менее 50´109/л;
3) Алейкемические формы с нормальным числом клеток 4-9´109/л;
4) Лейкоцитопенические формы – число клеток менее 4´109/л.
К особенностям лейкозов относят клеточную гиперплазию, атипизмы, или анаплазии, метаплазию.
Этиология. В возникновении лейкозов установлена роль четырех причинных факторов: 1) химических; 2) физических; 3) биологических; 4) генетических.
1. Химические канцерогены . бензпирен, дибензпирен, – производные полициклических углеводородов, бензол и т.п. Лекарственные вещества – иммунодепрессанты и цитостатики: алкилирующие препараты миелосан, левомицетин, бутадион и т.п. Эндогенных химических факторов – индол, стероидные гормоны, перекиси и радикалы, производные триптофана, тирозина и т.п.
2. Физические канцерогены. Радиация
3. Биологические факторы. Онкогенные вирусы – Т-клеточного лейкоза и злокачественной лимфомы Беркитта. Получены косвенные свидетельства роли онковирусов в заболевании другими лейкозами у людей, однако прямых доказательств этому пока еще нет.
4. Генетические особенности кроветворения. Лейкозы часто возникают в семьях, где уже встречались больные с такой же формой гемобластоза и где обнаруживались генетические дефекты с изменениями и без изменений в хромосомном аппарате клетки: разрывы, нерасхождения хромосом, трисомии и т.п. Так, при болезни Дауна, синдромах Клайнфелтера-Тернера, Шерешевского и других лейкозы встречаются в 18-20 раз чаще, чем в популяции в целом. Описаны определенные этнические особенности заболевания лейкозами.
Лейкозы имеют генетическую мутационную основу. Речь идет о специфических мутациях, касающихся определенных хромосом, отдельных их участков и локусов, и, значит, определенных генов, ответственных за пролиферацию клеток и за специфические этапы дифференцировки конкретных ростков кроветворения. Так, при ХМЛ у 92-97% больных в ядрах атипичных гранулоцитов обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома (хромосома 22). Специфические мутации возникают тогда, когда на клетку действуют радиационные, химические или биологические факторы, либо речь идет о наследственных болезнях, в т.ч. заболеваниях, связанных с дефектами в самой кроветворной ткани.
19 (Ч) ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ. Лейкозы (термин введен Эллерманом) представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань, находящуюся главным образом в костном мозге и состоящую из делящихся кроветворных клеток. Если говорить более точно, то речь идет о клетках, сходных по своему виду с клетками крови.
В цивилизованных странах заболеваемость лейкозами составляет около 15, смертность достигает 6,8 на 100000 населения.
В зависимости от типа клеток, составляющих основу опухолевой массы. Лейкозы, сопровождающиеся пролиферацией мало дифференцируемых клеток или неспособных к дальнейшей дифференцировке, называют острыми. Обычно масса таких незрелых атипичных клеток в костном мозге и периферической крови достигает 30 % и более от общего их числа. Острые лейкозы крайне злокачественны и протекают стремительно.
В зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли. По виду преобладающих атипичных клеток острые лейкозы классифицируются на две основные категории – острые лимфобластные (ОЛЛ) и острые нелимфобластные. Нелимфобластные относят к острым миелобластными лейкозам (ОМЛ).
Оба вида гемобластозов характеризуются пролиферацией незрелых бластных клеток-предшественников, которые потеряли способность к дифференцировке. Так, ОМЛ объединяет группу болезней, характеризующихся пролиферацией злокачественных бластов миелоидного ряда (миелобласты, промиелобласты, монобласты, эритробласты и мегакариобласты). Все эти клетки представляют собой потомство общей миелоидной стволовой клетки. В норме они дифференцируются в функционально зрелые гранулоциты, моноциты, эритроциты и мегакариоциты. Среди острых миелобластных лейкозов выделяют следующие формы:а) недифференцируемый (ОМЛ-М0, где преобладают клетки 1-3 классов гемопоэза; встречается до 50% случаев);б) миелобластные (ОМЛ-М1-М2,, соответственно, из незрелых и зрелых миелобластов – клеток 2-3 классов);в) промиелоцитарные (ОМЛ-М3);г) миеломонобластные (ОМЛ-М4);д) монобластные (ОМЛ-М5);е) эритробластные (ОМЛ-М6);ж) мегакариобластные (ОМЛ-М7);
При ОМЛ бластные клетки циркулируют в крови около 36 часов, т.е. в 6-10 раз дольше, чем зрелые сегментоядерные нейтрофилы здоровых людей. Острые лейкозы отличаются тем, что повреждение генома одной из клеток предшественниц приводит к образованию в костном мозге особого клона опухолевых клеток (иногда не одного), который сосуществует параллельно с нормальным гемопоэтическим ростком. Уровень поражения клеток предшественниц при различных лейкозах неодинаков. Наиболее вероятным является повреждение класса унипотентных клеток предшественниц. Однако при некоторых формах лейкоза опухолевой трансформации подвергается не только унипотентная, но и полипотентная пролиферирующая клетка. Поэтому при определенных формах ОМЛ мишенью может оказаться полипотентная клетка предшественница миелопоэза. Тогда цитогенетические отличия обнаруживаются не только в миелобластах, но и в клетках предшественницах эритропоэза, тромбоцитопоэза и моноцитопэза.
Морфологически опухолевые клетки мало чем отличаются между собой, и тогда для несложной диагностики используются специфические цитохимические реакции. Для миелобластного лейкоза типична положительная реакция на миелопероксидазу, для монобластного – на a -нафтилэстеразу. В сложных случаях применяется цитогенетическое исследование на выявление локализации хромосомного повреждения или иммунохимические реакции, основанные на специфике мембранных антигенов клеток-предшественниц, что позволяет точно их типировать.
В своем развитии лейкоз проходит две стадии: 1) моноклоновую (относительно доброкачественная) и 2) поликлоновую (злокачественная, терминальная). Переход одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии. Лейкозные клетки приобретают все более выраженные признаки злокачественности, которые проявляются депрессией новых генов и приобретением клетками новых свойств, связанных с морфологическими, антигенными и функциональными атипизмами (анаплазиями). Одним из механизмов прогрессии опухолей является приобретение ими высокой устойчивости к химиотерапии, что объясняют появлением трансмембранного гликопротеина-P. Этот гликопротеин, по-видимому, обеспечивает работу канала выведения того или иного лекарственного средства из клетки, препятствуя его аккумуляции в цитоплазме.
Появляются лейкозные инфильтраты и метастазы в другие органы. В костном мозге выявляются признаки омоложения клеток гемопоэтической ткани - значительное количество бластных клеток (более 35%). В результате диффузного увеличения числа делящихся атипичных лейкозных клеток, в основном 1-3 классов à увеличения количества атипичных бластных и молодых клеток кроветворной ткани.
В периферической крови (как правило, они одинаковы для различных форм и видов лейкозов):
1. Увеличение количества лейкоцитов – лейкоцитоз и гиперлейкоцитоз (лейкемия, сублейкемия) для большинства лейкозов à значительное увеличение вязкости крови à нарушениям микроциркуляции в разных органах и тканях. Чаще всего гиперлейкоцитоз наблюдается при острых лимфобластных и нелимфобластных гемобластозах, а также хронических миелолейкозах.
Бластные клетки при гемобластозах имеют больший размер, чем нормальные клетки, вследствие чего они накапливаются в сосудах микроциркуляции à агрегация лейкоцитов в микрососудах – лейкостаз à нарушения микроциркуляции в разных органах, особенно в сосудах легких. Блокада капилляров нарушает перфузию и газообмен в легких à развивается циркуляторная, гемическая и дыхательная гипоксия. Прогрессирующее поражение эндотелия легочных капилляров может привести к легочным кровотечениям. Очень высокий риск геморрагий имеет место при гиперлейкоцитозе в 200´109/л. Инфильтрация стенок сосудов опухолевыми клетками головного мозга приводит к нарушениям функции ЦНС и кровоизлияниям, часто сочетающимися с тромбоцитопениями. Возможны и другие варианты нарушений, связанных с гиперлейкоцитозом, например, некрозы.
2. Наличие лейкоцитов различной степени зрелости либо двух (или более) клонов клеток – нормального и патологического. B крови находят как бластные (и, возможно, более молодые формы), так и предшественники зрелых, т.е. молодых промежуточных форм. Этот признак называется лейкемической картиной крови. Повышенная проницаемость гематических барьеров способствует элиминации незрелых форм лейкоцитов из костного мозга. При подсчете лейкоцитов обнаруживается ядерный сдвиг влево.
3. Появление в периферической крови множественных бластных клеток, которые идентифицируются с помощью морфологических и цитохимических методов, особенно характерных для ОМЛ-М0 и ОМЛ-М1 – наиболее часто встречающихся форм лейкозов.
4. Важным признаком ОМЛ является лейкемический провал – Hiatus leukaemicus. Этот признак характеризуется (1) появлением в крови очень молодых, т.е. бластных форм,(2) наличием зрелых (сегментоядерных нейтрофилов),(3) отсутствием, одной и/или нескольких промежуточных форм нейтрофилов, например, миелоцитов, промиелоцитов и т.п. Лейкемический провал объясняют торможением или полной блокадой процесса созревания патологического клона лейкозных клеток, в то время как здоровые клетки продолжают функционировать нормально.
При остром лейкозе фракция роста (способные к пролиферации опухолевые клетки) достигает 15-35 % от всей популяции лейкозных клеток. Однако это не значит, что остальные опухолевые клетки не способны делиться. Считается, что почти все опухолевые клетки способны к пролиферации, однако они находятся в различных условиях. Например, существует так называемая фракция «дремлющих клеток», которая недоступна действию цитостатиков при лечении, поскольку эти клетки не пролиферируют в момент лечения и могут быть основой рецидива при длительной ремиссии лейкоза, составляя резидуальный клон. За счет этих клеток идет постоянное пополнение фракции пролиферирующих клеток. Кроме того, точный подсчет пролиферирующих клеток затруднен, поскольку они имеют очень длительный период G1 фазы митоза и в связи с этим более продолжительный митотический цикл.
В терминальную стадию лейкоза наступает бластный криз, который заключается в резком увеличении числа бластных клеток – миелобластов или лимфобластов, а затем недифференцируемых форм лейкоцитов.
Спутниками большинства лейкозов являются:
1) Анемии, эритропении – снижение количества эритроцитов и гемоглобина, тромбоцитопении – уменьшение числа тромбоцитов. Лейкозные клетки и их метаболиты тормозят рост, созревание и дифференцировку нормальных стволовых клеток, а также вытесняют (подавляют) и замещают остальные нормальные ростки костного мозга. Данный эффект связан с особым ингибирущим фактором (LIF), который вырабатывается опухолевыми клетками при остром лейкозе и обострении хронического. Этот фактор является естественным цитокином, принимающим участие в регуляции нормального гемопоэза. Его основное действие состоит в стимуляции пролиферации ранних клеток-предшественниц с одновременным угнетением их дифференцировки Очень часто лейкозные клетки способны вырабатывать этот фактор в избыточном количестве, что ведет к нарушению созревания клеток-предшественниц, а, следовательно, к цитопениям. В то же время опухолевые клетки не чувствительны к LIF, и эта резистентность сохраняется даже в ремиссию. Еще один ингибитор гемопоэза LAI (ингибитор, связанный с лейкозом) угнетает гранулопоэз. Развитие анемий может быть обусловлено укорочением жизни и функциональной неполноценностью эритроцитов, содержащих неполноценные формы гемоглобина.
2) Геморрагический синдром, к которому ведет тромбоцитопения или ДВС-синдром;
3) Парапротеинемия и диспротеинемия (из-за лейкозной трансформации В-лимфоцитов, которые претерпевают атипичные изменения, в результате чего последние продуцируют или аномальные моноклоновые иммуноглобулины, например, белок Бенс-Джонса, или полумолекулы иммуноглобулинов, состоящих из отдельных белковых цепей без дисульфидных связей, либо избыточное количество нормальных иммуноглобулинов, а также нарушение соотношения альбуминов и глобулинов);
4) Снижение фагоцитарной активности атипичных лейкоцитов (нарушение течения различных стадий фагоцитоза, особенно внутриклеточного переваривания захваченных объектов) и развития вторичных инфекций. При всех лейкозах в значительной степени страдает неспецифический иммунитет, так как фагоцитарная активность зрелых нейтрофилов снижена. При острых лейкозах часто развиваются нейтропении, а незрелые формы лейкоцитов при хроническом миелолейкозе вообще не способны к фагоцитозу.
5) Язвенно-некротический синдром (упорные ангины, протекающие с некрозами, и т.п.);
6) Снижение функциональной активности атипичных Т- и В-лимфоцитов;
7) Развитие иммунодефицитных состояний (высокая склонность больных лейкозами к инфекциям, которые могут являться непосредственной причиной смерти, а также частое развитие сопутствующих опухолей);
8) Нарушение иммунологического надзора (нарушение иммунологических свойств атипичных лимфоцитов ведет к образованию запретных клонов, которые способны синтезировать антитела к собственным тканям – антиэритроцитарные, антитромбоцитарные антитела, цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, развитие аутоиммунных процессов и заболеваний).
9) Увеличение печени, селезенки (гепато-, спленомегалия), лимфатических узлов за счет появления лейкемических инфильтратов и экстрамедуллярных очагов кроветворения.
Кроме расстройств механизмов гемопоэза и иммуносупрессии, при лейкозах, как правило, наблюдаются нарушения биохимических показателей крови. Так, гемобластозы сопровождаются поражениями почечных канальцев с нарушением реабсорбции калия, что ведет к гипокалиемии. Однако возможна и гиперкалиемия как результат развития цитолитического синдрома. Частой находкой может быть гиперфосфатемия, сочетающаяся с гипокальциемией. Иногда вследствие поражения костной ткани развивается гиперкальциемия, вызванная чрезмерной продукцией паратгормона эктопическими очагами или кальцитриола (метаболита витамина D3), который синтезируется макрофагами. В сыворотке нередко находят повышенное содержание железа вследствие гемолиза эритроцитов или компенсаторное его увеличение при апластической анемии. При всех лейкозах отмечается повышение в крови содержания мочевой кислоты, лизоцима, лактатдегидрогеназы.
20 (Ч) Хронич. лейкоз. Лейкозы (термин введен Эллерманом) представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань, находящуюся главным образом в костном мозге и состоящую из делящихся кроветворных клеток. В цивилизованных странах заболеваемость лейкозами составляет около 15, смертность достигает 6,8 на 100000 населения.
В зависимости от типа клеток, составляющих основу опухолевой массы. Лейкозы, основную массу которых составляют дифференцирующиеся или зрелые клетки, называют хроническими. Как правило, хронические лейкозы менее злокачественны и даже имеют относительно доброкачественное течение, а масса таких созревающих лейкозных клеток меньше, чем в случаях острого лейкоза.
II. В свою очередь, острые и хронические лейкозы подразделяются в зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли.
Характеризуется пролиферацией незрелых бластных клеток-предшественников, которые потеряли способность к дифференцировке.
У больных с ХМЛ продолжительность жизни гранулоцитов удлиняется достигая 130 вместо 4 часов. Кроме того, резко изменяется соотношение между лейкоцитами в тканях и в кровотоке – в норме оно равно 60:1, а у больных лейкозами – 1:1, правда, когда содержание лейкоцитов в периферической крови приближается к 60×109/л.
В своем развитии лейкоз проходит две стадии: 1) моноклоновую (относительно доброкачественная) и 2) поликлоновую (злокачественная, терминальная). Переход одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии. Лейкозные клетки приобретают все более выраженные признаки злокачественности, которые проявляются депрессией новых генов и приобретением клетками новых свойств, связанных с морфологическими, антигенными и функциональными атипизмами (анаплазиями). Так, например, одним из механизмов прогрессии опухолей является приобретение ими высокой устойчивости к химиотерапии, что объясняют появлением трансмембранного гликопротеина-P, кодируемого mdr-геном, чрезмерная экспрессия которого так характерна для состояния устойчивой химиотерапии лейкозов. Этот гликопротеин, по-видимому, обеспечивает работу канала выведения того или иного лекарственного средства из клетки, препятствуя его аккумуляции в цитоплазме.
Появляются лейкозные инфильтраты и метастазы в другие органы. В костном мозге выявляются признаки омоложения клеток гемопоэтической ткани в виде значительного количества бластных клеток (более 35%). Это является результатом диффузного увеличения числа делящихся атипичных лейкозных клеток, в основном 1-3 классов, и в связи с этим увеличения количества атипичных бластных и молодых клеток кроветворной ткани.
В периферической крови (как правило, они одинаковы для различных форм и видов лейкозов):
1. Увеличение количества лейкоцитов – лейкоцитоз и гиперлейкоцитоз (лейкемия, сублейкемия) для большинства лейкозов. У пациентов с гиперлейкоцитозом возможно значительное увеличение вязкости крови, что приводит к нарушениям микроциркуляции в разных органах и тканях. Чаще всего гиперлейкоцитоз наблюдается при острых лимфобластных и нелимфобластных гемобластозах, а также хронических миелолейкозах.
Бластные клетки при гемобластозах имеют больший размер, чем нормальные клетки, вследствие чего они накапливаются в сосудах микроциркуляции. Из-за их нарушенной деформабельности и большего, чем просвет капилляров, диаметра наступает агрегация лейкоцитов в микрососудах – лейкостаз, что и приводит к нарушениям микроциркуляции в разных органах, особенно в сосудах легких. Блокада капилляров нарушает перфузию и газообмен в легких, вследствие чего и развивается циркуляторная, гемическая и дыхательная гипоксия. Прогрессирующее поражение эндотелия легочных капилляров может привести к легочным кровотечениям. Очень высокий риск геморрагий имеет место при гиперлейкоцитозе в 200´109/л. Инфильтрация стенок сосудов опухолевыми клетками головного мозга приводит к нарушениям функции ЦНС и кровоизлияниям, часто сочетающимися с тромбоцитопениями. Возможны и другие варианты нарушений, связанных с гиперлейкоцитозом, например, некрозы.
2. Наличие лейкоцитов различной степени зрелости либо двух (или более) клонов клеток – нормального и патологического. Поэтому в крови находят как бластные (и, возможно, более молодые формы), так и предшественники зрелых, т.е. молодых промежуточных форм. Этот признак называется лейкемической картиной крови. Элиминации незрелых форм лейкоцитов из костного мозга способствует повышенная проницаемость гематических барьеров. При подсчете лейкоцитов обнаруживается ядерный сдвиг влево.
3. Появление в периферической крови бластных клеток.
4. У больных ХМЛ нормальный миелопоэз полностью заменяется патологическим, и атипичные гранулоциты воспроизводятся только патологическим клоном. Поэтому при ХМЛ лейкемический провал отсутствует – в периферической крови находят практически все промежуточные формы миелопоэза и единичные бластные клетки. Кроме того, для ХМЛ характерна базофильно-эозинофильная ассоциация – одновременное совместное увеличение в крови и эозинофилов, и базофилов. Патогномоничным является наличие в 92-97 % клеток миелоидного ряда так называемой «филадельфийской хромосомы» (Ph). Как указывалось, это 22-я хромосома с транслоцированным участком из 9-й хромосомы – протоонкоген ABL с 9-й хромосомы переносится к гену BCR 22-й хромосомы, а полученный комплекс BCR-ABL является онкогеном, продукт которого бесконтрольно стимулирует миелопролиферацию.
Ph-хромосома обнаруживается также в клетках эритроидного и мегакариоцитарного ростков. Это предполагает, что уровень поражения при хроническом миелолейкозе приходится на клетки второго класса, т.е. клетки предшественницы миелопоэза. Более того, если встраивание ABL происходит проксимальнее BCR региона, то это ведет к вовлечению в патологию лимфоидного ряда, что предполагает поражение клеток-предшественниц как миелопоэза, так и лимфопоэза, т.е. стволовых кроветворных клеток.
В терминальную стадию лейкоза наступает бластный криз, который заключается в резком увеличении числа бластных клеток – миелобластов или лимфобластов, а затем недифференцируемых форм лейкоцитов.
Спутниками большинства лейкозов являются:
1) Анемии, эритропении – снижение количества эритроцитов и гемоглобина, тромбоцитопении – уменьшение числа тромбоцитов. Лейкозные клетки и их метаболиты тормозят рост, созревание и дифференцировку нормальных стволовых клеток, а также вытесняют (подавляют) и замещают остальные нормальные ростки костного мозга. Данный эффект связан с особым ингибирущим фактором (LIF), который вырабатывается опухолевыми клетками при остром лейкозе и обострении хронического. Его основное действие состоит в стимуляции пролиферации ранних клеток-предшественниц с одновременным угнетением их дифференцировки (другое название этого цитокина белок, ингибирующий дифференцировку клеток-предшественниц – DIP). Очень часто лейкозные клетки способны вырабатывать этот фактор в избыточном количестве à нарушениe созревания клеток-предшественниц à цитопении. В то же время опухолевые клетки не чувствительны к LIF, и эта резистентность сохраняется даже в ремиссию. Еще один ингибитор гемопоэза LAI (ингибитор, связанный с лейкозом) угнетает гранулопоэз. Развитие анемий может быть обусловлено укорочением жизни и функциональной неполноценностью эритроцитов, содержащих неполноценные формы гемоглобина.
2) Геморрагический синдром, к которому ведет тромбоцитопения или ДВС-синдром;
3) Парапротеинемия и диспротеинемия (из-за лейкозной трансформации В-лимфоцитов, которые претерпевают атипичные изменения, в результате чего последние продуцируют или аномальные моноклоновые иммуноглобулины, например, белок Бенс-Джонса, или полумолекулы иммуноглобулинов, состоящих из отдельных белковых цепей без дисульфидных связей, либо избыточное количество нормальных иммуноглобулинов, а также нарушение соотношения альбуминов и глобулинов);
4) Снижение фагоцитарной активности атипичных лейкоцитов (нарушение течения различных стадий фагоцитоза, особенно внутриклеточного переваривания захваченных объектов) и развития вторичных инфекций. При всех лейкозах в значительной степени страдает неспецифический иммунитет, так как фагоцитарная активность зрелых нейтрофилов снижена. При острых лейкозах часто развиваются нейтропении, а незрелые формы лейкоцитов при хроническом миелолейкозе вообще не способны к фагоцитозу.
5) Язвенно-некротический синдром (упорные ангины, протекающие с некрозами, и т.п.);
6) Снижение функциональной активности атипичных Т- и В-лимфоцитов;
7) Развитие иммунодефицитных состояний (высокая склонность больных лейкозами к инфекциям, которые могут являться непосредственной причиной смерти, а также частое развитие сопутствующих опухолей);
8) Нарушение иммунологического надзора (нарушение иммунологических свойств атипичных лимфоцитов ведет к образованию запретных клонов, которые способны синтезировать антитела к собственным тканям – антиэритроцитарные, антитромбоцитарные антитела, цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, развитие аутоиммунных процессов и заболеваний).
9) Увеличение печени, селезенки (гепато-, спленомегалия), лимфатических узлов за счет появления лейкемических инфильтратов и экстрамедуллярных очагов кроветворения.
При лейкозах, как правило, наблюдаются нарушения биохимических показателей крови. Так, гемобластозы сопровождаются поражениями почечных канальцев с нарушением реабсорбции калия, что ведет к гипокалиемии. Однако возможна и гиперкалиемия как результат развития цитолитического синдрома. Частой находкой может быть гиперфосфатемия, сочетающаяся с гипокальциемией. Иногда вследствие поражения костной ткани развивается гиперкальциемия, вызванная чрезмерной продукцией паратгормона эктопическими очагами или кальцитриола (метаболита витамина D3), который синтезируется макрофагами. В сыворотке нередко находят повышенное содержание железа вследствие гемолиза эритроцитов или компенсаторное его увеличение при апластической анемии. При всех лейкозах отмечается повышение в крови содержания мочевой кислоты, лизоцима, лактатдегидрогеназы.
Ч) АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПОТЕНЗИИ
Артериальная гипотензия – это стойкое снижение АД до значений ниже 100/60 мм рт.ст. Лучшее представление и характеристику гипотензии дает значение среднего АД, которое определяется по формуле: 1/3 СД + 2/3 ДД,
где СД – систолическое, ДД – диастолическое давление. В норме - 80 мм рт.ст., а при гипотензии <80, чаще 75 мм рт.ст. и менее. Гипотонические состояния подразделяются на физиологическую и патологическую артериальную гипотензию. По клиническому течению патологическая артериальная гипотензия бывает острой (шок; коллапс; обморок) и хронической (гипотоническая болезнь или нейроциркуляторная дистония по гипотензивному типу (НЦД), и симптоматические, или вторичные гипотензии)
Физиологическая гипотензия представлена следующими вариантами: (1) как индивидуальный вариант нормы; (2) гипотензия повышенной тренированности (например, у спортсменов); (3) адаптивная гипотензия (например, гипотензия жителей высокогорья)
Ч) Коллапс
Коллапс – это остро развивающаяся форма сосудистой недостаточности, которая характеризуется первичным падением сосудистого тонуса, а также острым ↓ОЦК à ↓ приток венозной крови к сердцу, уменьшается ударный à МОС, ↓ АД и ВД, нарушается перфузия тканей и, соответственно, обмен веществ à гипоксия и ацидоз, в первую очередь головного мозга с угнетением жизненно-важных центров и органов.
Э: интоксикации, острых инфекционных заболеваниях (1) токсический коллапс (острые отравления цианидами, нитратами, окисью углерода и т.п.); (2) коллапс вследствие действия физических факторов (электрический ток, ионизирующая радиация, действие высоких температур и т.п.); (3) коллапс при эндогенных интоксикациях и инфекционных болезнях (перитонит, аллергия и т.п.); (4) гипоксический коллапс (в условиях пониженного парциального давления кислорода, особенно в сочетании с гипобарией и гипокапнией); (5) ортостатический коллапс – переход из горизонтального положения в вертикальное; (6) коллапс при кессонной болезни; (7) геморрагический коллапс; (8) коллапс вследствие заболеваний сердца.
П: 1-й мех-зм - падении тонуса артериол, венул и вен в результате воздействия факторов, которые вызвали коллапс (физические, инфекционно-токсические, аллергические и прочие) непосредственно на (1) сосудодвигательный центр; (2) сосудистую стенку; (3) рецепторы сосудистых рефлексогенных зон (синокаротидная, аортальная и другие) à ↓ ОПСС, и при недостаточности компенсаторных механизмов, наступает парез сосудов à патологическое увеличению емкости сосудистого русла, ↓ОЦК с депонированием ее в определенных сосудистых регионах, ограничению венозного притока крови к сердцу и быстро развивающемуся падению АД.
2-ой мех-зм - быстрое ↓ОЦК (*при кровотечении, потере плазмы и других биологических жидкостей). Возникающий в ответ на это рефлекторный спазм мелких сосудов, а также ↑ЧСС под влиянием усиленного выброса катехоламинов могут оказаться недостаточными для сохранения нормального уровня АД.
↓ОЦК снижает венозный возврат крови к сердцу по венам большого круга кровообращения и соответственно сердечный выброс, нарушает систему микроциркуляции à скоплению крови в капиллярах и падению АД. Развиваются гипоксия циркуляторного типа, ацидоз и другие метаболические нарушения à повышению проницаемости сосудистой стенки à переход воды и электролитов из крови в межклеточные пространства. Нарушаются реологические свойства крови, развивается гиперкоагуляция и патологическая агрегация эритроцитов и тромбоцитов, создаются благоприятные условия для формирования микротромбов. Потеря тонуса прекапиллярных сфинктеров и ослабление их чувствительности к вазопрессорным веществам развиваются на фоне сохранения тонуса посткапиллярных сфинктеров, которые более устойчивы к ацидозу.
Kоллапс имеет много общего с шоком, и американские медики не дифференцируют шок и коллапс. Однако у нас придерживаются нескольких иных принципиальных позиций, отличающих шок от коллапса:
1. Коллапс сопровождается потерей сознания, а шок нет;
2. В развитии коллапса нет смены последовательных фаз нарушений сосудистого тонуса, в то время как шок является фазовым процессом (эректильная, торпидная, терминальная фазы);
3. При формировании коллапса тонус сосудов изменяется первично, а во время шока – вторично.
Обморок – это самая легкая форма сосудистой недостаточности. Обморок, или синкопальное состояние (syncope) – это внезапно развивающееся патологическое состояние, которое характеризуется временной потерей сознания вследствие анемизации головного мозга и вегето-сосудистыми расстройствами. Этиология и патогенез. Различные факторы, вызывающие преходящий спазм сосудов головного мозга, в результате чего развивается глубокая гипоксия или возникает ограничение утилизации кислорода, что также расценивается как гипоксия. В большинстве случаев обморок имеет рефлекторный нейрогенный генез. Обморок могут вызвать: (1) отрицательные эмоции (испуг, неприятное зрелище, конфликтная ситуация и т.п.); (2) боль; (3) применение лекарственных препаратов (например, ганглиоблокаторов); (4) раздражение некоторых рецепторных зон (например, синокаротидной, области блуждающего нерва – вазовагальный обморок и т.д.); (5) нарушения адаптационных механизмов; (6) чрезмерные физические нагрузки; (7) перемена положения тела; (8) многочисленные заболевания крови, сердечнососудистой системы, гипогликемические состояния, нарушение кислородтранспортной функции организма.
Клинически обморок проявляется тремя стадиями: 1. Предобморочное состояние; 2. Нарушение сознания; 3. Восстановительный период.
33 (Ч) Почечные артериальные гипертензии.
Врожденные аномалии почек – ↓ массы действующих нефронов, микроальбуминурия (30-300 мг/сут), ведут к гипертонической болезни. В 1934 г. Гольдблатту воспроизвел почечную гипертензию частичным перекрытием просвета обеих почечных артерий или сужением одной из них при удалении другой почки – т.н. реноваскулярная гипертензия. Вывод: почки выделяют вещество, которое повышает АД - ренин, кот обр-ся в юкстагломерулярном аппарате почки (ЮГА). Ренин фермент в отношении a 2 -глобулина плазмы крови (гипертензиногена), расщепляя его с образованием декапептида ангиотензина- I . Ангиотензин- I под влиянием ангиотензинпревращающего фермента дипептидкарбоксипептидазы (находится в легких), распадается с образованием – ангиотензина- II (октапептид)
Ангиотензин- II обладает: самым мощным сосудосуживающим эффектом (50 раз превышающим таковой адреналина), повышает периферическое сопротивление, активирует симпатоадреналовую систему, усиливает биосинтез и высвобождение норадреналина в постганглионарных терминалях, производное ангиотензина- II ангиотензин- III (гептапептид) стимулирует синтез альдостерона.
Все это повышает АД и реализуются через специфические рецепторы к АТ1, АТ2, локализованные на мембранах клеток-мишеней. Поэтому влияние ангиотензина связано не только с его содержанием в крови, но и чувствительностью к нему рецепторов.
Выделение ренина в кровь регулируется механизмами : степенью растяжения приносящих сосудов почечного клубочка, величиной перфузионного давления почек, снижением пульсового давления и среднего артериального давления, ишемией почки, повышением содержания натрия в дистальных канальцах нефрона, уменьшением содержания натрия в плазме крови.
В почках, образуется вещество, расщепляющее ангиотензин- II - ангиотензиназа. При ГБ ↑тонуса симпатической нервной системы и ↑ уровня катехоламинов в крови приводят к усиленному образованию ренина и далее ангиотензина- II , ↓ ангиотензиназ. Также была установлена прямая зависимость между уровнем ренина и секрецией альдостерона. Единая ренин-ангиотензин-альдостероновая систем имеет 2 эффектора – АГ- II и альдостерон. Альдостерон осуществляет долгосрочную регуляцию АД через механизм обратного всасывания натрия и воды (взамен на К+ и H+), оказывая влияние на тонус артериол и работу сердца. При ГБ активность альдостерона ↑. Альдостерон - ↑ реабсорбция Na и воды в почечных канальцах à повышение содержания Na в тканях à задержка воды à ↑ОЦК и внеклеточной жидкости à отек стенок сосудов, ↓ их просвета и ↑ их сопротивления, ↑ сердечного выброса. ↑↑↑ чувствительность альфа-адренорецепторов стенок сосудов к прессорному действию катехоламинов. Повышенная нагрузка на сердце, в том числе по преодолению сосудистого сопротивления, ведет к гипертрофии миокарда à гиперплазия медии сосудистой стенки à дальнейшее повышение периферического сопротивления. Все это обусловливает нарушения периферического кровообращения (ишемию, венозную гиперемию, гипоксию) в различных органах-мишенях, замыкая и включая различные порочные круги.
Почки вырабатывают вещества липидной природы, которые обладают депрессорной, т.е. противогипертензивной функцией. Она осуществляется с помощью: фосфолипидного ингибитора ренина; нейтральных жиров из мозгового вещества почки; простагландинов Е и I ; кининовой системы (брадикинин и каллидин).
Простагландины – производные полиненасыщенных жирных кислот, образуются интерстициальными звездчатыми клетками мозгового вещества почек. Их содержание увеличивается по мере повышения уровня ангиотензина- II . Простагландины I - и E - гипотензивный эффект, а простагландины А-типа - натрийурез, предотвращая развитие гипертензии.
Усиленная секреция ренина ишемизированной почкой и повышенный уровень в крови АГ- II наблюдаются лишь в первое время после сужения почечных артерий, в то время как гипертензия удерживается на высоком уровне в течение длительного срока. К тому же первичная гипертензия, с точки зрения участия почечного прессорного фактора, не является однородным понятием. В зависимости от уровня ренина в плазме крови выделяют, по крайней мере, три варианта гипертензий:
I. Гиперренинная форма (25-30 %) - ↑ содержанием ренина (более 1 нг/мл/час) и АГ- II à выраженный спазм артериол и прекапилляров à ↑ОПСС - вазоконстрикторной гипертензии. Показатели АД выше, чем при норморенинной форме, особенно высокие цифры характерны для диастолического давления. ↓ реологических свойств крови (сгущением, ↑ вязкости, нарушением микроциркуляции). Частые осложнения: ГК, ИМ, ОНМК, О и ХПН. Крайне тяжелым вариантом гиперренинной формы гипертензии является «злокачественная гипертензия» .
II . Гипоренинная форма (10-20 %) пониженным содержанием ренина (менее 1 нг/мл/час), задержкой натрия и воды - «объемной гипертензией». Мягкое течение и более благоприятный исход. Эта форма гипертонической болезни похожа на артериальную гипертензию, вызванную повышенной продукцией альдостерона.
Частная патофизиология
Максимально возможные объемы вентиляции легких наблюдаются при выполнении мышечной работы значительной мощности. Минутная вентиляция может увеличиваться до 80-100, а у спортсменов – до 150 л/мин и более. Такое увеличение минутной вентиляции прямо пропорционально мощности выполняемой работы и степени интенсификации метаболизма, определяемых количеством потребляемого кислорода и выделяемого углекислого газа.
При нарушениях биомеханики дыхания (например, дыхание через узкую трубку, начинающийся бронхоспазм и т.п.) сразу усиливается центральная инспираторная активность и работа дыхательных мышц. При этом ДО увеличивается, частота дыхания снижается, минутная вентиляция либо остается прежней, либо увеличивается. Перечисленные изменения происходят сразу после включения дополнительного сопротивления и не связаны с отклонениями в газовом составе крови. Следовательно, при нарастании неэластического (резистивного) сопротивления усиление работы дыхательных мышц вызвано не гиперкапнией, а возбуждением проприорецепторов этих мышц: при увеличении сопротивления сокращению межреберных мышц и мышц стенок живота усиливается афферентация от рецепторов растяжения. Нарастает частота эфферентной импульсации и возникает ответная реакция – резкое усиление сокращения мышц. Таким образом, благодаря рефлексам на растяжение дыхательных мышц усиливается их сокращение при повышении сопротивления дыханию.
Снижение скорости вдоха при повышении сопротивления способствует ослаблению импульсации от рецепторов растяжения легких, дыхание становится глубоким и редким, увеличивается ДО. В условиях повышенного неэластического сопротивления редкое глубокое дыхание является энергетически наиболее выгодным.
При повышении эластического сопротивления минутная вентиляция также не снижается, но дыхание становится частым и поверхностным. Это требует меньшего усиления работы дыхательных мышц в подобных условиях и энергетически выгодно.
Таким образом, регуляция дыхания при повышенном неэластическом или эластическом сопротивлении обеспечивает поддержание относительного постоянства газового состава крови путем подбора оптимальных параметров дыхательного объема и частоты дыхания.
В условиях нормального газового состава крови общим является включение регуляции по «возмущению». Если афферентная импульсация в высшие нервные центры не обеспечивает адекватного увеличения объема легочной вентиляции, изменяется газовый состав артериальной крови и включается регуляция по «отклонению».
Существенное значение в регуляции дыхания играют опиатные рецепторы мостомедуллярной зоны и эндогенные опиоидные пептиды типа эндорфинов. Их нейромодуляторный эффект проявляется главным образом при стрессе, нарушениях вентиляции, приводящих к развитию острой дыхательной недостаточности. Использование антагониста опиоидных пептидов налоксона эффективно при купировании острой дыхательной недостаточности, вызванной передозировкой морфина, промедола, фентанила и других наркотических аналгетиков.
Аппарат регуляции дыхания обеспечивает режим вентиляции, или паттерн дыхания, который включает дыхательные объем, частоту, ритм, соотношение фаз вдоха и выдоха, паузы, объемные скорости вдоха-выдоха.
Нарушения центральных механизмов регуляции дыхания . Нарушения центральных механизмов регуляции дыхания возникают при травмах, воспалении, отеке, опухоли головного мозга, нарушении мозгового кровообращения, интоксикации. Угнетение дыхательного центра происходит также в условиях снижения афферентной импульсации.
Повреждения двигательных зон коры головного мозга клинически проявляются разнообразными затруднениями в согласовании дыхания с речеобразовательной функцией. Бифронтальные процессы в лобных долях, реже атеросклероз мозговых сосудов вызывают дыхательную апраксию. Такие больные не могут сделать по команде глубокий вдох или задержать дыхание, иногда это сочетается с невозможностью произвольного акта глотания, затруднениями в согласовании дыхания с речеобразовательной функцией.
Повреждение лимбической системы, миндалевидного ядра вызывают апноэ. У больных во время эпилептических припадков возникают периоды апноэ, чередующиеся с редким поверхностным дыханием.
Усиление импульсации от клеток коры и соответствующая активация дыхательного центра могут быть вызваны генерализованным возбуждением ЦНС (неврозы, приступы истерии). При этом, как правило, имеет место альвеолярная гиповентиляция, характеризующаяся изменениями в дыхательном цикле (инспираторно-экспираторное соотношение).
Барбитураты, наркотические аналгетики избирательно ингибируют афферентную импульсацию. Так, фентанил блокирует ноцицептивную афферентацию, но не изменяет вагусное влияние на дыхательный центр, которое тормозится барбитуратами.
Снижение тонуса ретикулярной формации ствола мозга и повышение порога возбудимости центральных хеморецепторов вызывает развитие дыхательной недостаточности у пациентов с синдромом Пиквика. Для этого процесса характерны гиповентиляция, периоды апноэ на фоне патологической сонливости, вторичная полицитемия, гипертрофия правого желудочка, сердечная недостаточность по правожелудочковому типу, прогрессирующее ожирение. Нарушения центральной регуляции проявляются ремиттирующими и интермиттирующими формами диспноэ, как правило, гипо-вентиляционного характера.
К ремиттирующим формам диспноэ относятся:
· тахипноэ – повышение частоты дыхания, сопровождающееся уменьшением дыхательного объема; альвеолярная вентиляция, как правило, не изменяется;
· полипноэ (гипервентиляция) – увеличение частоты и глубины дыхания; нарастание минутной и альвеолярной вентиляции направлено на повышение парциального давления и напряжения кислорода в альвеолярном воздухе и артериальной крови.
Тахипноэ и полипноэ свидетельствуют о возбуждении дыхательного центра в результате гипоксемии, гиперкапнии, эмоционального перевозбуждения, локальных патологических процессов в области дыхательного центра.
· брадипноэ – возникает при пониженной возбудимости дыхательного центра в связи с передозировкой наркотических и других фармакологических препаратов, при пищевых отравлениях.
Замедление частоты дыхания без соответствующего увеличения минутной вентиляции называется олигопноэ (гиповентиляция);
Общий объем легочной перфузии равен кровотоку в большом круге кровообращения. Измеряют его методом газо- и термодилюции, магнитной флоуриметрии, радиоизотопным методом. Принцип метода: объем легочного кровотока равен отношению количества индикатора к его концентрации в артериальной крови.
Легочную перфузию оценивают при измерении объема перфузированной крови в единицу времени, системного артериального давления и давления в легочной артерии, которое измеряют с помощью катетера, введенного в правый желудочек и легочную артерию.
Основой раннего выяснения перфузионных нарушений является определение гемодинамических показателей в покое и при дозированной физической нагрузке, в положении сидя (лежа) и стоя.
При нормальном газообмене оптимальное соотношение АВ/МО должно поддерживаться во всех альвеолах. Однако полностью это условие не выполняется , т.к. альвеолярная вентиляция и перфузия в нижних отделах легких осуществляется интенсивнее, чем в остальных его отделах. В верхних отделах легких альвеолярная вентиляция доминирует над кровотоком, а в нижних, наоборот – перфузия преобладает над альвеолярной вентиляцией.
В условиях патологии (например, при хронических обструктивных заболеваниях легких, дистресс-спндроме взрослых и новорожденных) неравномерное распределение сопротивления дыхательных путей и растяжимости легочной ткани приводит к гиповентиляции, нарушается соответствие между вентиляцией и кровотоком. В отдельных зонах вентиляция и кровоток находятся в оптимальном соответствии, благодаря чему осуществляется адекватный газообмен, но в других зонах имеет место перфузия нефункционирующих коллабированных альвеол. В случае, если процессы вентиляции и перфузии сохраняются на постоянном уровне при уменьшении поверхности газообмена, постепенно увеличивается объем мертвого пространства и примесь венозной крови с последующим развитием гипоксии и гиперкапнии.
Нарушения вёнтиляционно-перфузионных отношений проявляются гипоксемией и нормокапнией. Повышение содержания углекислого газа приводит к стимуляции дыхательного центра и гипервентиляции. Однако на величину рО2 артериальной крови это значительного влияния не оказывает, так как увеличение вентиляции происходит преимущественно в хорошо вентилируемых альвеолах. Принадлежащие к ним капилляры содержат оксигенированную кровь, и дальнейшее повышение рО2 даст только незначительный дополнительный прирост оксигемоглобина.
Иначе обстоит дело с углекислым газом. Свойство СО2 легко растворяться обеспечивает быстрое выравнивание значений рСО2 в капиллярной крови и альвеолярном воздухе. Поэтому при гипервентиляции происходит быстрое вымывание СО2 и развитие гипокапнии. Смешение крови с низким содержанием СО2 и крови с высоким содержанием СО2, поступающей из зоны плохо вентилируемых альвеол, проявляется нормокапнией.
При заболеваниях легких к физиологической неравномерности присоединяется патологическая. Так, при пневмониях, ателектазе и других заболеваниях кровоток и альвеолярная вентиляция в пораженных участках легких ограничивается, а в остальных здоровых участках интенсифицируется. Поэтому в легких как в физиологических, так и особенно в патологических условиях имеются альвеолы, (1) оптимально вентилируемые и перфузируемые; (2) альвеолы, которые вентилируются, но не перфузируются (так называемое альвеолярное мертвое пространство); (3) альвеолы, которые не вентилируются, но перфузируются (альвеолярный веноартериальный шунт). Между этими крайними состояниями возможна масса переходных состояний. Газовый состав оттекающей от легких крови будет зависеть от интеграции всех перечисленных механизмов:
Из изложенного материала следует, что определенная часть крови, в которой не произошло газообмена, попадает в артериальное русло. Это явление получило наименование сброса, или шунтирования. В легочной ткани шунтирование имеет место и при физиологических условиях (5-7%), но особое значение оно приобретает в патологии: глобальное поражение легких, врожденные пороки сердца (незаращение межпредсердной перегородки, межжелудочковой перегородки, Боталлова протока - прямые причины шунтов). Это ведет к гипоксемии, снижении оксигенации крови (цианоз), гиперкапнии, ацидозу и другим проявления дыхательной недостаточности.
ЖКТ
Нарушения аппетита
Расстройства аппетита могут быть вызваны дисбалансом между потребностью организма в энергетических и пластических материалах и возможностью поступления их в составе пищевых продуктов.
Выделяют следующие типовые формы нарушения аппетита:
1. Снижение или отсутствие аппетита;
2. Повышение аппетита;
3. Извращение аппетита;
4. Быстрая насыщаемость.
Снижение или отсутствие аппетита (анорексия, гипорексия: orexis аппетит). В условиях объективной потребности организма в питательных веществах анорексия возникает при поражениях органов пищеварения (например, заболевания слизистой полости рта, желудка, кишечника, крупных пищеварительных желез), различных инфекциях, сопровождаемых интоксикацией, лихорадкой, злокачественных опухолях разной локализации, при некоторых эндокринных расстройствах, психических заболеваниях (неврозах и психозах), а также некоторых изменениях психо-эмоционального статуса здорового человека. Длительная анорексия может вызвать тяжелые нарушения обмена веществ и истощение организма.
Повышение аппетита – гиперрексия и ее крайняя степень – булимия (bull – бык, limos – голод), сопровождаемые чрезмерным приемом пищи (полифагия – poly – много, phagare – пожирать) и снижением чувства насыщения, возникает при некоторых эндокринопатиях (например, при поражениях инсулярного аппарата поджелудочной железы), органических и функциональных поражениях ЦНС. Длительная полифагия может привести к ожирению, сахарному диабету, атеросклерозу, понижению сопротивляемости к инфекции, т.е. Расстройствам, являющимся следствием нарушения обмена веществ, срыва энергетических механизмов гомеостаза.
Извращение аппетита – парорексия (para – отклонение от чего-либо) выражается в стремлении употреблять в пищу несъедобные вещества (мел, уголь, глина и т.п.). Парорексия обусловлена, прежде всего, изменениями в периферическом и центральном звеньях вкусового анализатора, часто наблюдаемых у беременных. Быстрая насыщаемость – одна из форм нарушения аппетита, характеризующаяся его исчезновением вскоре после начала приема пищи. Она наблюдается после операций на желудке (пострезекционный синдром, демпинг-синдром), при некоторых интоксикациях, например, алкоголем, невротических состояниях.
Нарушения вкуса. К ним относят гипогевзию, агевзию и парагевзию – снижение, отсутствие и извращение вкуса, которые чаще всего связаны с нарушениями в рецепторном, проводниковом и корковом конце вкусового анализатора.
Нарушения обоняния . К ним относят аносмию, дизосмию, гиперосмию – отсутствие, извращение обоняния, чрезмерное восприятие запаха, которые также связаны с расстройствами в деятельности рецепторного, проводникового звеньев и коркового конца обонятельного анализатора.
Стимуляторы моторики
Ингибиторы моторики
1. Гастрин
1. Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП)
2. Гистамин
2. Желудочный ингибирующий пептид (ЖИП)
3. Мотилин
3. Нейропептид y
4. Нейротензин
4. Пептид YY
5. Субстанция Р
5 секретин
6. Серотонин
7. Тиреотропин-высвобождающий пептид
8. Холецистокинин
9. Эндорфины
Повышению перистальтики способствуют грубая пища, алкоголь, холиноподобные вещества, мотилин, гистамин, субстанция р, некоторые эмоции (гнев, страх), а также ряд патологических состояний: язвенная болезнь желудка, печеночная и почечная колика. Спастические сокращения отдельных групп мышечных волокон могут привести к развитию болевого синдрома, рвоты. Усиленная перистальтика желудка обычно сопровождается повышением кислотности желудочного сока; более кислый химус, попадая в 12-перстную кишку, вызывает длительное закрытие привратника и замедление эвакуации желудочного содержимого (энтерогастральный рефлекс).
Снижение перистальтики и тонуса желудка (гипокинезы) чаще всего наблюдаются при гастрите, гастроптозе, исхудании, снижении общего тонуса организма. Моторика угнетается приемом жирной пищи, при неприятных вкусовых ощущениях, страхе, депрессии, ваготомии.
К характерным проявлениям нарушений моторики желудка и двенадцатиперстной кишки относится демпинг-синдром, развивающийся после оперативного удаления части желудка. Он характеризуется быстрым продвижением гиперосмолярного химуса в тонкую кишку. Из-за высокого осмотического давления вода переходит из плазмы в просвет кишки, способствуя развитию гиповолемии. Увеличение объема жидкости в кишке стимулирует выделение вазоактивных веществ, в частности серотонина, вызывающих вазодилатацию и последующую гипотензию. Наблюдающееся при демпинг-синдроме ускоренное всасывание из кишечника сахаров ведет к гипергликемии и повышению выработки инсулина, под влиянием которого глюкоза быстро утилизируются тканями, и гипергликемия сменяется гипогликемическим состоянием. Клинически оно проявляется симптомами, связанными с повышением активности симпатоадреналовой системы и изменением функционального состояния ЦНС – чувство страха перед приемом пищи, психоэмоциональная неуравновешенность.
Напомним, что ослабление функции желудочно-пищеводного соединения (НПС) приводит к рефлюксу – забросу желудочного химуса в пищевод и возникновению изжоги (pyrosis) – чувства жжения в надчревной области и за грудиной. Возникновению изжоги способствует повышение кислотности желудочного химуса. На уровне контакта с химусом возникает спазм пищевода, выше его – антиперистальтика. В механизме формирования изжоги имеет значение повышение возбудимости рецепторов пищевода.
Тяжелым расстройством моторики, ведущим к нарушению эвакуации желудочного химуса в 12-перстную кишку, является пилороспазм. Он наблюдается при язвенной болезни, гастритах, пилородуодените, полипозе желудка и других заболеваниях органов брюшной полости и сопровождается компенсаторным усилением перистальтики и гипертрофией гладкой мускулатуры желудка. К явлениям пилороспазма может присоединяться гипертрофический стеноз привратника, который может носить признаки компенсированного и декомпенсированного стеноза.
Отрыжка (eructatio) – внезапный выход в ротовую полость небольшой порции содержимого желудка или пищевода. Чаще всего отрыжка бывает заглатываемым в процессе приема пищи воздухом, реже газами (углекислота, сероводород, аммиак и другие), которые образуются в процессе брожения, гниения и т.п. Отрыжка воздухом наблюдается после приема пищи у большинства здоровых людей. При невротической аэрофагии отрыжка воздухом постоянна. Нарушения секреции и моторики желудка при гастритах, язвенной болезни, раке желудка ведут, как правило, к стойкой и выраженной отрыжке.
Икота (singultus) наступает в результате сочетания быстрого спазма диафрагмы (судороги) и аналогичного судорожного сокращения желудка во время вдоха при одновременном сужении голосовой щели. Икота возникает при заболевании органов средостения, пищевода, плевры, брюшины, когда происходит непосредственное раздражение диафрагмы или диафрагмального нерва. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта и других органов брюшной полости икота имеет рефлекторное происхождение, так называемый висцеро-висцеральный рефлекс.
Тошнота (nausea) – ощущение, которое возникает в связи с начинающейся антиперистальтикой желудка и/или кишечника. Тошнота обычно предшествует рвоте и наступает в результате действия многих факторов. Тошнота сопровождается слюнотечением, слабостью, побледнением, похолоданием конечностей, гипотензией (в связи с повышением тонуса парасимпатикуса. В дальнейшем наблюдается активация симпатической нервной системы.
Рвота (vomitus) – сложнорефлекторный двигательный акт, в результате которого содержимое желудка (и кишок) извергается наружу через рот. Рвота начинается с антиперистальтических движений желудка (кишечника), в связи с чем ей всегда предшествует тошнота, саливация, учащенное дыхание, тахикардия. Начало рвотных движений сопровождается чувством слабости, бледностью, потоотделением, брадикардией, снижением артериального давления. Рвотным движениям предшествует глубокий вдох, опускается надгортанник, поднимается гортань, что предохраняет дыхательные пути от попадания в них рвотных масс. В акте рвоты принимает участие инспираторная (диафрагма) и экспираторная мускулатура (мышцы передней стенки живота), активация которых сопровождается антиперистальтическими сокращениями мышц желудка при закрытом привратнике. После рвоты артериальное давление восстанавливается, и наблюдается тахикардия. Такая согласованная координированная реакция инспираторной и экспираторной мускулатуры обусловлена возбуждением рвотного центра и синхронной с ним активностью дыхательного центра.
Центр рвоты расположен в продолговатом мозге вблизи чувствительного ядра блуждающего нерва. Он может возбуждаться импульсами из глотки и корня языка, желудка, кишок (растяжение, недоброкачественная пища, токсические вещества), печени, почек, матки (неукротимая рвота беременных), вестибулярного лабиринта (кинетоз), а также импульсацией из высших нервных центров (в ответ на неприятные запахи, зрительные и словесные образы). Возможно прямое механическое (повышение внутричерепного давления) или химическое (почечная недостаточность, алкалоз, действие апоморфина и другие) раздражения рвотного центра. Основным афферентным нервом рвотного рефлекса являются желудочные и прочие чувствительные волокна блуждающего нерва, а также ветви 9-ой пары черепно-мозговых нервов. Эфферентными волокнами являются блуждающие, чревные, диафрагмальный нервы, а также двигательные волокна для экспираторных мышц передней брюшной стенки.
Рвота чаще всего носит защитный характер, освобождая желудок от недоброкачественной пищи или токсических веществ, в т.ч. выделяющихся из крови через стенку желудка. Такую же цель преследуют лечебные мероприятия – промывание желудка. Неукротимая рвота ведет к потере организмом воды, хлоридов и ионов водорода, в результате чего развивается обезвоживание тканей и ахлоридная кома с явлениями алкалоза. В хронических случаях наступает истощение организма. Так, в эксперименте полное выведение желудочного сока через фистулу приводит к быстрой гибели животных.
Факторы агрессии
Факторы защиты
Гиперплазия обкладочных клеток и повышенная секреция соляной кислоты
Усиление пептической активности
Нарушение моторики
Ваготония
Травматизация слизистой
Лизолецитин и желчные кислоты
Helicobacter pylori
Продукция слизи
Скорость процессов регенерации
Состояние локального кровотока
Состояние нервной трофики
Секреция бикарбонатов
Синтез простагландинов
Нормальное состояние моторики
С 1856 года стало известно, что прослойка слизи заключает в себя желудочный сок подобно «непроницаемой фарфоровой вазе». Желудочная слизь, или муцин, вырабатывается добавочными клетками слизистой оболочки – мукоцитами. В норме слизь представляет собой гель, содержащей кислые и нейтральные гликопротеины и гликозаминогликаны. Именно муцин является границей между клетками слизистой и содержимым желудка. Слизь обладает обволакивающим действием, препятствуя механическим повреждениям оболочек желудка компонентами химуса. Секреция желудочной слизи происходит непрерывно. Стимулирующее влияние на выработку муцина оказывают возбуждение адрено- и холинорецепторов, а также простагландины.
Таким образом, желудочная слизь вместе с бикарбонатами, секретируемыми эпителиальными клетками, принимает участие в формировании защитного слизистого барьера, который поддерживает определенный градиент ph между просветом желудка и его слизистой оболочкой. Муцин задерживает ионы водорода, поступающие из желудочного химуса.
Повреждение барьерной функции слизистой оболочки желудка может происходить по-разному – механически, химически, биологически и т.п. Нарушение целостности слизистого барьера может быть связано с локальным ограничением синтеза простагландинов под действием многих лекарственных препаратов (например, аспирина, нестероидных противовоспалительных средств и т.п.). Напротив, прием синтетических аналогов простагландинов, обладающих цитопротективными свойствами или повышающих желудочное слизеобразование, предотвращает развитие поражения стенки желудка. К тому же, уменьшение продукции эндогенных простагландинов (ПГ I2, Е1, Е2) приводит к снижению кровотока в слизистой желудка и замедлению регенерации эпителия, что способствует беспрепятственному действию агрессивных факторов.
В отличие от желудка, при язве луковицы двенадцатиперстной кишки главными являются такие факторы, как повышенное образование соляной кислоты и пепсина.
Роль Helicobacter pylori . Бактерии были обнаружены в 1983 году Б. Маршаллом и Дж. Уорреном. Патогенное действие микроорганизмов связывают с многочисленными синтезируемыми ими протеолитическими ферментами (уреазы, протеазы, фосфолипазы) и цитотоксинами (p120-128 и p87 kD). Все они повреждают защитный слизистый слой, способствуют развитию альтерации и экссудации с высвобождением медиаторов воспаления: интерлейкинов, фактора некроза опухоли, лизосомальных энзимов и других БАВ и агрессивных продуктов. Helicobacter pylori обнаруживается у 70-80% больных хроническим гастритом и язвой желудка и 95% пациентов с язвой луковицы двенадцатиперстной кишки. При наличии микроба рецидив язвенной болезни у 70% наступает в среднем через один год, а, если бацилла не обнаруживается, рецидива не наступает даже по прошествии многих лет.
Роль нарушения гастродуоденальной моторики. Ослабление тонуса и снижение перистальтики желудка приводят к застою кислого желудочного содержимого и более продолжительному его контакту со слизистой желудка. Длительное растяжение и перерастяжение антрального отдела сопровождается усилением инкреции гастрина, стимулирующего дальнейшую секрецию соляной кислоты. Пролонгирующее действие хлористо-водородной кислоты на слизистую оболочку способствует язвообразованию.
С другой стороны, дискоординация моторной функции двенадцатиперстной кишки и желудка на фоне слабости гастродуоденального сфинктера привратника проявляется дуоденогастральным рефлюксом – забросом дуоденального химуса в желудок. В дуоденальном соке содержатся желчные кислоты и лизолецитин, который образуется из холелецитина под влиянием панкреатической фосфолипазы. Оба вещества обладают способностью лизировать клеточные мембраны, разрушать слизистый барьер, увеличивая в 10-12 раз ретродиффузию водородных ионов, образовывать сначала эрозии и далее язвы. Лизолецитин и желчные кислоты повреждают клетки слизистой желудка, тем не менее, язва образуется только при участии и в присутствии соляной кислоты и пепсина. Этим объясняется формирование язвы при гипоацидном состоянии, когда значимо повреждается слизистый барьер желудка.
В развитии язвы луковицы двенадцатиперстной кишки первостепенное значение имеют агрессивные факторы – соляная кислота и пепсин. У пациентов с язвой луковицы дуоденум по сравнению со здоровыми резко увеличивается количество обкладочных клеток. Активность этих клеток значительно выше. Поэтому не происходит адекватного торможения секреции гастрина в условиях гиперсекреции соляной кислоты, иными словами, прием пищи вызывает избыточную и продолжительную секрецию гастрина. Ваготомия не нормализует и даже не уменьшает секрецию соляной кислоты и гастрина.
Кроме того, у таких пациентов нарушается адекватное соотношение между двигательной и секреторной функциями – помимо гиперсекреции регистрируется усиленная сократительная активность и ускоренное опорожнение желудка. Поступление кислого желудочного химуса в дуоденум не останавливает и даже не замедляет процесса эвакуации из желудка, как это имеет место у здоровых. Укорочение времени пребывания химуса в желудке не приводит к оптимальной нейтрализации хлористо-водородной кислоты буферными компонентами сока двенадцатиперстной кишки. Поэтому в дуоденум попадает кислое содержимое, обладающее агрессивными свойствами в отношении слизистой кишки. При этом количество бикарбонатов, секретируемых поджелудочной железой и слизистой кишки, снижено. К тому же, избыток соляной кислоты и вызываемый им прогрессирующий дуоденит обусловливает появление в двенадцатиперстной кишке участков желудочной метаплазии – перестройке эпителия слизистой дуоденум по желудочному типу, которые быстро заселяются helicobacter pylori. В дальнейшем при неблагоприятном течении, особенно при наличии дополнительных факторов (наследственной предрасположенности, первая группа крови, курение, нервно-психические стрессы и т.п.), в участках метаплазированной слизистой оболочки формируется язвенный дефект.
В формировании язвы желудка и двенадцатиперстной кишки большое значение придается гастроинтестинальным гормонам. Клиницисты давно заметили, что часто повторяющееся психо-эмоциональные перенапряжения (отрицательные эмоции, конфликтные ситуации, депрессивные состояния и т.п.) ведут к нарушениям нервно-трофических влияний, местным расстройствам кровообращения, воспалительным процессам не зависимо от участия Helicobacter pylori. На фоне этих явлений ярко проявляются местные действия гастроинтестинальных гормонов, в первую очередь, гастрина (вырабатывается G-клетками желудка и других пищеварительных органов). Хорошо известно, что гастрины выделяется в двух формах: «большой» (пептид, содержащий 34 аминокислотных остатка) и «малый» (содержит 17 аминоктслот) гастрины. Скорость секреции соляной кислоты под влиянием гастрина, особенно G17, может возрастать в 8 раз.
Основными стимуляторами высвобождения гастрина являются:
(1) жировые и белковые компоненты химуса,
(2) механическое растяжение антрального отдела желудка,
(3) повышение кислотности желудочного сока,
(4) повышение тонуса блуждающего нерва,
(5) адренергическая стимуляция.
Гастрин оказывает на желудочно-кишечный тракт секреторное, трофическое и моторное влияния. Отсюда повышенное образование гастрина, например, опухолью из G-клеток, которые его продуцируют, ведет к гиперплазии обкладочных клеток, повышенной выработке соляной кислоты и пепсиногенов, ускоренной активации пепсиногенов и перехода их в пепсины, повышению чувствительности париетальных клеток к другим стимуляторам секреции – гистамину, ацетилхолину, импульсации по секреторным волокнам блуждающего нерва.
Гиперплазия G -клеток и гиперпродукция гастрина могут носить
(1) врожденный характер,
(2) могут быть результатом опухолевого роста из G-клеток поджелудочной железы – синдром Золлингера-Эллисона;
(3) возможна неопухолевая гипергастринемия и гиперхлоргидрия – псевдосиндром Золлингера-Эллисона.
Отметим, что гипергастринемия у больных язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки встречается в 60% случаев и даже больше.
Другим фактором стимуляции продукции гастрина является бомбезин, который оказывает прямое стимулирующее действие не только на выработку гастрина и соляной кислоты, но и на синтез ингибитора образования гастрина – вазоактивного интестинального полипептида. Таким образом, роль факторов агрессии – высокий уровень базальной и стимулируемой секреции соляной кислоты и пепсиногенов под действием гастрина, бомбезина, гистамина, ацетилхолина, глюкокортикоидов и других гуморальных факторов хорошо укладывается в одно из конечных звеньев патогенеза язвы.
ПЕЧЕНЬ
Печеночная недостаточность
Все заболевания печени в зависимости от характера альтерации условно можно разделить на три большие группы: гепатоцеллюлярные (гепатиты, циррозы), холестатические, инфильтративно-опухолевые. Вторичные патологические изменения являются общими для всех групп заболеваний. Поврежденные гепатоциты нарушают нормальный отток желчи. Непроходимость или воспаление желчных путей вызывают патологические изменения в гепатоцитах независимо от причины и характера поражения.
Печеночная недостаточность – патологическое состояние, характеризующееся комплексными нарушениями обмена веществ в сочетании с поражением мозга. Печеночная недостаточность является следствием первичных (вирусный гепатит, острая и подострая дистрофия печени, возникающая под влиянием химических факторов, некоторые формы цирроза печени) и вторичных (длительно прогрессирующая, застойная желтуха, распад печеночной ткани при опухоли и другие) поражений печеночной паренхимы. В зависимости от патогенеза выделяют печеночно-клеточную (истинная) и портально-печеночную (шунтовая) недостаточность, по течению – острую и хроническую.
Острая печеночная недостаточность развивается в результате массированного некроза гепатоцитов, вызванного различными причинами (молниеносные формы острого вирусного или алкогольного гепатита, лекарственные препараты, пищевые и промышленные яды, сепсис, эндотоксикоз, развившийся после обширных резекций тонкой кишки, все виды острой гиповолемии, синдром Рея).
Хроническая печеночная недостаточность развивается при прогрессировании хронических заболеваний печени (цирроз, гепатит) и опухолевых процессов, тромбозах в системе печеночной и воротной вен, портокавальных анастомозах. Прогрессирующее снижение функциональной активности гепатоцитов при морфологической их полноценности проявляется печеночной недостаточностью у пациентов с циррозом, выраженным диффузным стеатозом, страдающих хроническим алкоголизмом. В связи с огромным значением печени в обмене веществ именно ее функциональная активность, развитие острой или хронической печеночной недостаточности во многом предопределяет исход заболевания.
Основные клинические признаки печеночной недостаточности – нарастающая слабость, диспепсические расстройства, желтуха, геморрагический диатез, печеночный запах изо рта, асцит. К осложнениям печеночной недостаточности в первую очередь следует отнести энцефалопатию.
Этиология.
1. Шунтовая кома («обходная»). Причины данной комы - интоксикация организма продуктами метаболизма, а также экзогенными веществами, в норме обезвреживающимися гепатоцитами. Это является результатом попадания их в общий кровоток, минуя печень по портокавальным анастамозам (т.к. развивается портальная гипертензия)
2. Паренхиматозная (печеночно-клеточная) кома. Причина – интоксикация организма в связи с повреждением и гибелью значительной массы печени (например, при ее травме, некрозе, удалении). В результате этого нарушаются все функции печени – наибольшее патогенное значение утрата дезинтоксикационной функции.
Патогенез.
Основные факторы патогенеза:
§ гипогликемия – является результатом нарушения гликогенеза и гликогенолиза
§ ацидоз – метаболический, на финальных стадиях дополнительно развивается респираторный и выделительный ацидоз
§ дисбаланс ионов в клетках, интерстициальной жидкости и в крови (в крови нарастает К, в клетках – Na, Ca, H)
§ интоксикация организма – эндотоксинэмия – особенно продуктами белкового и липидного метаболизма, а также непрямым билирубином, что обусловлено нарушением его трасформации и конъюгации с глюкуроновой кислотой
§ нарушения центральной, органотканевой и микрогемоциркуляции как следствие сердечной недостаточности, нарушение тонуса артериол, развития феномена сладжа
§ полиорганная недостаточность – ранее всего и наиболее выражено нарушается функции сердца, дыхательного и кардиовазомоторного центров. последнее приводит к смешанной гипоксии, прекращению сердечной деятельности, дыхания и смерти
Энзимопатическая,
Холестатическая.
Этиология. Причины печеночной желтухи разнообразны
· Инфекции (вирусы гепатита A , B , C, сепсис и т.п.);
· Интоксикации (отравление грибным ядом, алкоголем, мышьяком, лекарственными препаратами и т.п.). Считается, например, что около 2% всех случаев желтух у госпитализированных больных имеют лекарственное происхождение;
· Холестаз (холестатический гепатит);
· Генетический дефект ферментов, обеспечивающих транспорт неконъюгированного билирубина, ферментов, обеспечивающих конъюгирование билирубина – глюкуронилтрансферазы.
· При генетически обусловленных заболеваниях (например, синдром Криглера-Найяра, синдром Дабина-Джонсона и др.) Имеется ферментативный дефект в реакции конъюгации и при секреции. У новорожденных может быть транзиторная ферментативная недостаточность, проявляющаяся в гипербилирубинемии.
Патогенез. Повреждение гепатоцитов, как это бывает при гепатитах или приеме гепатотропных веществ, в разной степени нарушаются процессы биотрансформации и секреции, пигментов, что отражается в соотношении прямого и непрямого билирубина. Однако обычно преобладает прямой билирубин. Первоначально повреждаются клеточные и внутриклеточные мембраны, затем – органеллы и различные ферментные системы, вследствие чего формируются разнообразные метаболические расстройства, завершающиеся развитием дистрофических нарушений. На их фоне в паренхиматозных структурах печени формируются деструктивные и некротические процессы, замещаемые соединительной тканью. Как правило, в развитии паренхиматозной желтухи выделяют следующие её стадии: преджелтушная, желтушная, нарастающая желтушная.
Для преджелтушной стадии характерны:
· Снижение активности ферментов, метаболизирующих уробилиноген (проявляется уробилиногенемией и уробилиногенурией).
· Повышением проницаемости и последующим повреждением мембран гепатоцитов (сопровождается гиперферментемией АСаТ, АЛаТ).
· Снижением активности глюкуронилтрансферазы (характеризуется уменьшением содержания уробилиновых и стеркобилиновых тел в моче и кале).
Для желтушной стадии характерны:
· Прогрессирующее повреждение гепатоцитов (сопровождается дальнейшей гиперферментемией и угнетением однонаправленного транспорта билирубина вследствие угнетения активности глюкуронилтрансферазы).
· Сдавление жёлчных капилляров и внутрипечёночных жёлчных ходов возникают сообщения между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь (и лимфу) и частично в желчевыводящие пути. Этому же может способствовать отек перипортальных пространств. Набухшие гепатоциты сдавливают желчные протоки, чем создаются механические затруднения оттоку желчи.
Во вторую стадию находят холемию, появление и последующее нарастание в моче конъюгированного билирубина, снижение степени уробилиногенемии и уробилиногенуриии, а также уменьшение содержания уробилиновых и стеркобилиновых тел в моче и кале..
Для нарастающей желтушной стадии характерны:
· Угнетение активности глюкуронилтрансферазы с нарушением глюкуронизации непрямого билирубина в связанный и торможением трансмембранного переноса конъюгированной его формы, что ведет к нарастанию непрямого и снижению прямого билирубины в крови.
· Падение содержания уробилиногена в крови и моче и стеркобилиновых тел в кале. Темный цвет мочи обусловлен билирубинурией, а просветленный кал – ограничением поступления жёлчи в кишечник.
· Усугубление повреждения структур гепатоцитов и их ферментов с нарастанием холемии, сохранением гиперфементемии, гиперкалиемии, прогрессированием печёночной недостаточности, что чревато развитием комы.
Таким образом, основными проявлениями паренхиматозной желтухи являются:
· Гипербилирубинемия за счет конъюгированного и, в меньшей степени, непрямого билирубина. Повышение содержания неконъюгированного билирубина обусловлено снижением активности глюкуронилтрасферазы в поврежденных гепатоцитах и нарушением образования глюкуронидов.
· Холалемия – наличие в крови желчных кислот.
· Увеличение в крови конъюгированного растворимого в воде билирубина ведет к появлению в моче билирубина – билирубинурия, а дефицит желчи в просвете кишечника – постепенному снижению содержания уробилина в моче вплоть до полного его отсутствия. Прямой билирубин является водорастворимым соединением. Поэтому он фильтруется через почечный фильтр и выводится с мочой
· Снижение количества стеркобилина вследствие ограниченного его образования в кишках, куда поступает уменьшенное количество глюкуронидов билирубина в составе желчи.
· Снижение количества желчных кислот в кишечном химусе и кале вследствие гипохолии. Уменьшенное поступление желчи в кишечник (гипохолия) вызывает расстройства пищеварения.
· Более весомое значение имеют нарушения межуточного обмена белков, жиров и углеводов, а также дефицит витаминов. Снижается защитная функция печени, страдает свертывающая функция крови.
Энзиматические желтухи
Они обусловлены наследственными нарушениями метаболизма билирубина в гепатоцитах, что сопровождается снижением синтеза в гепатоцитах ферментов, обеспечивающих утилизацию непрямого билирубина из крови, его конъюгацию и экспрессию прямого билирубина в жёлчные капилляры. Приобретенные энзиматические желтухи развиваются в результате нарушений свойств ферментов, участвующих в метаболизме жёлчных пигментов и синтезе компонентов мембран гепатоцитов под влиянием экзогенных (этанол, четыреххлористый углерод, лекарства, инфекции) и эндогенных факторов (антитела, цитотоксические лимфоциты и макрофаги к гепатоцитам и их белкам)
Холестатическая желтуха
Холестатическая желтуха возникает вследствие нарушения оттока жёлчи по внутрипечёночным жёлчевыводящим путям. Её основу составляет внутрипечёночный холестаз. Холестатическая желтуха развивается в результате билиарного цирроза, некоторых формах вирусного гепатита, приема медикаментов. От паренхиматозной желтухи отличается менее выраженными расстройствами функций гепатоцитов.
ПОЧКИ
Общая этиология нефропатий.
Причин, которые нарушают функции почек, очень много.
По происхождению они классифицируются на первичные [наследственные, врожденные (энзимопатии, тубулопатии, нефропатии, аномалии развития почки)] и вторичные (приобретенные) – инфекционные и неинфекционные [онкологические, посттравматические, иммуноаллергические, сателлитные (сопутствующие)]; и те, и другие – экзогенные и эндогенные.
По уровню действия их делят на преренальные, ренальные и постренальные.
I . К основным преренальным причинам относят:
1. Нервно-психические расстройства (стресс, психическая травма, невроз, нарушения иннервации почек),
2.Эндокринопатии (болезнь/синдром Иценко-Кушинга, гиперальдостеронизм, гипо- или гипертиреоидизм, артериальная гипертензия),
3. Нарушения системного кровообращения [расстройство сосудистого тонуса (артериальная гипертензия и гипотензия), венозная гиперемия, изменения массы циркулирующей крови, сердечная недостаточность и другие].
II . К ренальным причинам относят:
1. Прямо повреждающие почки [инфекционные и инфекционно-аллергические заболевания почек и внепочечного генеза (нефрит, пиелонефрит, диффузный гломерулонефрит, сепсис, холера, дизентерия и т.п.), травмы, токсины, включая нефротоксины (ртуть, кадмий, уран), опухолевый рост],
2. Нарушения внутрипочечного кровообращения (тромбоз, эмболия, атеросклероз и т.п.),
3. Повреждающие геном и/или программу его реализации в нефроцитах (свободные радикалы, гидроперекиси липидов, вирусы).
III . К постренальным причинам относят:
1. Врожденные и приобретенные аномалии почек (гипоплазия, поликистоз и другие наследственные дефекты),
2. Факторы, нарушающие отток мочи [конкременты в мочевыводящих путях, воспаление мочеточников, мочевого пузыря, уретры, опухоли мочевыводящих путей или соседних органов (например, простаты), перегиб мочеточника и т.п.].
Итак, нефропатии формируются при нарушениях (1) клубочковой фильтрации, (2) реабсорбции и (3) секреции.
Калий.
Почки обеспечивают поддержание калиевого гомеостаза. В сутки в первичную мочу поступает 700-800 ммоль калия, который активно реабсорбируется клетками проксимальных и дистальных канальцев. Канальцевый транспорт калия связан с движением натрия и секрецией ионов водорода. Только 10 % профильтровавшегося калия экскретируется почками.
В проксимальном отделе канальцев и петле Генле до 95 % профильтровавшегося калия реабсорбируется. Калий секретируется клетками дистальных канальцев и собирательных трубок. Причем в дистальных канальцах в одних и тех же клетках одномоментно функционируют два разнонаправленных процесса: реабсорбция и секреция калия. Эти системы обеспечивают максимальное извлечение калия из мочи при его дефиците в крови, а при избытке – выведение калия.
Секреция калия в просвет канальцев происходит пассивно по градиенту концентрации и зависит от проницаемости апикальной мембраны для калия и величины электрического потенциала. Альдостерон повышает проницаемость мембраны для калия и таким образом увеличивает его секрецию. Опосредованно альдостерон влияет на секрецию калия путем активации натрий-калиевого насоса базальной мембраны, благодаря чему концентрация внутриклеточного калия повышается.
Значение секреторного механизма в обеспечении калиевого гомеостаза велико. Так, при избыточном поступлении калия в организм реабсорбция его не снижается, а секреция в дистальных канальцах усиливается. В условиях гипофильтрации количество экскретируемого калия с мочой значительно превышает число профильтровавшихся молекул калия.
Сдвиги кислотно-основного равновесия существенным образом влияют на секрецию калия. При алкалозе секреция калия происходит интенсивнее. Поэтому при алкалозе гипокалиемия развивается раньше, чем при ацидозе. Это необходимо учитывать при ведении больного, находящегося в состоянии алкалоза.
Кальций.
Почки обеспечивают поддержание кальциевого гомеостаза путем его реабсорбции по ходу канальцев и собирательных трубок. В течение суток с мочой экскретируется от 100 до 300 мг кальция, что составляет примерно 1 % профильтровавшегося кальция. Секреции кальция в почке не происходит. Кальций поступает в первичную мочу в ионизированном виде и в составе низкомолекулярных соединений. Реабсорбция его осуществляется пассивно по градиенту концентрации, так как содержание его в клетках канальцевого эпителия в 1000-10000 раз меньше. Из клетки через базальную мембрану кальций транспортируется активно с помощью Са2+-АТФ-азы и натрий-кальциевого насоса.
Транспорт кальция регулируется паратгормоном, который суммарно повышает реабсорбцию кальция в канальцах, хотя в разных отделах канальцев он действует по-разному: в проксимальных канальцах уменьшает реабсорбцию, в дистальных канальцах и собирательных трубках оказывает стимулирующее влияние.
Тирокальцитонин повышает экскрецию почками кальция, фосфора и натрия, и его действие опосредуется через рецепторы, локализующиеся в основном в восходящей части петли Генле и дистальных канальцах. В проксимальных канальцах реабсорбцию кальция стимулирует активная форма витамина D 3 . При нефротическом синдроме снижение образования витамина D 3 в почках сопровождается стойкой гиперкальциурией и, соответственно, гипокальциемией, клинически проявляющейся остеопорозом и судорогами, а у детей даже тетанией.
В меньшей степени на кальциевый гомеостаз влияет соматотропный гормон (СТГ), который усиливает кальциурез. В канальцах СТГ ингибирует реабсорбцию кальция, а также оказывает опосредованное действие, связанное с хроническим увеличением объема внеклеточной жидкости.
Магний.
В сутки с мочой выводится 3-5 ммоль/л магния. Процесс реабсорбции магния активный. В проксимальном отделе канальцев реабсорбируется до 60 % профильтровавшегося магния. Экскреция магния возрастает при гипермагниемии, причем это сопровождается гиперкальциурией. Гипермагниемия устраняется достаточно быстро, если клубочковая фильтрация не нарушена. При резком ограничении фильтрации гипермагниемия носит стойкий характер.
Магниевый гомеостаз регулируется несколькими механизмами. Тирокальцитонин и вазопрессин стимулируют экскрецию магния. Скорость выведения магния также нарастает при быстро развивающейся гипергидратации. Паратгормон уменьшает магнийурию. Экскреция кальция и магния повышается при гиперкальциемии. Однако у ряда больных с гиперпаратиреоидизмом наблюдается гипомагниемия, связанная, вероятнее всего, с выраженным действием на почку гиперкальциемии, а не паратгормона.
Фосфор.
В норме содержание фосфатов крови составляет 1,14 ммоль/л. В плазме крови 80 % фосфатов циркулирует в виде свободных ионов и 20 % – в соединении с белками. Неорганические фосфаты фильтруются в клубочках и реабсорбируются в виде двухосновного фосфата. Наиболее интенсивно реабсорбируется фосфат в проксимальных канальцах (60-70 %), в петле Генле – 5-10 %, в дистальных канальцах и собирательных трубках – 10-25 %. Выделение фосфатов с мочой равно 13-42 ммоль/сутки (400-800 мг). Реабсорбция фосфатов в проксимальных канальцах осуществляется при участии витамина D 3 и СТГ.
Основную регуляцию транспорта фосфатов обеспечивает паратгормон, который в физиологических условиях угнетает их реабсорбцию в проксимальных канальцах. Тирокальцитонин также способствует экскреции фосфатов. Выведение фосфатов с мочой усиливается приемом пищи, богатой фосфатами, ацидозом и гипокалиемией.
При поражении проксимальных канальцев компенсаторно включается транспортная система дистального канальца. Это может предотвратить фосфатурию и, соответственно, гипофосфатемию. У больных с гипопаратиреозом реабсорбция фосфатов возрастает и развивается гиперфосфатемия. Напротив, у больных с гиперпаратиреозом экскреция фосфатов может повышаться на 10-30 %, что приводит к гипофосфатемии. Увеличение объема внеклеточной жидкости сопровождается снижением реабсорбции фосфатов.
Фосфатурия характерна для ацидоза в связи с мобилизацией кальция и фосфатов из костей и уменьшением реабсорбции фосфатов в канальцах. Метаболический алкалоз также сопровождается фосфатурией. Механизм этого процесса обусловлен снижением уровня ионизированного кальция при защелачивании крови и увеличением объема внеклеточной жидкости,
У больных с декомпенсированным сахарным диабетом и высокой гликемией реабсорбция бикарбонатов снижена, что ведет к гипофосфатемии. Усиливают фосфатурию осмотические диуретики (мочевина, маннитол) и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), точкой приложения которых являются проксимальные канальцы.
Глюкоза .
В физиологических условиях в суточной моче содержится 0,06-0,83 ммоль/л глюкозы. Всего в течение суток фильтруется 1000 ммоль глюкозы. Следовательно, практически вся глюкоза, поступающая в ультрафильтрат, реабсорбируется. Транспорт глюкозы осуществляется с участием переносчиков (глют-2) с затратой энергии и потреблением кислорода. На щеточной кайме люминальной мембраны образуется временное соединение переносчика с глюкозой и [Na+]. По мере удаления от клубочка свойства переносчика меняются, и для обеспечения адекватной транспортной силы переносчик связывает одну молекулу глюкозы и два иона натрия.
Экскреция глюкозы с мочой начинается в том случае, если ее концентрация в плазме превышает реабсорбционную способность клеток почечных канальцев. Уровень глюкозы крови, при котором она появляется в моче, близок к 9,0-10,0 ммоль/л. Максимальное количество реабсорбируемой глюкозы при полной загрузке всех переносчиков (Glut-ов) у мужчин равен 375±80 мг/мин, у женщин – 303±55 мг/мин. Максимальная реабсорбция глюкозы из канальцевой жидкости в кровь зависит от числа (Glut-ов) и скорости их оборота в мембране. В клинике определение реабсорбции глюкозы является важным показателем функционального состояния клеток проксимальных канальцев.
Повышение реабсорбции глюкозы наблюдается при акромегалии, после введения тироксина. При болезни Аддисона, сывороточной болезни, увеличении концентрации в фильтрате l-лизина и l-аланина транспорт глюкозы в почечных канальцах снижается.
Причины преренальной ОПН:
· длительное или кратковременное (реже) снижение артериального давления ниже 80 мм рт.ст. (шок, обусловленный разными причинами: постгеморрагический, травматический, кардиогенный, септический, анафилактический и др., обширные оперативные вмешательства);
· уменьшение объема циркулирующей крови (кровопотеря, плазмопотеря, неукротимые рвоты, поносы);
· увеличение внутрисосудистой емкости, сопровождающееся снижением периферического сопротивления (септицемия, эндотоксинемия, анафилаксия);
· уменьшение сердечного выброса (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии).
Ключевым звеном патогенеза преренальной ОПН является резкое снижение уровня клубочковой фильтрации вследствие спазма афферентных артериол, шунтирования крови в юкстагломерулярном слое и ишемии коркового слоя под влиянием повреждающего фактора. В связи с уменьшением объема перфузируемой через почки крови клиренс метаболитов снижается и развивается азотемия. Поэтому некоторые авторы называет этот вид ОПН преренальной азотемией. При длительном снижении почечного кровотока (более 3 дней) преренальная ОПН переходит в ренальную ОПН.
Степень ишемии почек коррелирует со структурными изменениями эпителия проксимальных канальцев (уменьшение высоты щеточной каймы и площади базолатеральных мембран). Начальная ишемия способствует увеличению проницаемости мембран клеток канальцевого эпителия для ионов [Са2+], который поступает в цитоплазму, активно транспортируется специальным переносчиком на внутреннюю поверхность мембран митохондрий или в саркоплазматический ретикулум. Развивающийся в клетках дефицит энергии вследствие ишемии и потребления энергии при перемещении ионов [Са2+] приводит к некрозу клеток, а образовавшийся клеточный детрит обтурирует канальцы, усугубляя тем самым анурию. Объем канальцевой жидкости в условиях ишемии уменьшен.
Повреждение нефроцитов сопровождается нарушением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и избыточным поступлением натрия в дистальные отделы. Натрий стимулирует в macula densa продукцию ренина, у больных с ОПН его содержание, как правило, повышено. Ренин активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Тонус симпатических нервов и продукция катехоламинов повышены. Под влиянием компонентов системы ренин-апгиотензин-альдостерон и катехоламинов поддерживается афферентная вазоконстрикция и ишемия почки. В капиллярах клубочков давление падает и, соответственно, снижается эффективное фильтрационное давление.
При резком ограничении перфузии коркового слоя кровь попадает в капилляры юкстагломерулярной зоны («Оксфордский шунт»), в которых возникает стаз. Повышение давления в канальцах сопровождается снижением клубочковой фильтрации. Гипоксия наиболее чувствительных к ней дистальных канальцев проявляется некрозом канальцевого эпителия и базальной мембраны вплоть до тубулярного некроза. Происходит обтурация канальцев фрагментами некротизированных эпителиальных клеток, цилиндрами и др.
В условиях гипоксии в мозговом слое изменение активности ферментов арахидонового каскада сопровождается уменьшением образования простагландинов, обладающих вазодилататорным действием, и выделением биологически активных веществ (гистамин, серотонин, брадикинин), непосредственно влияющих на сосуды почек и нарушающих почечную гемодинамику. Это, в свою очередь, способствует вторичному повреждению почечных канальцев.
После восстановления почечного кровотока происходит образование активных форм кислорода, свободных радикалов и активация фосфолипазы, что поддерживает нарушения проницаемости мембран для ионов [Са2+] и пролонгирует олигурическую фазу ОПН. В последние годы для устранения нежелательного кальциевого транспорта в клетки на ранних этапах ОПН, даже на фоне ишемии или непосредственно после ее устранения, применяют блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, верапамил). Синергический эффект наблюдается при применении ингибиторов кальциевых каналов в сочетании с веществами, способными улавливать свободные радикалы, например глутатион. Ионы [Mg2+], адениннуклеотиды предохраняют митохондрии от повреждения.
Степень ишемии почки коррелирует со структурными изменениями эпителия канальцев, возможно развитие вакуольной дистрофии или некроза отдельных нефроцитов. Вакуольная дистрофия устраняется в течение 15 дней после прекращения действия повреждающего фактора.
Ренальная острая почечная недостаточность развивается вследствие ишемии почки, то есть возникает вторично при первично нарушенной перфузии почки или под действием следующих причин:
· воспалительный процесс в почках (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, васкулит);
· эндо- и экзотоксины (лекарственные препараты, рентгеноконтрастные вещества, соли тяжелых металлов – соединения ртути, свинца, мышьяка, кадмия и др., органические растворители, этиленгликоль, четыреххлористый углерод, яды животного и растительного происхождения;
· реноваскулярные заболевания (тромбоз и эмболия почечной артерии, расслаивающая аневризма аорты, двухсторонний тромбоз почечных вен);
· пигментемия – гемоглобинемия (внутрисосудистый гемолиз) и миоглобинемия (травматический и нетравматический рабдомиолиз);
· токсикоз беременности;
· гепаторенальный синдром.
Для этого типа ОПН характерен острый канальцевый некроз, вызванный ишемией или нефротоксинами, которые фиксируются на клетках почечных канальцев. В первую очередь повреждаются проксимальные канальцы, происходит дистрофия и некроз эпителия, в последующем – умеренные изменения интерстиция почек. Клубочковые повреждения, как правило, незначительны.
К настоящему времени описано более 100 нефротоксинов, оказывающих непосредственное повреждающее действие на клетки почечных канальцев (острый канальцевый некроз, нефроз нижнего отдела нефрона, вазомоторная вазопатия). Острой почечной недостаточностью, вызванной нефротоксинами, обусловлено около 10 % всех поступлений больных в центры острого гемодиализа.
Нефротоксины вызывают повреждение тубулоэпителиальных структур разной степени выраженности – от дистрофий (гидропическая, вакуольная, баллонная, жировая, гиалинокапельная) до парциального или массивного коагуляционного некроза нефроцитов. Эти изменения происходят в результате реабсорбции и депонирования в цитоплазме макро- и микрочастиц, а также фиксации на клеточной мембране и в цитоплазме нефротоксинов, фильтрующихся через гломерулярный фильтр. Возникновение той или иной дистрофии определяется действующим фактором.
Нефротоксичность ядов «тиоловой группы» (соединения ртути, хрома, меди, золота, кобальта, цинка, свинца, висмута, лития, урана, кадмия и мышьяка) проявляется блокадой сульфгидрильных (тиоловых) групп ферментативных и структурных белков и плазмокоагулирующим эффектом, что вызывает массивный коагуляционный некроз канальцев. Сулема вызывает избирательное поражение почек – «сулемовый нефроз». Другие вещества этой группы не отличаются избирательностью действия и повреждают ткань почек, печени и эритроциты. Например, особенностью отравлений медным купоросом, бихроматами, мышьяковистым водородом является сочетание коагуляционного некроза эпителия проксимальных канальцев с острым гемоглобинурийным нефрозом. При отравлениях бихроматами и мышьяковистым водородом наблюдается центролобулярный некроз печени с холемией и хелатурией.
Отравление этиленгликолем и его производными характеризуется необратимой деструкцией внутриклеточных структур, называемой баллонной дистрофией. Этиленгликоль и продукты его распада реабсорбируются клетками эпителия почечных канальцев, в них образуется большая вакуоль, которая смещает клеточные органеллы вместе с ядром к базальным отделам. Подобная дистрофия, как правило, завершается колликвационным некрозом и полным выпадением функции пораженных канальцев. Возможна также секвестрация поврежденной части клетки вместе с вакуолью, а сохранившиеся базальные отделы с оттесненным ядром могут быть источником регенерации.
Отравление дихлорэтаном, реже хлороформом, сопровождается жировой дистрофией нефроцитов (острый липидный нефроз) проксимальных, дистальных канальцев и петли Генле. Эти яды обладают прямым токсическим действием на цитоплазму, изменяя соотношения в ней белково-липидных комплексов, что сопровождается угнетением реабсорбции в канальцах.
Реабсорбция белковых пигментных агрегатов (гемоглобин, миоглобин) эпителиальными клетками проксимальных и дистальных канальцев вызывает гиалино-капельпую дистрофию. Пигментные белки, профильтровавшиеся через гломерулярный фильтр, продвигаются по канальцу и постепенно осаждаются на щеточной кайме в проксимальных канальцах, частично реабсорбируются нефроцитами. Накопление гранул пигмента в эпителиальных клетках сопровождается частичным разрушением апикальных отделов цитоплазмы и их секвестрацией в просвет канальцев вместе со щеточной каймой, где и формируются зернистые и глыбчатые пигментные цилиндры. Процесс разворачивается на протяжении 3-7 дней. В этот период нереабсорбированные пигментные массы в просвете канальцев уплотняются, перемещаются в петлю Генле и дистальные канальцы. В апикальных отделах эпителиальных клеток, перегруженных гранулами пигмента, происходит парциальный некроз. Отдельные гранулы пигмента преобразуются в ферритин и длительно задерживаются в цитоплазме.
Нефротоксичность аминогликозидов (канамицин, гентамицин, мономицин, неомицин, тобармицин и др.) связана с наличием в их молекулах свободных аминогрупп в боковых цепях. Аминогликозиды в организме не метаболизируются, и 99 % их в неизмененном виде выводится с мочой. Профильтровавшиеся аминогликозиды фиксируются на апикальной мембране клеток проксимальных канальцев и петли Генле, связываются с везикулами, поглощаются путем пиноцитоза и секвестрируются в лизосомах канальцевого эпителия. При этом концентрация препарата в корковом веществе становится выше, чем в плазме. Для поражения почек аминогликозидами характерно увеличение в мембранах анионных фосфолипидов, в частности, фосфатидилинозитола, повреждение мембран митохондрий, сопровождающееся потерей внутриклеточного калия и магния, нарушение окислительного фосфорилирования и дефицит энергии. Сочетание этих изменений приводит к некрозу канальцевого эпителия.
Характерно, что ионы [Са2+] препятствуют фиксации аминогликозидов на щеточной кайме и таким образом уменьшают их нефротоксичность. Отмечено, что канальцевый эпителий, регенерирующий после повреждения аминогликозидами, становится резистентным к токсическому влиянию этих препаратов.
Терапия осмотическими диуретинами (растворы глюкозы, мочевины, декстранов, маннитола и др.) может осложняться гидропической и вакуольной дистрофией нефроцитов. При этом в проксимальных канальцах изменяется осмотический градиент жидкостей по обе стороны канальцевой клетки – крови, омывающей канальцы, и провизорной мочи. Поэтому возможно перемещение воды в клетки канальцевого эпителия из перитубулярных капилляров или из провизорной мочи. Гидропия эпителиальных клеток при использовании осмотических диуретинов сохраняется длительное время и, как правило, связана с частичной реабсорбцией осмотически активных веществ и задержкой их в цитоплазме. Задержка воды в клетке резко снижает ее энергетический потенциал и функциональные возможности. Таким образом, осмотический нефроз является не причиной ОПН, а нежелательным эффектом ее лечения или следствием восполнения энергетических субстратов в организме парентеральным введением гипертонических растворов.
Состав мочи при ренальной ОПН близок по составу клубочковому фильтрату: низкий удельный вес, низкая осмолярность. Содержание [Na+] в моче повышено из-за нарушения его реабсорбции.
Постренальная острая почечная недостаточность возникает вследствие нарушения оттока мочи по мочевыводящим путям в результате следующих нарушений:
· окклюзии мочевыводящих путей конкрементами или сгустками крови;
· обструкции мочеточников или мочеточника опухолью, располагающейся вне мочевыводящих путей;
· опухоли почки;
· некроз сосочка;
· гипертрофия простаты.
Нарушение оттока мочи сопровождается перерастяжением мочевыводящих путей (мочеточники, лоханки, чашечки, собирательные трубки, канальцы) и включением системы рефлюксов. Происходит обратное затекание мочи из мочевыводящих путей в интерстициальное пространство почечной паренхимы (пиелоренальный рефлюкс). Но выраженного отека не наблюдается благодаря оттоку жидкости по системе венозных и лимфатических сосудов (пиеловенозный рефлюкс). Поэтому интенсивность гидростатического давления на канальцы и клубочек весьма умеренная, и фильтрация снижена незначительно. Выраженных нарушений околоканальцевого кровотока не происходит и, несмотря на анурию, функция почек сохранена. После устранения препятствия оттоку мочи диурез восстанавливается. Если продолжительность окклюзии не превышает трех суток, явления ОПН после восстановления проходимости мочевыводящих путей достаточно быстро исчезают.
При длительной окклюзии и высоком гидростатическом давлении нарушаются фильтрация и околоканальцевый кровоток. Эти изменения в сочетании с постоянными рефлюксами способствуют развитию интерстициального отека и канальцевого некроза.
Клиническое течение ОПН имеет определенную закономерность и стадийность независимо от причины, ее вызвавшей.
· 1-я стадия – короткая по продолжительности и заканчивается после прекращения действия фактора;
· 2-я стадия – период олигоанурии (объем выделяемой мочи не превышает 500 мл/сут.), азотемии; в случае длительной олигурии (до 4 нед.) резко повышается вероятность развития кортикального некроза;
· 3-я стадия – период полиурии – восстановление диуреза с фазой полиурии (объем выделяемой мочи превышает 1800 мл/сут.);
· 4-я стадия – восстановление функции почек. Клинически наиболее тяжело протекает 2-я стадия.
Развивается внеклеточная и внутриклеточная гипергидратация, негазовый выделительный почечный ацидоз (в зависимости от локализации повреждения канальцев возможен ацидоз 1-го, 2-го, 3-го типов). Первым признаком гипергидратации является одышка, обусловленная интерстициальным или кардиогенным отеком легких. Несколько позже жидкость начинает скапливаться в полостях, возникают гидроторакс, асцит, отеки нижних конечностей и в области поясницы. Это сопровождается резко выраженными изменениями биохимических показателей крови: азотемия (содержание креатинина, мочевины, мочевой кислоты повышено), гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гипермагниемия, гиперфосфатемия.
Уровень креатинина крови повышается независимо от характера питания больного и интенсивности распада белка. Поэтому степень креатинемии дает представление о тяжести течения и прогнозе при ОПН. Степень катаболизма и некроза мышечной ткани отражает гиперурикемия.
Гиперкалиемия возникает в результате снижения экскреции калия, усиленного выхода калия из клеток, развивающегося почечного ацидоза. Гиперкалиемия 7,6 ммоль/л клинически проявляется нарушениями сердечного ритма вплоть до полной остановки сердца; возникает гипорефлексия, снижается возбудимость мышц с развитием в последующем мышечных параличей.
Электрокардиографические показатели при гиперкалиемии: зубец Т – высокий, узкий, линия ST сливается с зубцом Т; исчезновение зубца Р; уширение комплекса QRS.
Гиперфосфатемия вызвана нарушением выведения фосфатов. Генез гипокальциемии остается неясным. Как правило, сдвиги фосфорно-кальциевого гомеостаза протекают бессимптомно. Но при быстрой коррекции ацидоза у больных с гипокальциемией возможно возникновение тетании, судорог. Гипонатриемия связана с задержкой воды или избыточным ее введением. Абсолютного дефицита натрия в организме нет. Гиперсульфатемия, гипермагниемия, как правило, протекают бессимптомно.
В течение нескольких дней развивается анемия, генез которой объясняется гипергидратацией, гемолизом эритроцитов, кровотечениями, угнетением продукции эритропоэтина циркулирующими в крови токсинами. Обычно анемия сочетается с тромбоцитопенией.
Для второй стадии характерно появление признаков уремии, при этом преобладают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (отсутствие аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, диарея).
При назначении антибиотиков в начале симптомы диареи нарастают. В последующем диарея сменяется запорами вследствие резкой гипокинезии кишечника. В 10 % случаев наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения (эрозии, язвы желудочно-кишечного тракта, нарушение свертываемости крови).
Своевременно назначенная терапия предупреждает развитие комы, уремического перикардита.
В период олигурической стадии (9-11 дней) моча темного цвета, выражена протеинурия и цилиндрурия, натрийурия не превышает 50 ммоль/л, осмолярность мочи соответствует осмолярности плазмы. У 10 % больных при остром лекарственном интерстициальном нефрите диурез сохранен.
3-я стадия характеризуется восстановлением диуреза к 12-15-м суткам от начала заболевания и полиурией (более 2 л/сутки), сохраняющейся в течение 3-4 недель. Генез полиурии объясняется восстановлением фильтрационной функции почек и недостаточной концентрационной функцией канальцев. В полиурическую стадию происходит разгрузка организма от жидкости, накопившейся в период олигурии. Вторично возможна дегидратация, гипокалиемия и гипонатриемия. Выраженность протеинурии снижается.
Таблица 6
Этиология.
Нефротический синдром – финальный этап болезней и патологических процессов, приводящих к нарушениям клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции для альбуминов, ЛП, ионов, др. в-в.
| Патология почек (первичный нефротический синдром) | Внепочечная патология (вторичный нефротический синдром) |
| - острый и хронический гломерулонефрит - гломерулосклероз - липоидный нефроз - мембранозная гломерулопатия | - хронические инфекции (остеомиелит, туберкулез, сифилис, малярия) - поражения системы крови - злокачественные новообразования - СД - болезни иммунной аутоагрессии - лекарственная болезнь |
Патогенез.
На начальном этапе развития нефротического синдрома действуют механизмы, вызывающие:
- повреждение мембран и клеток клубочков
- иммуноаллергические реакции
- воспалительный процесс
Важными патогенетическими звеньями нефротического синдрома являются:
- повышение проницаемости фильтрационного барьера
- увеличение канальцевой реабсорбции белков с последующим ее ухудшением и активация синтеза ЛП гепатоцитами
Основные проявления:
- гипопротеинемия
- дислипопротеинемия
- протеинурия
- гиперлипопротеинемия
- липидурия
- макрогематурия
- отеки
- полигиповитаминоз
- гиперкоагуляция белков крови и тромбоз
- снижение противоинфекционной резистентности организма
- анемия
- ацидоз
Вопрос 128
Этиология.
1. Шунтовая кома («обходная»). Причины данной комы - интоксикация организма продуктами метаболизма, а также экзогенными веществами, в норме обезвреживающимися гепатоцитами. Это является результатом попадания их в общий кровоток, минуя печень по портокавальным анастамозам (т.к. развивается портальная гипертензия)
2. Паренхиматозная (печеночно-клеточная) кома. Причина – интоксикация организма в связи с повреждением и гибелью значительной массы печени (например, при ее травме, некрозе, удалении). В результате этого нарушаются все функции печени – наибольшее патогенное значение утрата дезинтоксикационной функции.
Патогенез.
Основные факторы патогенеза:
§ гипогликемия – является результатом нарушения гликогенеза и гликогенолиза
§ ацидоз – метаболический, на финальных стадиях дополнительно развивается респираторный и выделительный ацидоз
§ дисбаланс ионов в клетках, интерстициальной жидкости и в крови (в крови нарастает К, в клетках – Na, Ca, H)
§ интоксикация организма – эндотоксинэмия – особенно продуктами белкового и липидного метаболизма, а также непрямым билирубином, что обусловлено нарушением его трасформации и конъюгации с глюкуроновой кислотой
§ нарушения центральной, органотканевой и микрогемоциркуляции как следствие сердечной недостаточности, нарушение тонуса артериол, развития феномена сладжа
§ полиорганная недостаточность – ранее всего и наиболее выражено нарушается функции сердца, дыхательного и кардиовазомоторного центров. последнее приводит к смешанной гипоксии, прекращению сердечной деятельности, дыхания и смерти
Почечная кома. Она развивается на заключительных этапах уремии, то есть на фоне почечной недостаточности, и связана с возникновением некомпенсированного ацидоза и глубокими нарушениями электролитного баланса организма, прежде всего, обмена магния. Терапевтический эффект при почечной коме может быть достигнут лишь с помощью гемодиализа (подключение искусственной почки).
ч. Нарушение регуляции эритропоэза. Понятие об анемиях и эритроцитозах. Группа патологических форм эритроцитозов.
Симпатич.н.с - стимулирует, парасимп. – тормозит эритропоэз. Регулир. – гипоталамус – через аденогипофиз (АКТГ, ГТГ, СТГ, ТТГ) и эндокринную систему в и соответств. железы-мишени. Большинство тропных гормонов гипофиза, а также гормоны надпочечн., щит. жел. и мужских половых желез (андрогены) усиливают, а женских половых желез (эстрогены) угнетают эритропоэз.
Основное влияние на частично дифференцируемые клетки эритроидного ряда оказывают цитокины – эритропоэтин, интерлейкины и колониестимулир. Факторы. В норме эритропоэтин образуется в почках, в патологии – еще и в печени, макрофагах костного мозга и селезенки. В почках эритропоэтин синтезируется в спец. структурах внутрикорк. слоя, возможно, в перитубулярных эндотелиальных клетках. Это гликопротеин с молек. массой 34-36 kD, у человека - из 177-192 АМК-ых остатков. К эритропоэтину особенно чувствительны колониеобразующие единицы эритробластов (КОЕ-Э). Под влиянием этого цитокина за 1 неделю число клеток КОЕ-Э может увеличиваться с 8 до 49, а БОЭ-Э даже до 250 клеток, правда, в присутствии остальных стимуляторов эритропоэза. Кроме того, ускоряется деление, созревание и выход ретикулоцитов и эритроцитов в кровеносное русло. Стимуляторами образования эритропоэтина являются гипоксия, андрогены, моноксид углерода, продукты гемолиза. В норме эритропоэтин= 0,01-0,08 МЕ/мл, а при гипоксии и в условиях сниженного показателя гематокрита концентрация эритропоэтина возрастает в сотни раз.
Угнетение эритропоэза наблюдается главным образом в условиях гипероксии, когда синтез эритропоэтина тормозится пропорционально степени оксигенации эритропоэтин-вырабатывающих тканей. Кроме того, микроокружение костного мозга может синтезировать под действием стимуляторов лейкопоэза неспецифические ингибиторы эритропоэза (интерферон, трансформирующий фактор роста-b – b-ТФР, фактор некроза опухоли – ФНО-a, ретиноевую кислоту, ИЛ-5 и другие цитокины).
Количество эритропоэтинов резко возрастает при гипоксии различного происхождения (при кровопотере,массивном гемолизе эритроцитов, продолжительном пребывании на высокогорье и т.д.)
Образование эритроцитов зависит от достаточного поступления Fe и белков, необходимых для синтеза Hb, а также других веществ (например витаминов группы В и особенно В-12). Недостаток этих веществ может приводить к снижению (анемия) или увеличению (полицитемия) количества эритроцитов. Полицитемия (болезнь Вакеза-Ослера)
Эритроцитозы (полицитемии) – это состояния, характеризующиеся увеличением гематокрита, Hb и эритроцитов в периферической крови. Среди эритроцитозов выделяют физиологические и патологические. Те и другие могут быть абсолютными и относительными. Например, абсолютный физиологический эритроцитоз встречается в высокогорных условиях вследствие стимуляции эритропоэза эритропоэтинами, которые вырабатываются под влиянием гипоксии высокогорья, эритроцитозы новорожденных, при стрессе, потере организмом жидкости – обильное потоотделение и т.п.
Патологический эритроцитоз. Выделяют следующие его формы:
I. Первичные эритроцитозы как самостоятельные заболевания:
1) Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза, плетора);
2) Семейные (наследуемые) эритроцитозы.
II. Вторичные (симптоматические) эритроцитозы:
1) Абсолютные эритроцитозы (вследствие усиления эритропоэза или выхода эритроцитов из костного мозга в кровеносное русло);
2) Относительные эритроцитозы:
а) гемоконцентрационные (гиповолемические);
б) перераспределительные.
Анемия (an – отрицание, haima – кровь, синоним – «малокровие») – состояние, характеризующееся снижением содержания Hb и общего количества эритроцитов в единице объема (ниже 4´1012/л), сопровождающееся качественными их изменениями. От анемий следует отличать гидремию – увеличение жидкой части крови (гемодилюция) при нормальном общем содержании Hb и красных кровяных телец. В этом случае говорят о «ложной» анемии (инфузия большого количества жидкости, плазмы или сыворотки крови).
2.Ч.Патологические эртироцитозы. Эритремия (болезнь Вакеза). Этиология, патогенез, картина периферической крови.
Патологический эритроцитоз. Выделяют следующие его формы:
I. Первичные эритроцитозы как самостоятельные заболевания:
1) Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза, плетора);
2) Семейные (наследуемые) эритроцитозы.
II. Вторичные (симптоматические) эритроцитозы:
1) Абсолютные эритроцитозы (вследствие усиления эритропоэза или выхода эритроцитов из костного мозга в кровеносное русло);
2) Относительные эритроцитозы:
а) гемоконцентрационные (гиповолемические);
б) перераспределительные.
Первичные эритроцитозы. К ним относят ряд семейно-наследуемых заболеваний с неизвестной этиологией и малопонятным патогенезом и болезнь Вакеза (эритремия, или истинная полицитемия, или плетора). Эритремия – это, по сути, хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухолевого процесса неограниченной пролиферацией трансформированной в опухолевую клетки, сохранившей способность дифференцировки по всем трем росткам, кроме эритроидного. Показатель заболеваемости эритремией составляет около 1 на 100000 населения. Имеются сведения о наследственной предрасположенности.
Этиология и патогенез. Причинами-канцерогенны– физ, хим и биол, а условиями реализации их действия – снижение активности антиканцерогенных, антитрансформационных и антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты орг-ма.
В основе механизма развития эритроцитоза при истинной полицитемии лежит нерегулируемая пролиферация клеток-предшественниц миелопоэза, в результате чего наряду, с приростом эритроцитов, у 60-70 % больных наблюдается гранулоцитоз, моноцитоз и тромбоцитоз (полицитемия). Усиление миелопролиферативных процессов отмечается не только в костном мозге, но и в селезенке, и других органах, где встречаются клетки гемопоэтической ткани. О моноклоновом происхождении миелопролиферации при эритремии свидетельствуют факты обнаружения в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах (но не в лимфоцитах) однотипного дефекта хромосом (структурная аберрация, анеуплоидия и т.п.) или ферментов одного типа.
Проявления. В костном мозге плоских и трубчатых костей (как и печени, и селезенке) - признаки неопластической пролиферации миелоидных клеток вплоть до тотальной гиперплазии всех трех ростков с полным вытеснением жира, ускорения обмена в них Fe, низкой резистентности эритроидных клеток к факторам гемолиза и снижения уровня эритропоэтина в плазме. В культуре ткани костного мозга больных истинной полицитемией регистрируется интенсивный рост клеток эритроидного ряда без добавления эритропоэтина.
С другой стороны, предполагается, что усиление эритропоэза при эритремии может быть обусловлено повышенной чувствительностью к эритропоэтинам клеток предшественников эритроидного ряда, у которых произошла мутация в генах, вследствие чего в костном мозге появилась вторая популяция КОЕ-Э. Именно она отличается гиперчувствительностью к эритропоэтину. Количественно она превалирует над нормальной популяцией клеток предшественниц, что и приводит к прогрессирующему и необратимому увеличению воспроизводства эритроцитов. На поздних стадиях болезни нередко развивается так называемый постэритремический миелофиброз с исходом в анемию и тромбоцитопению из-за сокращения «плацдарма» эритропоэза.
В периферической крови на стадии развернутых клинических проявлений наблюдают эритроцитоз (6-12×1012/л), ретикулоцитоз, тромбоцитоз (500-1000×109/л), моноцитоз, нейтрофилез (10-20×109/л) с ядерным сдвигом влево до метамиелоцитов, базофильно-эозинофильную ассоциацию, повышенное количество Hb (180-250 г/л), увеличенный гематокрит (60-80 л/л). ЦП - ниже нормы (отставание синтеза Hb от процесса дифференцировки клеток эритроидного ряда), уровень эритропоэтина снижен (в норме 10-80 мМЕд/мл плазмы), нормальная реакция роста и созревания эритроцитов в присутствии эритропоэтина не выявляется.
По мере прогрессирования эритремии развивается артериальная гипертензия вследствие полицитемической гиперволемии, увеличения периферического сопротивления и активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон-вазопрессин. В дальнейшем формируются расстройства органно-тканевого кровотока (из-за ишемии, венозной гиперемии, стаза, интраваскулярного нарушения микроциркуляции вследствие замедления кровотока в сосудах микроциркуляторного русла и тромбообразования), нарушения в системе коагуляции крови (гиперкоагуляция или гипокоагуляция из-за снижения скорости кровотока, тромбоцитоза, тромбоцитопатий, атипизма тромбоцитов, высвобождения и потери факторов гемокоагуляции в условиях диффузного тромбообразования – тромбогеморрагический синдром).
В костном мозге наблюдается увеличенное количество элементов миелоидного, включая эритроидный, и мегакариоцитарного ростков. На заключительном этапе болезни развиваются миелофиброз и панцитопения – снижение количества всех или большинства клеток миелоидного ряда.
В отличие от болезни Вакеза, семейно-наследуемые эритроцитозы характеризуются отсутствием миелопролиферативных процессов, однако и им свойственны гиперволемия и другие признаки полицитемий (см. выше). Этиология и патогенез эритроцитозов этой группы остаются неизвестными.
Вторичные эритроцитозы, или полицитемии, являются симптомами того или иного заболевания. В зависимости от механизма развития выделяют абсолютные и относительные эритроцитозы. Относительная полицитемия характеризуется (1) повышенным гематокритом, (2) нормальным объемом циркулирующих эритроцитов и (3) сниженным объемом циркулирующей плазмы. Абсолютная полицитемия характеризуется (1) нарастающим гематокритом (более 51 и 53 л/л у женщин и у мужчин, соответственно) и (2) увеличенным объемом циркулирующих эритроцитов и плазмы. Непосредственной причиной абсолютных эритроцитозов является повышенное образование эритропоэтина почками, которое наблюдается при следующих состояниях:
1. Хроническая экзогенная и эндогенная гипоксия. (Эритроцитоз при гипоксии носит компенсаторный характер).
2. Идиопатическая гиперпродукция эритропоэтина.
3. Некоторые генетически детерминированные, однако, стабильные формы Hb с дефектом глобиновых главным образом β-цепей (их несколько десятков, например, гемоглобин Сан Диего).
4. Локальная ишемия почки (почек), реже печени.
5. Опухоли из клеток почек, продуцирующих эритропоэтин.
6. Гипернефроз и кистоз почек.
7. Трансплантация почек, а также отторжение пересаженной почки.
8. Избыт. продукция АКТГ, ТТГ, СТГ, ГТГ (для мужских полов желез и соответств. гормонов).
9. Активация симпатической нервной системы.
10. Дефект глобина в молекуле Hb.
11. Дефицит 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах.
12. Гепатома (изредка опухоли других органов), где возможна первично повышенная опухолевая продукция эритропоэтина.
13. Гиперпродукция некоторых гормонов, стимулирующих продукцию эритропоэтина – гипертиреоз, гиперкортицизм, гиперандрогенизм.
Вторичные абсолютные эритроцитозы проявляются признаками активации пролиферативных процессов эритроидного ростка костн. мозга. Изменения в перифер. крови такие же, как и при остальных эритроцитозах, за исключением сдвига в числе лейкоцитов и тромбоцитов. Количество ретикулоцитов выше нормы (РИ более 2-2,8 %). В результате развивается умеренная полицитемическая гиперволемия.
Вторичные относительные эритроцитозы характеризуются увеличением количества эритроцитов в единице объема крови без признаков активации пролиферации клеток эритрона в костном мозге и без повышения их абсолютного числа в периферической крови. Наиболее частыми причинами относительного эритроцитоза являются:
(1) гемоконцентрация (потеря организмом жидкости), что обусловливает развитие полицитемической гиповолемии;
(2) экстренный выход в сосудистое русло эритроцитов из органов и тканей, депонирующих кровь, с развитием полицитемической гиперволемии (стресс-реакция, острая гипоксия, гиперкатехоламинемия). Симптоматика вторичных относительных эритроцитозов обусловлена формированием полицитемических нормоволемии или гиперволемии и повышением гематокрита. В связи с полицитемиями возможно развитие соответствующих клинических проявлений умеренного характера.
Дата: 2019-07-24, просмотров: 307.
