У пациентов психиатрического стационара развитие атеросклеросклеротического процесса изучено не в полной мере, так же как и вклад отдельных факторов риска. Сложность этого направления исследований связана с влиянием психотропных средств, которые
оказывают свое влияние на различных этапах развития атеросклеротического процесса. Изучение влияния нейролептиков, как типичных, так и атипичных, на интенсивность перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы, на обмен липопротеинов, уровень различных маркеров развития атеросклероза, а также во взаимосвязи с суммарной окислительной активностью печени, позволит выявить особенности воздействия этих препаратов на организм пациентов
с психической патологией и, по возможности, выделить наиболее эффективные и безопасные лекарственные средства для наиболее рациональной фармакотерапии.
Имеется большое число генетически детерминированных особенностей реакций биотрансформации, которые могут существенно влиять на все этапы фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного препарата [105].
Параметры биотрансформации антипирина отражают активность многих изоферментов цитохрома Р450, со слабым или умеренным преобладанием CYP1А2 [21, 71]. Как известно в метаболизм нейролептиков вовлечены изоформы цитохрома Р450 CYP1A2 и CYP2D6 [3] . Различия в метаболизме и элиминации нейролептиков приводят к повышению риска поздних дискинезий у медленных метаболизаторов по генотипу СYP2D6 [3].
45
Суммарная окислительная способность печени снижается с возрастом как у психически больных, пациентов психиатрического стационара, так и у здоровых добровольцев. Уменьшение активности этой функции печени происходило у лиц обоего пола.
Нами показано влияние нейролептической терапии на изменение липидного профиля. В связи с этим чрезвычайно важным является
изучение психотропных средств с учетом возраста, пола и индивидуальной чувствительности пациентов по периоду полувыведения антипирина.
Все пациенты психиатрического стационара были разделены на подгруппы: В зависимости от периода полувыведения больные подразделены на быстрых метаболизаторов (период полувыведения антипирина менее 10 часов) и средних-медленных метаболизаторов (период полувыведения выше 10 часов).
Кроме этого пациенты психиатрического стационара были разделены на группы: больные, получавшие пожизненную психотропную терапию (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы), условно названные «психически больные на психотропной терапии» первая группа (9 мужчин, 2 женщины, медиана возраста 36 лет). Вторую группу составили пациенты с психической патологией, получавшие терапию психотропными средствами ранее и не принимавшие на момент исследования, как минимум 6 месяцев, условно названные «психически больные с психотропной терапией в анамнезе» (13 мужчин и 3 женщины, медиана возраста 50 лет). Группу сравнения составили здоровые добровольцы (11 мужчин и 17 женщин медиана возраста ).
Изучение липидного спектра показало, что средние-медленные метаболизаторы, среди больных психиатрического стационара, в большей степени подвержены влиянию психотропной терапии.
46
На фоне психотропной терапии происходит повышение уровня общего холестерина, ЛПНП, коэффициента атерогенности, уровней Апо-белков.
6
5
4
3
2
1
0
*
* **
| холестеринтриглицеридыЛПВПЛПОНПЛПНПатерогенности | АпоА1АпоВОтношение | холестеринтриглицеридыЛПВПЛПОНПЛПНПатерогенности | АпоА1 |
| К_ | К | ||
| на терапии | без терапии | ||
| Отношение АпоВ |
быстрые
метаболизато
ры n=18
средние
метаболизато
ры n=36
Рисунок 8. Показатели липидного обмена у психически больных в зависимости от наличия психотропной терапии и метаболизма антипирина
Примечание: * р<0,05 при сравнении между группами по метаболизму антипирина
** р=0,060 при сравнении между группами по метаболизму антипирина
Уровень общего холестерина у пациентов средних-медленных
метаболизаторов получающих терапию нейролептическими средствами
превышает на 37% показатель общего холестерина сыворотки крови
47
пациентов, быстрых метаболизаторов на терапии нейролептиками (Рисунок 8).
Уровни триглицеридов, ЛПВП, ЛПОНП не различались у пациентов на терапии психотропными средствами, в зависимости от суммарной окислительной активности печени.
Показатель уровня ЛПНП у пациентов средних-медленных метаболизаторов превышал показатель ЛПНП у пациентов с быстрой окислительной способностью печени, находившихся на терапии психотропными средствами в 2,4 раза (р<0,05).
Отмечена тенденция к повышению коэффициента атерогенности у пациентов на психотропной терапии со средним-медленным типом окислительных реакций пациентов с быстрым метаболизмом на 44% (р=0,060).
Уровни Апо-белков не имели различий у пациентов на психотропной терапии в зависимости от суммарной антиокислительной активности печени.
В группе пациентов без нейролептического лечения не выявлены изменения в показателях липидного спектра в зависимости от метаболизма антипирина.
Таким образом, выявлен дополнительный фактор риска развития атерогенных изменений у психически больных пациентов, получавших психотропную терапию—низкая окислительная способность печени. У пациентов этой подгруппы установлено повышение уровня общего холестерина, ЛПНП и была обнаружена тенденция к повышению коэффициента атерогенности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Предлагаемый способ оценки суммарной окислительной способности печени по значениям периода полувыведения и клиренса
48
антипирина из слюны доступен к использованию в широкой клинической
и поликлинической практике. Определение динамики концентраций антипирина в слюне или крови позволяет определить не только состояние метаболизирующей лекарственные средства функции печени, но и оценить стадию заболевания печени. Суммарная оценка активности изоферментов цитохрома Р450 печени является информативным диагностическим тестом для дозирования лекарственных средств у лиц с нарушением функции печени (например, при хронических заболеваниях гепатобилиарной системы и у пожилых пациентов), а также при подборе индивидуальной дозы лекарственных средств у людей любого возраста.
Описанные методы определения содержания антипирина в слюне и крови и расчеты его фармакокинетических параметров достаточно просты в исполнении, не требуют дорогостоящей аппаратуры и в то же время они позволяют проводить не только качественную, но и количественную характеристику процессов микросомального окисления и детоксикации в клетках печени, отличаются высокой информативностью.
При изучении суммарной окислительной способности печени у психически больных пациентов, получавших психотропную терапию нами выявлен дополнительный фактор риска развития атерогенных изменений —
низкая окислительная способность печени. У пациентов этой подгруппы установлено повышение уровня общего холестерина, ЛПНП и тенденция к повышению коэффициента атерогенности.
49
Тестовые вопросы:
1. Объем распределения жирорастворимых лекарственных средств у тучных больных:
а. уменьшается
б. уменьшается или не меняется в. не меняется г. не меняется или увеличивается д. увеличивается
2. Биотрансформация лекарственных средств, метаболизирующихся в системе цитохромов, на фоне курения:
а. уменьшается
б. уменьшается или не меняется в. не меняется г. не меняется или замедляется д. усиливается
3. От какого основного фактора зависит биоэквивалентность двух лекарств?
а. от фармакодинамических характеристик б. от физико-химических характеристик в. от дозы в единице лекарственной формы г. от технологии изготовления д. от состояния организма пациента
4. Какие побочные действия лекарственного средства не зависят от
дозы?
а. связанные с фармакологическими свойствами
б. токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой в. вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма
г. иммунологические реакции немедленного и замедленного типов е. синдром отмены
5. Прямое гепатотоксическое действие парацетамола определяется:
а. протоплазматическим ядом
б. избирательным накоплением в гептоцитах
50
в. окислением цитохром Р-450-зависимыми монооксигеназами печени с
образованием высокореакционно-способных метаболитов, инициирующих
перекисное окисление липидов
г. Активацией препаратом системы микросомальных монооксигеназ
д. Подавление препаратом системы микросомальных монооксигеназ
6. Гепатотоксическое действие контрацептивных средств и замещенных производных тестостерона, предназначенных для приема внутрь обусловлено а. нарушением процессов экскреции билирубина в печеночные канальцы
б. вызываемым ими длительным спастическим сокращением желчевыводящих путей в. окислением цитохрома Р-450-зависимыми монооксигеназами печени с
образованием высокореакционно-способных метаболитов, инициирующих перекисное окисление липидов г. избирательным накоплением в гепатоцитах
д. индукцией препаратами ферментных систем печени
7. Подозрение на лекарственное поражение печени должно возникать в следующих случаях. Выбрать неверное утверждение а. при повышении активности в сыворотке печеночных трансаминаз
б. при повышении активности в сыворотке креатинфосфокиназы в. при появлении необъяснимой желтухи г. при появлении первичной опухоли печени
д. при развитии заболевания печени неустановленной этиологии
8. На восприимчивость к гепатотоксическому действию лекарств влияют а. пол б. возраст
в. степень питания
г. сопутствующие заболевания д. все перечисленное
9. Лекарственное поражение печени вызывают препараты указанных фармакологических групп, кроме:
а. противотуберкулезные средства б. средства для наркоза в. холинолитики г. нейролептики
51
д. транквилизаторы
10. Вызывают индукцию цитохром Р-450-зависимых микросомальных монооксигеназ препараты, кроме:
а. фенобарбитал б. дифенин в. карбамазепин
г. индометацин д. рифампицин
11. Нарушают экскрецию билирубина в печеночные канальцы препараты, верно все, кроме:
а. тестостерона пропионат, рифампицин
б. тестостерона пропионат, контрастные средства для холецистографии в. рифампицин, гормональные контрацептивные средства г. парацетамол д. рифампицин, фузидин-натрий
12. Препараты усиливают гепатотоксическое действие парацетамола, кроме:
а. фенобарбитал б. зиксорин в. ацетилцистеин
г. фенилбутазон д. дифенин
13. Фенобарбитал усиливает гепатотоксичность парацетамола за счет а. индукции Р-450 зависимых микросомальных монооксигеназ б. повреждения клеточных и внутриклеточных мембран гепатоцитов в. подавления синтеза билирубина г. стимуляции процессов перекисного окисления липидов
д. индукция ферментов, катализирующих превращение холестерина в желчные кислоты.
14. При заболеваниях печени увеличивается биодоступность, активность и токсичность лекарственных средств по следующим причинам, кроме:
а. снижение метаболизирующей функции печени в связи с несостоятельностью гепатоцитов
52
б. снижение метаболизирующей функции печени в связи с уменьшением
количества гепатоцитов
в. недостаточное кровоснабжение гепатоцитов при порто-системном
шунтировании
г. перераспределение лекарственных средств в отечную или асцитическую
жидкость
д. гипопротеинемия и сниженное связывание лекарственных средств с
белками.
15. Эффектом первого прохождения или пресистемной элиминации обладают все препараты, кроме а. пропранолол б. метопролол в. теофиллин г. хлорпромазин д. верапамил
16. Изменение функций печени с возрастом
а. снижение интенсивности реакций биотрансформации 1 фазы
б. снижение способности печени к восстановлению после повреждения
в. интенсификация реакций биотрансформаии 2 фазы
г. а, б
д. б, в
17. Гепатотоксическое действие парацетамола а. зависит о принятой дозы б. не зависит от принятой дозы
в. на фоне голодания гепатотоксическое действие может развиться при приеме средней терапевтической дозы г. а, в д. б, в
18. Органами биотрансформации ксенобиотиков у плода являются все, кроме:
а. печень
б. селезенка
в. надпочечники
г. поджелудочная железа д. половые железы
53
19. J.C., 55-летний мужчина, жалуется на тревожность, депрессию вследствие недавнего ухода на пенсию и также вследствие недавней смерти жены. Он принимает антикоагулянт (варфарин), который интенсивно метаболизируется ферментами Р450. Какой препарат будет наилучшим для лечения данных симптомов?
а. Алпразолам б. Золпидем в. Пентобарбитал г. Баклофен д. Триазолам
20. Антипирин метаболизируется изоформами цитохрома Р450:
а. Не метаболизируется в печени
б. Метаболизируется только изоформой цитохрома Р450 — CYP3A4 и является его маркером.
в. Метаболизируется большинством из изученных изоформ цитохрома Р450.
г. Метаболизируется только изоформой цитохрома Р450 — CYP2D6.
д. Является маркером изоформы цитохрома Р450 — CYP2C9.
21. Маркером изоформы цитохрома Р450 — CYP3A4 является: а. Антипирин б. Кортизол/гидроксикортизол
в. Диазепам/нордиазепам г. Галоперидол д. Диклофенак
22. Маркером изоформы цитохрома Р450 — CYP2Е1 не является: а. Кортизол б. Декстрометорфан в. Омепразол г. Этанол
д. Эритромицин.
23. Хлорзоксазоновый тест используется для определения активности а. CYP3A4
б. CYP1A2 в. CYP2D6 г. CYP2E1
54
д. CYP2C9.
И Дебризохин-спартеиновый диморфизм характерен для а. CYP3A4
б. CYP1A2 в. CYP2D6 г. CYP2E1
д. CYP2C9.
И Мидазолам — тест-субстрат для
а. CYP3A4
б. CYP1A2
в. CYP2D6
г. CYP2E1
д. CYP2C9.
В Сущность выполнения кортизолового теста:
а. Определение кортизола/гидроксикортизола проводится в моче
б. Определение кортизола/гидроксикортизола проводится в сыворотке
крови
в. Больному необходимо принять тест-субстрат кортизол
г. Определение кортизола/гидроксикортизола проводится в слюне
д. Определение кортизола/гидроксикортизола проводится в плазме крови.
4. Изоформы цитохрома Р450 содержатся: а. Только в печени б. В печени и почках
в. В легких и в кишечнике г. В плаценте
д. Во всех перечисленных органах.
5. В наибольшем количестве в печени содержится:
а. CYP3A4 б. CYP1A2 в. CYP2D6 г. CYP2E1 д. CYP2C9.
6. Активность изоферментов цитохрома Р450 определяется:
55
а. Генотипом
б. Приемом препаратов
в. Приемом фитопрепаратов
г. Заболеваниями печени
д. Всем вышеперечисленным.
к На активность изоферментов цитохрома Р450 не влияет: а. Состав пищи б. Возраст
в. Наличие/отсутствие вредных привычек (курение/алкоголь) г. Все верно.
д. Ничего не верно.
к Преимущества генотипирования активности изоферментов цитохрома Р450 а. Часты побочные реакции
б. Простота сбора материала для исследования в. Однократное исполнение в течение жизни
г. Отражает активность изоферментов цитохрома Р450 на момент исследования.
д. б. и в.
к Преимущества фенотипирования активности изоферментов цитохрома Р450 а. Относительная дороговизна метода
б. Отражает активность изоферментов цитохрома Р450 на момент исследования в. Результаты не зависят от совместного приема других препаратов
г. Затруднено использование у психически больных. д. Требуются квалифицированные сотрудники
к Антипирин:
а. Не является индуктором
б. Является ингибитором
в. Не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450 г. Обладает свойствами самоиндукции.
д. Клинически значимо взаимодействует с другими препаратами.
\endash По периоду полувыведения антипирина можно выявить:
56
а. Быстрых метаболизаторов
б. Медленных метаболизаторов
в. Средних метаболизаторов
г. Всех перечисленных
д. а, б.
2 Период полувыведения антипирина имеет а. Тримодальное распределение б. Бимодальное распределение в. Не имеет распределения г. Все неверно
д. Имеет пятимодальное распределение.
3 Период полувыведения антипирина удлиняется а. При заболеваниях печени б. У лиц старше 60 лет
в. На фоне приема пероральных контрацептивов г. а, в д. а, б.
4 Антипириновый тест:
а. Не требует использования тест-субстрата б. Относится к методу генотипирования в. Относится к методу фенотипирования г. Достаточно однократного проведения. д. Верно а, б.
57
ЛИТЕРАТУРА
3 Ann K. Daly. Development of analytical technology in pharmacogenetic research. /Ann K. Daly // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. —
2004. — V.369. — pp. 133–140.
4 Barbeau A. Ecogenetics of Parkinson’s disease: 4-hydroxylation of debrisoquine. / Barbeau A, Cloutier T, Roy M. et al. // Lancet — 1985. — V.2. — pp. 1213-1216.
5 Basile V.S. A functional polymorphism of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene: association with tardive dyskinesia in schizophrenia. / Basile V.S., Ozdemir V., Masellis M. et al. // Mol. Psychiatry. — 2000. — V.5. — pp. 410–417. Биб.: 32 источ.
6 Berliner JA. Atherosclerosis: basic mechanisms; oxidation, inflammation, and genetics. / Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, et al. // Circulation.
– 1995. – V. 91. – P. 2488-2496. Биб.: 127 источ.
7 Bertilsson L. Extremely rapid hydroxylation of debrisoquine: a case report with implication for treatment with nortriptyline and other tricyclic antidepressants. / Bertilsson L, Aberg-Wistedt A, Gustafsson LL, Nordin C // Ther Drug Monit. — 1985. — V.7. — pp. 478-480.
8 Bertz RJ. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. / Bertz RJ, Granneman GR. // Clin Pharmacokinet. — 1997. — V.32. — pp. 210- 58.
9 Bock KW. The influence of environmental and genetic factors on CYP2D6, CYP1A2 and UDP-glucuronosyltransferases in man using sparteine, caffeine, and paracetamol as probes. / Bock KW, Schrenk D, Forster A et al. // Pharmacogenetics. — 1994. — V.4. — pp. 209-218.
10 Brodie BB. The estamaion of antipyrine in biological materials. / Brodie BB, Axelrod J, Sobermann R, Levy BB // J Biol Chem. — 1949. — V.179. — pp. 25-29.
58
5 Brosen K. Extensive metabolizers of debrisoquine become poor metabolizers during quinidine treatment. / Brosen K, Gram LF, Haghfelt T, Bertilsson L // Pharmacol Toxicol. — 1987. — V.60. — pp. 312-314.
10. Carolyn L.Cumminis. Sex-releted differences in the clearance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by p-glycoproten. / Carolyn L. Cummins, Chi-Yuan Wu and Leslie Z. Benet. // Clinical Pharmacology and Ther. — 2002. — Vol. 72.— N.5.– p. 474-485.
11. Cascorbi I. Pitfalls in N-acetyltransferase 2 genotyping. / Cascorbi I, Roots I. // Pharmacogenetics. — 1999. — V.9. — pp. 123–127.
12. Chen SQ. The cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) enzyme polymorphism: screening costs and influence on clinical outcomes in psychiatry. / Chen SQ, Chou WH, Blouin RA et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1996. — V.60. — pp. 522–534.
у Christensen PM. The sparteine/debrisoquine (CYP2D6) oxidation polymorphism and the risk of Parkinson’s disease: a meta-analysis. / Christensen PM, Gotzsche PC, Brosen K // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — pp. 473-479.
у Christensen PM. The sparteine/debrisoquine (CYP2D6) oxidation polymorphism and the risk of Parkinson’s disease: a meta-analysis. /
Christensen PM, Gotzsche PC, Brosen K // Pharmacogenetics. — 1998.
— V.8. — pp. 473-479.
15. Ciompi L. Lebensweg und Alter der Schizophrenen. / Ciompi L. Muller С. // Eine Katamnestische Langzzeitstudie bisins Senium. Berlin, 1976. – P. 242.
16. Dahl ML. Ultrarapid hydroxylation of debrisoquine in a Swedish population. Analysis of the molecular genetic basis. / Dahl ML, Johansson I, Bertilsson L et al. // J Pharmacol Exp Ther. — 1995a. — V.274. — pp. 516-520.
17. De Morias SM. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans. / de Morias SM,
59
Wilkinson GR, Blaisdell J et al. // J Biol Chem. — 1994. — V.269. — pp.
15149-15152.
18. Druss BG. Quality of medical care and excess mortality in older patients with mental disorders. / Druss BG, Bradford WD, Rosenheck RA, et al. // Arch Gen Psychiatry. – 2001. – V. 58(6). – pp. 565–72. Биб.: 51 источ.
19. Eap C.B. Non-response to clozapine and ultrarapid CYP1A2 activity: Clinical data and analysis of CYP1A2 gene. / Eap C.B., Bender S., Jaquenoud Sirot E. et al. // Journal of Clinical Psychopharmacology. — 2004. — V.24. — pp. 214-219.
с Eiselt R. Identification and functional characterization of eight CYP3A4 protein variants. / Eiselt R, Domanski TL, Zibat A et al. //
Pharmacogenetics. — 2001. — V.11. — pp. 447–458.
21. Engel G. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: identification of the cytochrome P450 enzymes catalyzing4-hydroxyantipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine and norantipyrine formation. / Engel G, Hoaanam U, Heidemann H. et al. // Clin-Pharmacol. Ther. — 1996. — Jun. — 59 (6). — pp. 613-23.
22. Engel G. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: identification of the cytochrome P450 enzymes catalyzing4-hydroxyantipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine and norantipyrine formation. / Engel G, Hoaanam U, Heidemann H. et al. // Clin-Pharmacol. Ther. — 1996. — Jun. — 59 (6). — pp. 613-23.
23. Engel G. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: identification of the cytochrome P450 enzymes catalyzing4-hydroxyantipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine and norantipyrine formation. / Engel G, Hoaanam U, Heidemann H. et al. // Clin-Pharmacol. Ther. — 1996. — Jun. — 59 (6). — pp. 613-23.
24. Evans WE. Dextromethorphan and caffeine as probes for simultaneous determination of debrisoquin-oxidation and N-acetylation phenotypes in
60
children. / Evans WE, Relling MV, Petros WP. // Clin Pharmacol Ther. — 1989. — V.45. — pp. 568-573.
25. Floyd MD. Genotype-phenotype associations for common CYP3A4 and CYP3A5 variants in the basal and induced metabolism of Midazolam in European- and African-American men and women. / Floyd MD, Gervasini G, Masica AL. et al. // Pharmacogenetics. —2003. — V.13. — pp. 595–606.
26. Fukuda T. The decreased in vivo clearance of CYP2D6 substrates by CYP2D6*10 might be caused not only by the low-expression but also by low affinity of CYP2D6. / Fukuda T, Nishida Y, Imaoka S et al. // Arch Biochem Biophys. — 2000. — V.380. — pp. 303–308.
27. Geick A. Nuclear receptor response elements mediate induction of intestinal MDR1 by rifampin. / Geick A, Eichelbaum M, Burk O // J Biol Chem. — 2001.— V.276. — pp. 14581–14587.
28. Ginsberg HN. Disorders of lipoprotein metabolism. / Ginsberg HN, Goldberg IJ. Fauci AS, et al. // Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998. – p. 2138-2149.
29. Goldman MB. Intermittent neuroleptic therapy and tardive dyskinesia: a literature review. / Goldman MB, Luchins DJ. // Hosp Community Psychiatry. — 1984. — V.35. — pp. 1215–1219.
30. Grant DM. Polymorphic N-acetylation of a caffeine metabolite. / Grant DM, Tang BK, Kalow W // Clin Pharmacol Ther. — 1983. — V.33. — pp. 355–359.
31. Griese EU. Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population. / Griese EU, Zanger UM, Brudermanns U et al. // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — p. 15.
32. Guengerich FP. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism. / Guengerich FP // Annu Rev Pharmacol Toxicol. — 1999. — V.39. — pp. 1–17.
61
33. Guengerich FP. Human cytochrome P-450 enzymes. // In: Cytochrome P-
450. / Ortiz de Montellano PR (ed). — 2nd edn. — New York: Plenum, 1995. — pp. 473–535.
В Haefeli WE. Potent inhibition of cytochrome P450IID6 (debrisoquin 4-hydroxylase) by flecainide in vitro and in vivo. / Haefeli WE, Bargetzi MJ, Follath F, Meyer UA // J Cardiovasc Pharmacol. — 1990. — V.15 — pp. 776-779.
В Hustert E. Natural protein variants of pregnane X receptor with altered transactivation activity toward CYP3A4. / Hustert E, Zibat A, Presecan-Siedel E. et al. // Drug Metab Dispos. — 2001. — V.29. — pp. 1454– 1459.
36. Ingelman-Sundberg M. Duplication, multiduplication, and amplification of genes encoding drug-metabolizing enzymes: evolutionary, toxicological, and clinical pharmacological aspects. / Ingelman-Sundberg M // Drug Metab Rev. — 1999. — V.31. — pp. 449-459.
37. Ingelman-Sundberg M. REVIEW Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes:properties and polymorphisms. / Ingelman-Sundberg M. // Naunyn-Schmiedeberg’s. Arch Pharmacol. — 2004. — V.369. — р. 89– 104.
38. Jackson PR. Polymorphic drug oxidation: pharmacokinetic basis and comparison of experimental indices. / Jackson PR, Tucker GT, Lennard MS, Woods HF. // Br J Clin Pharmacol. — 1986. — V.22. — pp. 541-550.
39. Johansson I. Inherited amplification of an active gene in the cytochrome P450 CYP2D locus as a cause of ultrarapid metabolism of debrisoquine. / Johansson I, Lundqvist E, Bertilsson L. et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1993. — V.90. — pp. 11825–11829
40. Johansson I. Molecular basis for rational megaprescribing in ultrarapid hydroxylators of debrisoquine. / Johansson I, Lundqvist E, Ingelman-Sundberg M // Lancet. — 1993. — V.341. — p. 63.
62
41. Johansson I. PCR-based genotyping for duplicated and deleted CYP2D6 genes. / Johansson I, Lundqvist E, Dahl ML, Ingelman-Sundberg M // Pharmacogenetics. — 1996. — V.6. — pp. 351-355.
42. Kaski J.C. Inflammation, infection and acute coronary plaque events / Kaski J.C., Zouridakis E.G. // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 3 (Suppl. I). – P. 10-15. Биб.: 34 источ.
43. Kinirons MT. Failure of erythromycin breath test to correlate with midazolam clearance as a probe of cytochrome P4503A. / Kinirons MT, O’Shea D, Kim RB et al. // Clin Pharmacol Ther. — V.66. — pp. 224– 231.
44. Koch I. Interindividual variability and tissue-specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. / Koch I, Weil R, Wolbold R et al. // Drug Metab Dispos. — 2002. — V.30. — pp. 1108–1114.
45. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 1 (Suppl. T). – P. 19-26. Биб.: 27 источ Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 4. (Suppl. B). – P. 8-13. Биб.:
В источ.
46. Landi MT. Gene-environment interaction in Parkinson’s disease. The case of CYP2D6 gene polymorphism. / Landi MT, Ceroni M, Martignoni E et al. // Adv Neurol. — 1996. — V.69. — pp. 61-72.
47. Leathart JBS. CYP2D6 phenotype-genotype relationships in African-Americans and Caucasians. / Leathart JBS, London SJ, Adams JD et al. // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — pp. 529–542.
48. Lennard MS. Evidence for dissociation in the control of sparteine, debrisoquine and metoprolol metabolism in Nigerians. / Lennard MS, Iyun AO, Jackson PR. et al. // Pharmacogenetics. — 1992. — V.2. — pp. 89- 92.
49. Madani S. Comparison of CYP2D6 content and metoprolol oxidation between microsomes isolated from human livers and small intestines. /
63
Madani S, Paine MF, Lewis L et al. // Pharm Res. — 1999. — V.16. — pp. 1199-1205.
50. Makoto Nishio. Positive Correlation Between Elimination Rate of Antipyrine Mediated by CYPs and Pharmacokinetic Parameters of Paclitaxel in Combination Chemotherapy with Carboplatin in Non-Small Cell Lung Cancer Patients. / Makoto Nishio, Masanori Matsuda, Atsuya Karato et al. // 2001 ASCO Annual Meeting.— Abstract No: 445.
51. Masimirembwa C. Phenotyping and genotyping of S-mephenytoin hydroxylase (cytochrome P450 2C19) in a Shona population of Zimbabwe. / Masimirembwa C, Bertilsson L, Johnansson I et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1995. — V.57. — pp. 656-661.
52. McCreadie R. Diet, smoking and cardiovascular risk in people with schizophrenia. Brit Journ of Psychiatry. – 2003. – V. 113. – P. 534–53. Биб.: 42 источ.
53. McKinnon RA. Characterisation of CYP3A gene subfamily expression in human gastrointestinal tissues. / McKinnon RA, Burgess WM, Hall PM et al. // Gut. — 1995. — V.36. — pp. 259–267.
54. Miksys S. Regional and cellular expression of CYP2D6 in human brain: higher levels in alcoholics. / Miksys S, Rao Y, Hoffmann E et al. // J Neurochem. — 2002. — V.82. —pp. 1376-1387.
55. Nakamura K. Interethnic differences in genetic polymorphism of debrisoquin and mephenytoin hydroxylation between Japanese and Caucasian populations. / Nakamura K, Goto F, Ray WA et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1985. —V.38. — pp. 402-408.
56. Nasser Abdelmawla & Alex J. Mitchel. Sudden cardiac death and antipsychotics. Part 1: Risk factors and mechanisms. Advances in Psychiatric Treatment 2006, vol. 12, 35—44. Биб.: 48 источ.
57. Nebert DW. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature. / Nebert DW. // Pharmacogenetics. — 1996. — V.6. — pp. 1–42.
64
58. Oscarson M. A combination of mutations in the CYP2D6*17 (CYP2D6Z) allele causes alterations in enzyme function. / Oscarson M, Hidestrand M, Johansson I, Ingelman-Sundberg M. // Mol Pharmacol. — 1997. — V.52. — pp. 1034–1040.
59. Ozdemir V. Evaluation of the genetic component of variability in CYP3A4 activity: a repeated drug administration method. / Ozdemir V, Kalowa W, Tang BK et al. // Pharmacogenetics. — 2000. — V.10. — pp. 373–388.
60. Pelkonen O. Interindividual variation of P450 enzymes in vitro and its causes. / Pelkonen O, Boobis A, Kremers P et al. // In: Interindividual variability in human drug metabolism. / Ed.: Pacifici G, Pelkonen O. — London: Taylor and Francis, 2001a. — pp. 269–332.
61. Penninx B. Depression and cardiac mortality. / Brenda W. J. H. Penninx, PhD; Aartjan T. F. et al. // Arch Gen Psychiatry. – 2001. V. 58. – P. 221-
227. Биб.: 38 источ.
В Perrier D. Clearence and biologic half-life as induces of intrinsic hepatic metabolosm. / Perrier D, Gibaldi M // J Pharmacol Exp Ther. — 1974. — V.191. — pp. 17-24.
В Prueksaritanont T. (+)-Bufuralol 1’-hydroxylation activity in human and rhesus monkey intestine and liver. / Prueksaritanont T, Dwyer LM, Cribb AE // Biochem Pharmacol. — 1995. — V.50. — pp. 1521-1525.
64. Rao Y. Duplications and defects in the CYP2A6 gene: identification, genotyping, and in vivo effects on smoking. / Rao Y, Hoffmann E, Zia M. et al. // Mol Pharmacol. — 2000. — V.58. — pp. 747–755.
65. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. // N Engi J Med. -
1999. - N.340. - P.115-126. Биб.: 149 источ.
66. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s.
Nature. 1993. – V. 362. – P. 801-809.
67. Rostami-Hodjegan A. Meta-analysis of studies of the CYP2D6 polymorphism in relation to lung cancer and Parkinson’s disease. /
65
Rostami-Hodjegan A, Lennard MS, Woods HF, Tucker GT // Pharmacogenetics. — 1998. — V.8. — pp. 227-238.
68. Sachse C. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences. / Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I // Am J Hum Genet. — 1997. — V.60. — pp. 284-295.
69. Sachse C. Functional significance of a C/A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. / Sachse C., Brockmoller J., Bauer S. and Roots I. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — V.47. — pp. 445–449.
70. Schmid B. Polymorphic dextromethorphan metabolism: co-segregation of oxidative O-demethylation with debrisoquin hydroxylation. / Schmid B, Bircher J, Preisig R, Kupfer A // Clin Pharmacol Ther. — 1985. — V.38. — pp. 618-624.
71. Sharer JE. Identification of human hepatic cytochromes P450 nvolved in vitro oxidation of antipyrine. / Sharer JE, Wrington SA // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Apr. — V.24(4). — pp. 487-94.
72. Shimada T. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. / Shimada T, Yamazaki H, Mimura M. et al. // J Pharmacol Exp Ther. — 1994. — V.270. — pp. 414–423.
73. Shin JG. Effect of antipsychotic drugs on human liver cytochrome P-450 (CYP) isoforms in vitro: preferential inhibition of CYP2D6. / Shin JG, Soukhova N, Flockhart DA // Drug Metab Dispos. — 1999. — V.27. — p. 1078-1084.
74. Simooya OO. Debrisoquine and metoprolol oxidation in Zambians: a population study. / Simooya OO, Njunju E, Rostami Hodjegan A et al. // Pharmacogenetics. — 1993. — V.3. — pp. 205- 208.
66
75. Sindrup SH. The relationship between paroxetine and the sparteine oxidation polymorphism. / Sindrup SH, Brosen K, Gram LF et al // Clin Pharmacol Ther. — 1992. — V.51. — pp. 278-287.
76. Sotaniemi EA. Age and cytochrome P450-linked drug metabolism in humans: an analysis of 226 subjects with equal histopathologic conditions. / Sotaniemi EA, Arranto AJ, Pelkonen O, Pasanen M // Clin Pharmacol Ther. — 1997. —V.61(3). — Mar. — pp. 331-9.
С Steiner E. A family study of genetic and environmental factors determining polymorphic hydroxylation of debrisoquin. / Steiner E,
Iselius L, Alvan G et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1985. — V.38. — pp.
394-401.
78. Streetman DS. Phenotyping of drug-metabolizing enzymes in adults: a review of in-vivo phenotyping probes. / Streetman DS, Bertino JS, Nafziger AN. // Pharmacogenetics. — 2000. — V.10. — pp. 187–216.
79. Tuzikov F.V., Tuzikova N.A., Galimov R.L., et al. General model to describe the structure and dynamic balance between different human serum lipoproteins and its practical application. / Tuzikov F.V., Tuzikova N.A., Galimov R.L., et al. // Med. Sci. Monit. — 2002. — Vol. 8. — № 4.
— P. 2-11. Биб.: Не предст.
80. Van Schaik RHN. CYP3A4, CYP3A5 and MDR-1 variant alleles in the Dutch Caucasian population. / Van Schaik RHN, van der Werf M, van der Heiden IP et al. // Clin Pharmacol Ther. — 2003. — V.73. — p. 42.
81. Vandel S. Fluvoxamine and fluoxetine: interaction studies with amitriptyline, clomipramine and neuroleptics in phenotyped patients. / Vandel S, Bertschy G, Baumann P et al. // Pharmacol Res. — 1995. — V.31. — pp. 347-353.
82. Vessel E.S. Commentary. The antipyrine test in clinical pharmacology: conceptions and misconceptions. / Vessel E.S. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1979. — V.26. — N.3, Sep. — pp. 275-286.
67
83. Ward SA. S-mephenytoin 4-hydroxylase is inherited as an autosomal recessive trait in Japanese families. / Ward SA, Goto F, Nakamura K et al. // Clin Pharmacol Ther. — 1987. — V.42. — pp. 96-99.
84. Westlind A. Interindividual differences in hepatic expression of CYP3A4: relationship to genetic polymorphism in the 5’-upstream regulatory region. / Westlind A, Lofberg L, Tindberg N et al. // Biochem Biophys Res Commun. — V.259. — pp. 201–205.
85. www.regmed.ru
86. Zanger M. Ulrich. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. / Ulrich M. Zanger, Sebastian Raimundo, Michel Eichelbaum. // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. — 2004. — V.369. — р. 23-37.
87. Zhang QY Characterization of human small intestinal cytochromes P-450.
/ Zhang QY, Dunbar D, Ostrowska A, Zeisloft S et al. // Drug Metab Dispos. — 1999. — V.27. — pp. 804–809.
и Ziganshina l.E., Vedernikova O.O., Kuchaeva A.V., Gatin F.F. The oxidative hepatic capacity is one of the major determinants of the safety of neuroleptics in schizophrenic patients. // Abstracts of the 8th World Congress on Clinical Pharmacology and Therapeutics, Brisbane, 1-6 August 2004. A73-74.
и Ziganshina LE, Kuchaeva AV, Gatin FF Correlation between antipyrine metabolism and neuroleptic load in schizophrenic patients. /European neuropsychopharmacology. V. 15. Suppl. 2. April 2005. // Abstracts of the 8th ECNP Regional Meeting Moskow Russia April 14-16, 2005. S.136.
и Аронов Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечно – сосудистых заболеваний – интерполяция на Россию // Сердце:
журнал для практикующих врачей 2002, Том 1, №3, с.109-112, Биб.:
48 источ.
68
91. Белоусов Ю.Б., В.С.Моисеев, В.К.Лепахин. Клиническая фармакология и фармакотерапия, Москва, 2000, стр.478-485.
В Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона / Болдырев А.А. // Успехи физиолог. наук. –2003. –№3. –
С.21-34.
93. Викторов А.П. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных средств. / Викторов А.П., Рыбак А.Т. // Фармакология и токсикология. – 1990. — Т. 53. - №1. – с. 74-77.
2. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков – М.: «Наука», 1972. – 252с. – Биб.: после глав.
3. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков – М.: «Наука», 1972. – 252с. – Биб.: после глав.
4. Горштейн Э.С. Антипириновый тест и его использование в клинике.
Э.С. Горштейн, А.В. Семенюк, А.Я. Майоре // Успехи гепатологии. Сборник научных статей. Выпуск 14. / Под ред. А.Ф. Блюгера. — Рига, РМИ, 1988. — с. 128-147.
5. ЕременкоЛ.Л., Подгорных Л.К. Гематологическая заболеваемость
лиц пожилого возраста за два десятилетия. // Клин.геронтол.-1998.-№4.-С.40-44
в Заводник Л.Б. Оценка монооксигеназной функции печени по кинетике антипирина и его метаболитов в жидких средах организма. / Заводник Л.Б., Лукиенко П.И., Бушма М.И. // Фармакология и токсикология. — 1989. — Т.52. — №3. — с. 95-101.
в Зиганшина Л.Е., Кучаева А.В., Гатин Ф.Ф., Зиганшин А.У. Метаболические основы развития побочных эффектов психотропных
средств // Российский психиатрический журнал. — 2005. — №4. —
и 45-50.
69
и Каркищенко Н.Н. Фармакокинетика. / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. – Ростов н/Д: Феникс,
2001. – 384 с.
и Клиническая фармакология: Учебник. / Под ред. В.Г. Кукеса. — 3-е издание, переработанное и дополненное. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 944 с.: ил.
и Никитин Ю.П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза / Бюллетень СО РАМН 2006 г., №2 (120), с. 6-14
и Обухов Г.А. Исследования течения в психиатрии (обзор) // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С Корсакова. 1982. Вып. 11. С
147—148.
К Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.6. Диагностика болезней сердца и сосудов.: - М.: Мед. Лит., 2002. – 464
с.
105. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов и др.; Под общ. ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. — М.: Бионика, 2002. — 368 с. — (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. Для практикующих врачей: Т.1).
в Панин Л.Е. Стресс, сердце и сосуды / Л.Е. Панин // Вопросы атерогенеза. — Новосибирск, 2005. —С. 20-34.
в Семенюк А.В. Метод оценки активности ферментов метаболизма лекарственных соединений. / Семенюк А.В., Колесникова Л.И., Куликов В.Ю. и др. // Лабораторное дело. —
1982. — №10. — с. 31-33.
108. Филимонова А.А. Особенности метаболизма разных лекарственных средств с участием изоферментов цитохрома Р-450 /
Филимонова А.А, Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е.// Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2007, т. 70. - №3. – С.69-77. Биб.: – 59 источ.
70
в Чернов Ю.В. Генотипирование ферментов лекарственного метаболизма в русской популяции. /Чернов Ю.В., Гайкович Е.А.,
Ивар Роотс // 30 лет. Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы. 1974-2004. Материалы научно-практической конференции с международным участием. — 9-10 сентября 2004. — С. 289-291.
в Штернберг Э.Я. Новые зарубежные исследования течения и исходов шизофрении (обзор) // Журн, невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1987. Вып. I. С. 135—151. Биб. 24 источ
в Штернберг Э.Я. Новые зарубежные исследования течения и исходов шизофрении (обзор) // Журн, невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1987. Вып. I. С. 135—151. Биб. 24 источ.
71
Приложение 1
Субстаты изоферментов цитохрома Р45056
CYP1A2
клозапин
теофиллин
ирбесартан
торасемид
варфарин
В Cascorbi I: Drug interactions—principles, examples and clinical consequences. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(33–34): 546–56. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0546
В Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000 October; 13(4): 421–423. PMCID: PMC1312247
72
| CYP2C19 |
CYP2D6 | CYP2E1 | ||||
| Ингибиторы |
Бета-блокаторы | ацетаминофен | ||||
| протонной помпы | ||||||
| омепразол | метопролол | хлорзоксазон | ||||
| лансопразол | пропафенон | дапсон | ||||
| тимолол | энфлуран | |||||
| этанол | ||||||
| Прочие |
Антидепрессанты | галотан | ||||
| амитриптилин | амитриптилин | изофлуран | ||||
| кломипрамин | кломипрамин | изониазид | ||||
| клопидогрел* | дезипрамин | |||||
| циклофосфамид* | дулоксетин | |||||
| диазепам | имипрамин | |||||
|
| ||||||
| фенитоин | пароксетин | |||||
| венлафаксин | ||||||
| Нейролептики | ||||||
| арипипразол | ||||||
| галоперидол | ||||||
| рисперидон | ||||||
| тиоридазин | ||||||
|
Опиаты | ||||||
| кодеин* | ||||||
|
| ||||||
| декстрометорфан | ||||||
| трамадол* | ||||||
| Прочие | ||||||
| ондансетрон | ||||||
| тамоксифен* | ||||||
*- пролекарство
73
CYP3A4/5
Макролидные антибиотики
Статины
кларитромицин
эритромицин
симвастатин
триазолам
Дата: 2019-02-25, просмотров: 237.
