При проведении антипиринового теста по указанному выше методу период полувыведения антипирина у здоровых добровольцев варьирует в пределах от 3,37 до 47,2 ч, при этом значение периода полувыведения менее 10 часов свидетельствует о быстром фенотипе, в интервале от 10 до 20 часов – о среднем фенотипе, более 20 часов - о медленном фенотипе окислительного метаболизма в печени.

Обзор результатов антипиринового теста по данным литературы [82, 98]

При изучении общего клиренса и периода полувыведения антипирина у людей разного пола было показано, что скорость окисления его у мужчин выше, чем у женщин, хотя есть данные о сходстве величин клиренса антипирина у лиц обоего пола. У пожилых людей в сравнении с молодыми период полувыведения антипирина увеличен в среднем на 16%, клиренс снижен на 19%, а скорость окисления вещества уменьшается с увеличением возраста в большей степени у мужчин, чем у женщин. У здоровых детей величины отношения общего клиренса антипирина к единице объема печени близки к таковым у взрослых.

В ранние сроки беременности (6-12 недель) период полувыведения антипирина снижается, в период беременности 27-32 недели оно опять увеличивается, а в поздние сроки опять снижается, но остается выше контрольных величин. У кормящих женщин клиренс антипирина повышается, а период полувыведения снижается.

В ряде работ отмечено влияние на метаболизм антипирина географических и сезонных факторов.

29

Существенное влияние на биотрансформацию антипирина оказывает характер питания. Высокобелковая и высококалорийная диета приводит к ускорению метаболизма антипирина. Дефицит белка в рационе, а также углеводная диета вызывают противоположный эффект. Лишение организма воды в течение 96 часов приводит к снижению клиренса антипирина на 27%. Значительное сокращение периода полувыведения антипирина наблюдается у истощенных людей. У детей в острой фазе недоедания отмечается снижение скорости метаболизма антипирина, что проявляется в увеличении выведения неизмененного вещества и уменьшения количества его метаболитов. После восстановления питания показатели фармакокинетики антипирина нормализуются.

Существенное влияние на фармакокинетику антипирина оказывают некоторые витамину. У 5 из 8 добровольцев, получавших тиамин в дозе 4 мг 3 раза в сутки в течение недели, период полувыведения антипирина в слюне уменьшался с 12,4 до 7,17 часов. С увеличением суточной дозы витамина в течение того же срока отмечена тенденция к удлинению периода полувыведения антипирина у 3 из 5 лиц. У морских свинок, содержащихся на аскорбатдефицитной диете, период полувыведения антипирина значительно удлиняется. Недостаточность аскорбиновой кислоты у людей также приводит к снижению метаболического клиренса антипирина. А назначение витамина в течение 2 недель приводит к его нормализации. У пожилых людей с нормальной обеспеченностью аскорбиновой кислотой дополнительное назначение витамина в терапевтической дозе не влияет на период полувыведения и плазменный клиренс. При увеличении дозы аскорбата до 1 г в сутки в течение недели наблюдается отчетливое ускорение метаболизма.

Опыты на животных, а также клинические наблюдения свидетельствуют, что многие лекарственные вещества, совместно назначаемые с антипирином, могут существенно влиять на параметры его фармакокинетики. Индукторы микросомального окисления ускоряют

30

метаболизм антипирина. Так, фенобарбитал в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 14 дней приводит к увеличению клиренса антипирина на 190% и уменьшает период полувыведения антипирина в 1,5 раза. Выведение неизмененного антипирина с мочой при этом снижается до 1,4%. Фенобарбитал у человека (100 мг , 8 дней) вызывал ускорение метаболизма антипирина в основном до норантипирина. С увеличением дозы фенобарбитала до 500 мг в сутки его эффект значительно возрастал. Общий клиренс при этом увеличивался на 16% с одновременным значительным снижением периода полувыведения. Период полувыведения антипирина уменьшается у людей, принимающих зиксорин, дибазол, карбамазепин и сульфапиразон. У больных циррозом печени (в стадии декомпенсации) спиронолактон (внутрь 200 мг в сутки, 13 дней) приводил к укорочению периода полувыведения и уменьшению объема распределения, увеличению константны выведения и общего клиренса антипирина на 20-40%. В отличие от спиронолактона фуросемид и парацентез не изменяют параметры клиренса антипирина. Стимулирующее влияние на биотрансформацию антипирина у больных оказывает также фенитоин. Пропранолол оказывает противоположное действие. Клиренс под его влиянием уменьшается на 14,7%. Уменьшается клиренс антипирина с 43,2 до 28,7 л/минуту и верапамил, период полувыведения антипирина под его влиянием возрастает с 13,1 до 16,6 часа. У женщин, принимающих противозачаточные средства, клиренса антипирина снижен, а период полувыведения уменьшается на 62%, а клиренс возрастает на 255%. При этом в моче определяется в основном 4-гидроксиантипирин, превышающий по концентрации в 4 раза исходные значения. К ускорению выведения антипирина из плазмы крови крыс приводят буталбитал, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитромочевина, преднизолон и ксилол.

Лекарственные средства, ингибирующие микросомальное окисление в печени (2-аллил-2-изопропилацетамид, метирапон, альфа-нафтофлавон, актиномицин D, винкристин, циклофосфамид, метотрексат и особенно 5-

31

фторурацил), снижают биотрансформацию антипирина. Назначение добровольцам циметидина (200 мг 5 раз в сутки, 8 дней) сопровождается увеличением периода полувыведения и снижением клиренса антипирина на 25%. Ингибирует монооксигеназную систему человека кетоконазол. Ранитидин, 9-гидроксиэллитацин, ибупрофен и н-бутилмолонат не оказывают достоверного влияния на параметры фармакокинетики антипирина.

Прием этанола сопровождается снижением периода полувыведения антипирина до 80%. Двухнедельная абстиненция у алкоголиков приводила

к снижению скорости убыли антипирина из плазмы. Отмечено уменьшение периода полувыведения антипирина у курящих по сравнению с некурящими. При этом возрастает суммарная экскреция метаболитов антипирина с преимущественным выведением 4-гидроксиантипирина и норантипирина.

Введение животным 3-метилхолантрена приводи к увеличению клиренса антипирина с 17 до 75 мл/мин/кг, сопровождающемуся повышением выведения с мочой 4-гидроксиантипирина и норантипирина.

Однако выведение 3-гидроксиметилантипирин при этом снижалось. У человека 3-метилхолантрен ускоряет метаболизм антипирина в 1,5-4 раза.

Изменение метаболизма антипирина обнаружено также при многих патологических состояниях животных и человека. При экспериментальном циррозе печени и острой печеночной недостаточности у крыс обнаружено значительное увеличение периода полувыведения антипирина. У людей выраженные изменения фармакокинетики антипирина обнаруживаются при компенсированных заболеваниях печени, острых гепатита и особенно при запущенных циррозах и хронических гепатитах. У людей с заболеваниями печени выявлена корреляция клиренса антипирина, объема печени и тяжести заболевания. Установлено существенное влияние на метаболизм антипирина у этих больных диеты, курения, алкоголя, кофе и чая. Отмечено увеличение периода полувыведения и снижение клиренса

32

антипирина при декомпенсированных хронических легочных заболеваниях, сахарном диабете, а также при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Противоположная картина наблюдается при гипертиреозе. У больных с синдромом Жильбера, а также при наложении кишечного шунта больным с ожирением не выявлено существенных

изменений в метаболизме антипирина. Приведенные данные свидетельствуют о том, что определение в крови или слюне кинетики концентрации антипирина, а также профиля и соотношения продуктов его гидроксилирования в моче позволяет оценить в клинических условиях активность гидроксилирующей (монооксигеназной) системы печени человека, а следовательно и состояние ее основной лекарственно-метаболизирующей функции, что, несомненно, является важным для оптимизации фармакотерапии.

33

Таблица 1. Факторы, влияющие на период полувыведения антипирина [82, 98].