Поможем в ✍️ написании учебной работы

Имя

Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

Выберите тип работыЧасть дипломаДипломная работаКурсовая работаКонтрольная работаРешение задачРефератНаучно - исследовательская работаОтчет по практикеОтветы на билетыТест/экзамен onlineМонографияЭссеДокладКомпьютерный набор текстаКомпьютерный чертежРецензияПереводРепетиторБизнес-планКонспектыПроверка качестваЭкзамен на сайтеАспирантский рефератМагистерская работаНаучная статьяНаучный трудТехническая редакция текстаЧертеж от рукиДиаграммы, таблицыПрезентация к защитеТезисный планРечь к дипломуДоработка заказа клиентаОтзыв на дипломПубликация статьи в ВАКПубликация статьи в ScopusДипломная работа MBAПовышение оригинальностиКопирайтингДругое

Нажимая кнопку "Продолжить", я принимаю политику конфиденциальности

О химическом канцерогенезе

В последние десятилетия накоплено большое количество полученных в лабораториях данных, установивших канцерогенные свойства многих химических соединений. Эти же соединения могут рассматриваться как потенциальные канцерогены и для человека, тем более, они присутствуют в окружающей среде. Следует заметить, что эта проблема возникла не сейчас; канцерогенные для человека соединения присутствовали в продуктах жизнедеятельности грибков и сгорания природных энергоносителей уже многие тысячелетия. Впервые химическую природу рака установил в 1775 г. английский хирург Перциваль Потт, который показал канцерогенность угольной сажи, вызывавшей рак гортани у трубочистов. Еще через столетие появилось описание рака мочевого пузыря у рабочих красильного производства. Позднее, в 1915 г., японские исследователи сделали важное открытие в области химического канцерогенеза животных, показав, что деготь обладает ярко выраженным опухолеобразующим действием. В 1930г. был впервые выделен химически индивидуальный канцероген – дибензо[h]антрацен, вызывавший образование опухолей у экспериментальных животных. Дальнейшие исследования были направлены на выявление канцерогенных компонентов дегтя, среди которых позднее был идентифицирован бензо[а]пирен (БП). Каменноугольная смола, используемая в дорожных и строительных работах, содержит бензо[а]пирен, наряду с другими ПАУ, а также ароматическими аминами и другими вредными химическими соединениями. Она является сильным канцерогеном для животных, причем активным началом является, который вызывает опухоли во многих органах. С тех пор синтезировано огромное количество, с которыми может контактировать человек, многие из которых могут обладать канцерогенными свойствами. Принято считать, что химическими канцерогенами являются вещества, вызывающие рак у животных и человека. Во многих аспектах канцерогены схожи с лекарствами и токсинами. Для них характерны дозо-зависимые эффекты, они подвергаются биотрансформации. Эффект их также зависит от пола, вида экспериментально животного, они также могут взаимодействовать с другими ксенобиотиками. Но их объединяет одно общее свойство: они способны взаимодействовать с ДНК, обладая следующими свойствами:1.       Их эффекты стойкие, кумулятивные и запаздывающие2.       Для возникновения опухолей раздельные дозы канцерогена более эффективны, чем         одна большая доза3.       Их механизм действия в отношении макромолекул различен Современные представления о процессах возникновения опухолей, динамике и выраженности этих процессов позволили подойти к более корректному научному определению этого понятия. Канцерогеном называют фактор, воздействие которого достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей (доброкачественных и/или злокачественных) в популяциях человека и животных и/или сокращают период развития этих опухолей. Канцерогенез же представляет собой процесс возникновения злокачественных образований в результате действия канцерогенных факторов. Общепринято, что в большинстве случаев канцерогенез, индуцированный химическими агентами, представляет собой многоступенчатый процесс. Общая схема индукции злокачественного роста представлена на рис. 19. Рис. 19. Соврменные представления о механизмах канцерогенеза В настоящее время общеприятой моделью химически индуцированного канцерогенеза является многостатийная модель. Согласно этой модели канцерогенз включает такие основные этапы, как инициация, промоция, прогрессия и метастазирование (рис. 20). Рис. 20. Схема многостадийного канцерогенеза

3.1. Классификация канцерогенов

Химические канцерогены разделяют на два больших класса: 1) не требующие дальнейшей активации ферментными системами и 2) требующие метаболической активации. Канцерогены можно рассматривать и по источникам их происхождения: природные и антропогенные. Наибольшим применением пользуется классификация, разработанная МАИР (Международное агентство изучения рака). Клинический анализ эпидемиологических, экспериментальных и так называемых вспомогательных (или «поддерживающих») данных позволили ранжировать 838 изученных факторов на 4 группы. Ранжирование оцененных экспертами МАИР факторов по степени доказательности канцерогенности для человека приведено в табл. 4

Группа факторов	Количество факторов
1.Канцерогенные для человека	75
2A.Вероятно канцерогенные для человека	57
2B.Возможно канцерогенные для человека	225
3.Не классифицируемые в отношении канцерогенности для человека	480
4.Вероятно не канцерогенные для человека	1
Всего оценено	838

Эта классификация удобна с практических позиций. Но в последнее время предложен совсем другой подход, основанный на современных представлениях о механизмах их действия (табл. 5) Табл. 5. Механистическая классификация химических канцерогенов

Тип канцерогена	Примеры
ДНК-тропные канцерогены
Прямые канцерогены	Алкилирующие агенты
Проканцерогены	ПАУ, АрА, ГЦА, нитрозоамины
Неорганические	Соли ряда металлов
Эпигенетические канцерогены
промоторы	Фенобарбитал, сахарин
Цитотоксические агенты: Прямого действия	Ацетонитрил, d-лимонен
Непрямого действия	В-Агонисты
Гормональные агенты	Эстрогены
Иммунодепресанты	Циклоспорины
Индукторы пероксисом	Клофибрат
Не классифицированные
Смешанная группа	Метапирелен, диоксан
Неорганические	Соли ряда металлов

Рассмотрим механизмы действия основных классов химических канцерогенов.  

 3.2 Полициклические ароматические углеводороды

Бензо[α]пирен – типичный пример соединения, которое может участвовать в обмене веществ на разных стадиях. Это пятикольцевое соединение имеет 11 участков гидроксилирования и 4 участка образования диолов. Так же могут образовываться хиноны. Один из наиболее активных метаболитов БП 7,8-дигидродиол-9,10 эпоксид взаимодействует с ДНК с образованием аддукта (Рис. 21). Рис. 21. Образование аддукта БП с ДНК

Нитрозоамины

Важность нитрозоаминов как объекта токсикологии стала очевидной в 1950-е годы, когда было показано, что диметилнитрозамин, промышленный растворитель, способен вызывать повреждение печени у машинистов. В 1960-е годы были зарегистрированы множественные случаи отравления овец, связанные с образованием в их пище, обогащенной рыбой (содержащей высокое количество аминов), нитрозаминов. Вскоре было показано, что нитрозамины являются мощными канцерогенами для животных. Было изучено около 300 нитрозаминов, из которых 90% проявляли канцерогенные свойства. Все протестированные виды, включая лабораторных животных и обезьян, оказались восприимчивыми к нитрозаминам. Все это явилось предпосылкой для их тщательного изучения. Нитрозоамины используемые в различных областях промышленности, представлены во множестве потребительских товаров (напитки, косметика, табачные изделия). По мере изучения многих стадий образования нитрозоаминов были предприняты шаги для уменьшения степени риска, например, путем использования альтернативных промышленных процессов. Нитрозоамины формируются и эндогенно, из аминов и нитратов (или нитритов), содержащихся в нашей пище. Ограничение нитратов и нитритов приводит к значительному снижению уровня нитрозаминов. Нитрозамины быстро формируются из вторичных аминов и азотистой кислоты, а соответствующие N-нитрозосоединения - из первичных аминов. Донором нитрогруппы является ангидрид азотистой кислоты. Поэтому скорость прямой реакции пропорциональна квадрату концентрации азотистой кислоты. Скорость реакции зависит от концентрации вторичных аминов, квадрата концентрации азотистой группы и константы, связанной с рН. Скорость реакции увеличивается в кислых условиях (после превращения нитрита в азотистую кислоту), но амины активны в депротонированной форме, которая преобладает при высоких рН. В результате для многих аминов оптимальным является рН 2-4, близкий к рН желудка. Амины различаются по их способности превращаться в нитрозамины в основном в зависимости от величины рКа.    H+ HNO2→H2O     R2NH     ↓                    ↓ NO2- → HNO2 → O=N-O-N=O → R2N-NO + HNO2  → 2 HNO2 + R2NH → R2N-NO + HNO2 + H2O Скорость образования = k[R2NH][HNO2]2 = k’[amine][nitrite]2 , где k’ = f (pH)   Как показано ниже, образование нитрозаминов в условиях нейтральной рН катализируется формальдегидом, который широко представлен в окружающей человека среде. Повышение оптимума рН возможно благодаря образованию Шиффова основания с депротонированными аминами. Важно отметить, что скорость реакции пропорциональна первой степени концентрации нитрита. Это обозначает, что формальдегид способен значительно ускорить реакцию, когда концентрация нитрита низкая.           ONO-   +   ↓H2CO + R2NH → R2N=CH2 → ONOCH-NR2 → R2N-NO + H2CO Реакция образования нитрозаминов катализируется также тиоцианатом, который также широко представлен в окружающей среде. Например, в слюне курильщика это соединение может достигать 6мМ концентрации. Оптимум рН также кислый, но скорость реакции пропорциональна концентрации азотистой кислоты в первой степени.                          R2NH                           ↓-NCS + H+ + HNO2 → H2O + ON-NCS → R2N-NO + H+ + -NCS Оксиды азота, образующиеся в атмосфере, могут способствовать образованию нитрозаминов. В процессе горения из азота образуется оксид азота NO, который затем превращается в диоксид азота, как показано ниже. Далее происходит гидратация до азотной и азотистой кислот. Это явление достаточно легко протекает на влажной поверхности (включая поверхность слизистых). Образование нитрозаминов в процессах, например, пивоварения, производства табака, а также в районах добычи газа, происходит согласно следующей реакции:N2 + O2 → 2 NO → 2 NO2 → HNO2 + HNO3 Ряд овощей содержат значительное количество нитратов. Многие виды бактерий, включая микрофлору полости рта, могут приводить к образованию нитритов из нитратов. По предварительным оценкам, бактерии, представленные в ротовой полости, способны продуцировать приблизительно 1 мг нитритов из 20 мг нитратов, содержащихся в суточном рационе (несмотря на значительные межиндивидуальные различия). В последующем происходит их накопление в желудке. Одной из наиболее опасных реакций, которой подвергаются нитрозамины, является гидроксилирование по α-углероду (следующему за функциональной группой N-NO). В результате образуется нестабильный продукт, который подвергается спонтанному распаду с образованием альдегидов (по сайту гидроксилирования), алкилирующих агентов (где активным является негидроксилированный α-углерод), N2 и –ОН. Алкилирующие агенты могут реагировать с гидроксидами (или водой) или глютатиономи, таким образом, происходит их детоксикация. Однако их реакции с ДНК часто лежат в основе канцерогенных эффектов у животных. Известно, что человеческий организм способен метаболизировать нитрозамины путем α-гидроксилирования. Следовательно, нет оснований надеяться, что человек нечувствителен к нитрозаминам как к канцерогенам. Был проведен сравнительный анализ скоростей метаболизма диметилнитрозамина (известный канцероген для многих видов, исключая людей, для которых он является мощным гепатотоксином) в печени. Было показано, что в печени человека происходит образование примерно 45% аддуктов с ДНК (N7 метилгуанин), в печени крыс образуется 65% аддуктов, а в печени обезьян и форели 6% и 0,1% соответственно, если за 100% принять количество аддуктов, образующихся в идентичных условиях в печени хомяков. Несмотря на то, что нитрозамины проявляют канцерогенный эффект по отношению ко всем позвоночным, у разных видов позвоночных часто разные ткани имеют различную чувствительность к ним. Это явление может быть объяснено разницей в содержании изоформ цитохрома Р450 (ферменты 1 фазы метаболизма ксенобиотиов), ферментов конъюгации (II фаза метаболизма ксенобиотиков) и/или различиями в системах репарации ДНК. Так, трансплацентарное воздействие на зародышей крыс нитрозометилмочевиной, активной в неметаболизированном виде, приводило к возникновению опухолей мозга. Было показано, что преимущественно в клетках мозга происходило метилирование ДНК, в других тканях аддукты с ДНК не образовывались или происходило их образование в незначительных количествах.      Воздействие метилбензилнитрозамина также тканеспецифично (Табл. 5). Это соединение вызывает рак пищевода у крыс. Был проведен ряд экспериментов, когда крыс в течение некоторого времени кормили пищей, содержащей метилбензилнитрозамин, а далее анализировали различные ткани. Было показано, что в пищеводе образуется 390 мкмоль аддуктов (N7 – и О6 метилгуанин) на моль гуанина, в то время как в печени происходило образование 125, в ткани легкого 73, в почке 3 и в желудке 2 мкмоль аддуктов на моль гуанина. Этот факт можно объяснить тем, что в клетках пищевода цитохромы Р450 преимущественно воздействуют на α-углерод, смежный с гидрофобным фенольным кольцом. А, например, в печени интенсивно гидроксилируются оба α-углерода. Интересно, что в печени метилбензилнитрозамин метаболизируется эффективнее, чем в пищеводе, но ДНК аддуктов образуется меньше. Это может быть следствием того, что в печени более активны защитные реакции (ферменты II фазы метаболизма ксенобиотиков и ферменты репарации ДНК), чем в пищеводе. С этим согласуется и тот факт, что диметилнитрозамин проявляет канцерогенный эффект по отношению к печени, но не к пищеводу крыс. Некоторые соединения, относящиеся к нитрозоамидам, проявляют те же свойства, что и активированные(гидроксилированные) нитрозамины. Нитрозометилмочевина и метилнитронитрозогуанидин являются производными мочевины и гуанидина, соответственно. Они спонтанно разлагаются в водном растворе и широко используются в качестве экспериментальной модели метилирующих агентов. Некоторые пищевые продукты (например, бобовые) содержат соединения, схожие с метилмочевиной, которые легко присоединяют нитрогруппу и могут становиться опасными для потребителей. Табл

Соединение	Продукт метаболизма	Скорость метаболизма (нмоль/мин/мг белка) печень/пищевод
Метилбензилнитрозамин	бензальдегид	3.0/0.55
Метилбензилнитрозамин	формальдегид	0.3/0.005
Диметилбензилнитрозамин	формальдегид	0.9/0.03 и меньше

    Также отмечено, что некоторые лекарственные препараты способны присоединять нитрогруппу. Например, циметидин, ингибитор секреции соляной кислоты в желудке, использующийся для лечения язвенной болезни. Этот препарат очень широко используется миллионами пациентов. Несмотря на способность присоединять нитрогруппу и на высокую мутагенность соответствующих нитросоединений у бактерий, тесты, проведенные на животных, подтвердили отсутствие канцерогенного эффекта циметидина. Объяснением этому может служить тот факт, что нитрозамины все же формируются, но под воздействием гемоглобина крови происходит удаление нитрогруппы. Тесты с использованием лабораторных животных часто позволяют оценить степень риска, связанного с воздействием на организм различных нитрозаминов. Так, уровень образования нитрозометилмочевины у мышей может быть измерен при добавлении в пищу метилмочевины и в питье – нитрита соды. При скармливании мышам метилмочевины, морфолина или пиперазина в дозе 2-6 г/кг пищи и добавлении в воду нитрита соды (1г/литр) в течение 6 месяцев регистрируется формирование опухолей легкого. В экспериментах, направленных на изучение связи формирования опухоли с концентрацией нитрита, было показано, что размер опухолевого узла пропорционален квадрату концентрации нитрита. Витамин С и Е, способствующие распаду нитритов с образованием оксида азота, ингибируют образование нитрозаминов. Добавление в пищу витамина С предотвращало образование опухоли в 90% случаев.      Удобным маркером для измерения уровня нитрозаминов является нитрозопролин, который выводится из организма в неметаболизированном виде и не является канцерогеном у животных. Эксперименты, проведенные на добровольцах, показали, что употребление овощных соков, содержащих 325 мг нитратов, и прием через 30 минут после этого 500 мг пролина приводит к выделению с мочой 20 мкг нитрозопролина. В данных экспериментах количество образующихся нитрозаминов было пропорционально количеству принятого пролина и квадрату количества принятого нитрата.

 3.4. Ароматические амины

Этот класс канцерогенов является достаточно хорошо изученным. Некоторые структуры даны на рис. 22. Токсичность ариламинов в основном обусловлена их гидроксилированием. При естественном уровне ариламинов их гидроксилирование не представляет угрозы для организма, тогда как люди, получающие дозы ариламина, превышающие критический уровень (несколько грамм), ежедневно составляют группу риска с возможностью появления рака почек через несколько лет. Первое прямое доказательство, что метаболиты канцерогена являются более канцерогенными, чем исходная молекула, было продемонстрировано учеными Миллер на примере 2-флуоренилацетамида. Они показали, что N-гидроксилированный метаболит этого канцерогена обладал гораздо более высоким канцерогенным потенциалом, чем 2-флуоренилацетамид и гидроксилированные по кольцу метаболиты. К настоящему времени общепринято считать, что N-гидроксилирование широкого круга канцерогенных N-замещенных ароматических соединений является путем активации этих соединений. Среди этого класса соединений достаточно хорошо изучен метаболизм канцерогенного ацетиламинофлуорена (рис. 23). Канцерогенный эффект этого соединения осуществляется через образование реактивного метаболита N-гидрокси-ацетиламинофлуорена, тогда как окисление по углеродным атомам кольца представляет путь детоксификации. Исследования канцерогенности других ароматических аминов, таких как 4-аминобифенил, 2-нафтиламин и бензидин показали, что их метаболиты, образующиеся в результате окисления цитохромом Р450 1А, могут взаимодействовать с ДНК. N-гидроксилирование азобензолов осуществляется цитохромом Р450 CYP1А2, который конститутивно экспрессируется в печени, являющейся органом-мишенью для этого класса канцерогенов Рис. 23. Метаболизм 2-ацетиламинофлуорена

3.5. Афлатоксин В1

Афлатоксины – ядовитые вещества, вырабатываемые плесневыми грибами, главным образом Aspergillus, оказывают токсическое действие на печень некоторых видов млекопитающих, птиц, рыб. Афлатоксин В1 – продукт жизнедеятельности плесневого гриба Aspergillus flavus, который размножается на зерне при высокой влажности и теплых условиях. Это вещество считается одним из факторов гепатоцеллюлярной карциномы человека - опухоли, появляющейся с большой частотой в некоторых регионах земного шара (Китай, Мозамбик, Сенегал, Мексика). Географические вариации появления этой болезни коррелировали с различиями в экспозиции некоторыми потенциальными этиологическими агентами, такими как вирус гепатита В, химические канцерогены, включая пищевые микотоксины, а также алкогольный цирроз печени, причем хроническая инфекция вирусом гепатита В и экспозиция афлатоксином В1 представляют синергический фактор риска. Недавно была показана мутация в 249 кодоне гена р53 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека, вызванной приемом пищи, содержащей афлатоксин В1, причем частота этой мутации составляла около 50%. Эта мутация была обнаружена и в образцах печени здоровых людей, проживающих в областях с повышенным содержанием этого токсина, из чего был сделан вывод о том, что данное молекулярное событие возникает на ранних стадиях развития гепатоцеллюлярной карциномы. Было также доказано, что развитие цитотоксических и генотоксических эффектов афлатоксина В1 происходит лишь после его биоактивации цитохромом Р450. Некоторые цитохромы Р450 человека, такие как CYP1A2, CYP 2A6, CYP2B6 и CYP3A4 метаболизируют этот токсин в реакции эпоксидирования двойной связи терминального фуранового кольца, в результате чего образуется электрофильный метаболит, способный алкилировать нуклеиновые кислоты. Метаболизм этого микотоксина представлен на рис. 42. Рис. 24. Метаболизм Афлатоксина В1

Гетероциклические амины

Метод Эймса, предложенный в 1970-х, несмотря на свои значительные ограничения, обеспечил быстрый и недорогой способ анализа уровня канцерогенности химических веществ без вовлечения лабораторных животных и позволил увеличить скорость их очистки. Так, были довольно быстро протестированы компоненты табачного дыма и доказан их мутагенный эффект для бактерий. Далее был исследован дым, образующийся при приготовлении мяса, который также оказался сильным мутагеном. До этого, в 1939, было показано, что органические соединения, образующиеся в процессе жаренья лошадиного мяса, вызывают у мышей рак молочной железы, предположительно за счет формирования при этом ПАУ. В 1970-х эти исследования были продолжены. Появилось предположение, что источником канцерогенных агентов являются не ПАУ, а аминокислоты и белки, содержащиеся в мясе. При изучении этих компонентов был идентифицирован класс мутагенных гетероциклических аминов. Например, сильными мутагенами являются образующиеся изтриптофана агенты Trp-P-1 и Trp-P-2. Это послужило поводом для тщательного систематического изучения всех аминокислот. Гетероциклические амины образуются при пиролизе аминокислот, содержащихся в белках. Структуры некоторых гетероциклических аминов представлены на рис. 25. Другой важный класс мутагенов был идентифицирован при изучении смеси аминокислот с креатинином и моносахаридами. Эти ингридиенты содержатся в сыром мясе и гораздо более эффективны в комбинации, чем поодиночке, в отношении появления мутагенных свойств при приготовлении пищи. Для образования мутагенов критичной является температура приготовления пищи. Так, например, для формирования Trp-P-1 и Trp-P-2 требуются более высокие температуры, чем для дериватов фенилаланина, поэтому последние более широко распространены в США. Для снижения риска представляется возможным ограничение хорошо приготовленного и прожаренного мяса в пище.      Очистку гетероциклических аминов и их мониторинг осуществляли, основываясь на предположении, что агенты, вызывающие мутации у бактерий, с большой вероятностью являются канцерогенами для животных. Мутагенная активность у многих из этих агентов очень велика. Несмотря на различия в уровне активности среди различных гетероциклических аминов, большинство из них являются более активными, чем даже такие мощные канцерогены животных, как афлатоксин В1 и бензо(а)пирен. Гетероциклические амины проявляют высококанцерогенные свойства по отношению к крысам и мышам. Особенного внимания заслуживают производные фенилаланина. Хотя ни один из них не является сильным бактериальным мутагеном, они в большом количестве содержатся в приготовленном мясе, и, например, проявляют высококанцерогенные свойства по отношению к грызунам. А в экспериментах на культурах тканей было показано, что эти соединения приводят к образованию аддуктов с ДНК, причем у людей в гораздо большей степени, чем у грызунов. У крыс они инициируют развитие опухолей кишечника, простаты и молочной железы. По предположению ряда исследователей, и у человека за развитие опухолей данной локализации гетероциклические амины ответственны в гораздо большей степени, чем жиры, содержащиеся в мясе и ранее рассматривающиеся как основной канцерогенный агент. В дальнейшем многие работы были посвящены оценке степени риска развития онкозаболеваний в зависимости от концентрации гетероциклических аминов в пище.      В неметаболизированном виде гетероциклические амины не активны, не проявляют мутагенных и канцерогенных свойств. Их активация происходит при гидроксилировании аминогруппы. Гидроксиламин в некоторых случаях нестабилен и теряет воду с образованием активного иона, способного формировать аддукты с макромолекулами, такими, как ДНК и белки. Чаще гидроксиламин подвергается конъюгации с сульфатом или ацетатом. Такие конъюгаты подвергаются выведению из организма. Тканевая специфичность действия гетероциклических аминов связана, таким образом, с ферментами 1 фазы (гидроксилирование) и 2 фазы (конъюгация) метаболизма ксенобиотиков и с ферментами системы репарации ДНК. В клетке существует несколько ферментных путей, ответственных за превращение нитрогруппы в аминогруппу. Например, нитрогруппа может быть последовательно превращена в нитрозо, затем гидроксиламин и, наконец, в амины. Гетероциклические амины являются субстратами для цитохрома Р450 (главным образом для CYP1A2). Они подвергаются N–деалкилированию (в случае содержания N-алкильных групп) или N-гидроксилированию экзо-аминогрупп с образованием арилгидроксиаминов. Последние могут далее подвергаться действию N,O-ацетил- трансфераз или сульфотрансфераз. В результате образуются высокоактивные N-ацетокси- и N-сульфо-эфиры , которые образуют аддукты с ДНК.      Эпидемиологические исследования показали строгую корреляцию между факторами питания и возникновением рака, причем некоторые сообщения предполагают взаимосвязь между потреблением пережаренного мяса и определенными типами рака человека. Некоторые гетероциклические амины класса аминоимидазоазарена (АИА) были изолированы из пережаренного мяса. Многие из них были мутагенами в тесте Эймса и канцерогенами для грызунов. Около 75% от всех гетероциклических аминов этого класса представлено 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо[4,5b]пиридином (PhIP). Было показано, что это соединение вызывает рак грудной железы и кишечника у крыс и лимфому у мышей. Учитывая его канцерогенность для грызунов и высокое содержание в пище, можно предположить его потенциальную опасность в этиологии рака у человека. Для проявления генотоксичности таких соединений необходима метаболическая активация цитохромом Р450, особенно CYP1A2, в N-гидроксиметаболиты. Образовавшиеся в результате окисления метаболиты далее подвергаются О-ацетилированию N-ацетилтрансферазами NAT1 и NAT2, либо могут экскретироваться в виде глюкуронидов с желчью, проходя затем деконъюгацию, осуществляемую кишечной флорой, и окончательно выводятся из организма через О-ацетилирование кишечной формой NAT. Тогда одним из факторов, определяющим риск заболевания колоректальным раком, который, как предполагают, индуцируется этими токсинами, может быть активность ферментов детоксикации, т. е. NAT2. Доказано, что PhIP индуцирует более 32-х видов мутаций. Эпидемиологические исследования, проведенные в Китае, показали, что среди женщин, болеющих раком разной этиологии, 60% приходится на рак легкого, хотя большинство китайских женщин не курит. В связи с этим, интерес был сосредоточен на поиске других факторов, включая пассивное курение, дым против комаров, сгорание угля в домашних печах, масло для жарки пищи, которые могли бы влиять на столь высокий процент данной патологии. Был проведен множественный логистический регрессионный анализ факторов риска заболевания раком легкого на Тайване, который выявил существенную роль мутагенных-канцерогенных компонентов, образующихся в результате приготовления пищи. Были проанализированы аэрозольные компоненты пищи, образующиеся после жарки. Показано, что основным компонентом смеси пирогенных гетероциклических аминов является 2-амино-3,8-диметилимидазо[4,5-f]хиноксалин, обладающий высоким мутагенным потенциалом.

Мышьяк

Источники воздействия -Питьевая вода. Поверхность воды (реки, резервуары) в редких случаях может содержать высокий уровень мышьяка. -горнодобывающая и перерабатывающая промышленности. Руды ценных металлов часто содержат примеси мышьяка. Остаточные количества мышьяка могут загрязнять окружающую среду (включая воду) и вместе с пылью попадать в легкие. При плавке мышьяк высвобождается в воздух.   -пестициды. Некоторые формы мышьяка (мышьяковистый натрий, монометил и диметил мышьяка) используются для уничтожения муравьев, грызунов, сорняков.   -       медикаменты. Ранее мышьяк применялся для лечения некоторых болезней, однако, сейчас его использование прекращено. Эпидемии из-за экспозиции высокой дозой из питьевой воды. -       Тайвань. В течении более 50 лет люди в засушливых регионах пили воду с высоким содержанием мышьяка из колодцев, которые бурились для создания запасов воды. После того как среди популяции в 130 000 человек обнаружилось широкое распространение рака кожи, запасы воды пришлось заменить -       Север Чили. В области вокруг Антофагасты население в 400 000 человек в течении 20-30 лет использовало речную воду с высоким содержанием мышьяка. В результате было отмечено большое количество рака кожи, мочевого пузыря и легких. -       Индия и Бангладеш. Вода в этих регионах была настолько загрязнена, что в конце 1960-х правительству пришлось пробурить множество новых скважин, для обеспечения населения чистой водой. В 1980-е г. Начали отмечать большое количество рака кожи. Риску были подвергнуты несколько миллионов человек.  Симптомы хронической экспозиции.   -Гиперпигментация, пигментные пятна. -       Гиперкератоз. Утолщение кожи на ладонях и стопах. Появляются наросты, подобные бородавкам.   -       Рак. Рак кожи преобладал в Тайваньской популяции в результате экспозиции мышьяком. Недавние исследования показали, что более вероятно может возникать рак мочевого пузыря. Замечено увеличение случаев рака легких. -       Проблемы с циркуляцией крови. Клетки, окаймляющие кровеносные сосуды повреждаются при экспозиции мышьяком. В Тайване это приводило к случаям гангрены.Арсенит. Это соединение обладает высокой аффинностью к сульфгидрилам, особенно к вицинальным. Он является слабой кислотой и в норме ионизуется в биологических жидкостях, что способствует его прохождению сквозь мембрану путем диффузии. Арсенит быстро связывается с дигидролипоамидом, что сопровождается острой токсической реакцией. Это приводит к разрывам в цепи переноса электронов, восстановлению NAD+ + H+ до NADH и переносом ацетата на ацетил кофермент А, как показано на рис. 26. Рис. 26. Пируват дегидрогеназа (ПДГ), используя кофактор тиамин пирофосфат (TPP), превращает пируват в ацетил кофермент А. Дигидролипоил дегидрогеназа (ДЛДГ) генерирует ДГЛ 1,3-дитиол (показано стрелкой), отвечающий за связывание металлов. Е - фермент. Аффинность арсенита к вицинальным сульфгидрилам объясняет его способность к инактивации глюкортикоидных рецепторов в клетках в микромолярных концентрациях, без изменения остальных стероидных рецепторов. Только первый имеет вицинальный остаток цистеина в стероид-связывающей области. Как можно было бы ожидать, эта реакция ингибируется высокими концентрациями дексаметазона, высокоаффинного лиганда. Производное мышьяка, 2-хлорвинил дихлорарсин использовалось как химическое оружие. Антидотом для него является 2,3-меркаптопропанол. Это соединение связывается с арсенатом, однако обнаружено, что оно проходит через гемато-энцефалический барьер.      Арсенат. Эта форма имеет геометрическое сходство с фосфатом, кроме того, она имеет аналогичную рКа и может транспортироваться в клетку с помощью переносчиков фосфата. Это соединение не обладает аффинностью к сульфгидрилам и поэтому значительно менее токсично для клеток. Но оно может вытеснять фосфат в метаболических реакциях, нарушая выработку энергии, как показано на рис. 27. Это соединение может формировать эфиры мышьяка с малыми молекулами, включая АДФ. Эти эфиры нестабильны и легко гидролизуются. Арсенаты хоть и являются слабыми мутагенами, но обладают заметной кластогенной (разрушающей хромосомы) активностью, возможно, вследствие низкого уровня формирования диэфиров мышьяка в остове ДНК.       Метилированные аренаты. Это детоксифицированные формы, которые легко экскретируются у животных, почти не оказывая биологического эффекта (однако недавние исследования показали, что высокая доза этих соединений оказывает опухолегенный эффект). Концепция существования критического пути детоксикации привела к предположению, что может существовать безопасный способ выведения неорганического мышьяка. Некоторые эпидемиологи полагают, что присутствие менее 100 µМ мышьяка в питьевой воде не оказывает эффекта, и существующие стандарты по мышьяку можно повышать. Однако в недавних исследованиях, проведенных в Индии и Китае, был продемонстрирован биологический эффект дозы мышьяка менее чем 100 µМ. По-видимому, риск возникновения рака мочевого пузыря выше, чем риск возникновения рака кожи. Эпидемиологические исследования с учетом эффекта метилирования могут быть полезными в установлении стандартов для питьевой воды. Некоторые исследователи полагают, что риск возникновения мышьяк-индуцированного рака повышается при ингибировании реакций метилирования.      Биологические воздействия мышьяка, предположительно способствующие канцерогенезу: Ответ на стресс. Обработка клеток мышьяком индуцирует некоторые белки теплового шока (heat-shock response), что приводит к изменениям в работе множества генов. Мышьяк индуцирует киназу стрессового ответа (JNK), однако в летальной концентрации 50 µМ. Допустимая концентрация менее 3 µМ не индуцирует эту киназу. Трансформация клеток. Показано, что при обработке мышьяком иммортализованных клеток грызунов в культуре последние приобретают морфологическое сходство со злокачественными клетками. Мышьяк предположительно действует как промотор поздних стадий рака у человека.  Амплификация генов. Трансформированные клетки, обработанные антиметаболитами, часто развивают резистентность, аналогичную той, что имеет место при химиотерапии. Показано, что иммортализованные клетки мышей линии 3Т6 развивают резистентность к метотрексату (ингибитор дигидрофолат редуктазы) путем амплификации ДНК, кодирующей фермент-мишень. Скорость амплификации стимулируется арсенитом или (в больших концентрациях) арсенатом. Предполагается, что арсенит дестабилизирует репарацию ДНК, действуя как опухолевый промотор. Показано, что арсенит ингибирует ДНК-лигазу, однако в очень высоких (летальных) концентрациях.

ТХДД

При исследованиях регуляции токсичных процессов большой интерес представляет соединение, известное как диоксин или 2,3,7,8-тетрахлородибензо-р-диоксин (ТХДД) (Рис. 28). Рис. 28. Структура 2,3,7,8-тетрахлодибензо-p-диоксина Это сильнодействующее соединение, оказывающее вредное воздействие на многие виды животных. ТХДД образуется при нагревании хлорированных фенолов или при горении хлорсодержащих углеводородов, входящих в некоторые виды пластика. В окружающей среде в заметных количествах ТХДД обнаруживается со времен 2-ой мировой войны в связи с развитием нефтеперерабатывающей промышленности. В прошлом большое количество ТХДД выбрасывалось в окружающую среду в результате аварий на производстве, связанном с хлорированием фенолов и, как загрязнения, при рутинном синтезе хлорированных фенольных продуктов (определенные гербициды). В малых количествах ТХДД обнаруживается как побочный продукт при хлорировании органических материй (отбеливание бумаги). Однако по оценкам экспертов половина ТХДД, генерируемого ежегодно в США, образуется в результате сгорания отходов. Горение при достаточно высоких температурах приводит к распаду ТХДД, однако такая температура обычно не достигается.      ТХДД известен как сильный канцероген для ряда видов животных. У мышей, крыс, хомячков, рыб, обрабатываемых длительное время этим соединением, быстро развиваются опухоли. Некоторые исследователи полагают, что ТХДД является первичным промотором, вызывая рак при кормлении в течение длительного периода. Они полагали, что это соединение просто усиливает развитие опухолей, возникающих из-за эндогенных повреждений ДНК. Идея была привлекательна, поскольку сам по себе ТХДД не взаимодействовал с ДНК и не образовывал аддукты. Более того, биотрансформация ТХДД происходит слабо, и высоко реакционноспособные метаболиты не образуются с необходимой скоростью. ТХДД не является промотором в общем случае, он неэффективен для самцов крыс и некоторых видов мышей.      Помимо рака ТХДД оказывает ряд негативных эффектов. В организме человека он метаболизируется с образованием хлорина, который удерживается от 5 до 20 лет, а сам ТХДД удерживается в жировой ткани и выводится медленно. Время его полувыведения оценивается в 1 год и более. У мышей во время внутриутробного развития он вызывает появление расщепленного неба. Также это соединение препятствует созреванию Т-лимфоцитов в тимусе, т.е. ТХДД является иммуносупрессором. Среди разных видов животных существует ярко выраженная дозо-зависимость: например, у морских свинок LD50 составляет 2 мкг/кг веса, а у хомячков более 5000 мкг/ кг веса. В табл. 6 приведены данные о чувствительности разных видов к токсину: Табл. 6. Чувствительность к ТХДД

ВИД	Способ передачи	LD50 (мг/кг)	ED50 (мг/кг)
Свинья	перорально	2	0.5-1
Обезьяна	перорально	50
Крыса	через легкие	25-60	15
Кролик	перорально	115
	через кожу	275
Мышь	через легкие	132	60
Хомяк	через легкие	>3000	>300
	перорально	5051

Диоксин является мощным индуктором цитохрома Р450 1А1 и токсичен для репродуктивной системы. Репродуктивные эффекты ТХДД имеют особое значение. Около 20 лет назад было показано, что незначительная доза ТХДД с пищей приводит к бесплодию у резус-макак. У самок резус-макак, получавших ТХДД, развивался эндометриоз,  причем эндометриальные клетки обнаруживались и вне матки, в брюшной полости. ТХДД предотвращает эстроген-зависимый рост клеток карциномы молочной железы в культуре.      В отсутствие твердых доказательств и информации о механизме действия приходится допускать значительный разброс в оценке риска. Используя правдоподобную оценку эффективности ТХДД как канцерогена у грызунов и производя линейную экстраполяцию для подсчета риска возникновения рака у человека, можно получить величину дневной дозы ≈ 10пкг. Напротив, если существует пороговая величина для действия ТХДД (характерная для промоторов рака), то уровень допустимой дневной дозы может составлять ≈ 500пкг. В настоящее время известно, что ТХДД связывается со специфическим рецепторным белком (Ah рецептор) в цитоплазме клетки, который затем мигрирует в клеточное ядро и стимулирует транскрипцию определенных генов (возможно репрессируя транскрипцию других). Показано, что этот внутриклеточный рецептор взаимодействует с гормонами (эстроген, прогестерон, тестостерон, гидрокортизон и другие), витаминами (A, D) и другими малыми молекулами (некоторые липиды), причем каждое соединение взаимодействует специфичным образом. Принимая это во внимание, можно предположить, что ТХДД стимулирует синтез таких соединений или белков, которые меняют поведение клетки, что в итоге ведет к появлению ответа на токсичность. Идентификация таких белков, которые могут сильно варьировать в зависимости от ткани, может быть большим шагом вперед. ТХДД может оказывать негативные эффекты на здоровье не прямо, а через метаболическую чувствительность. Этот сценарий действия отличается от транскрипционного. Во многих тканях ТХДД стимулирует синтез CYP1A1, 1A2, 1B1 и, возможно, других изоферментов цитохромов Р450. Они, в свою очередь, метаболизируют имеющиеся субстраты, приводя к появлению токсичных интермедиатов, которые повреждают ДНК и меняют поведение клетки. Исходя из этого, можно объяснить чувствительность самок, но не самцов крыс к развитию рака печени. У самок цитохромы Р450 1А1 и 1В1 метаболизируют эстроген с образованием катехолов, которые далее могут окисляться до хинонов и образовывать супероксид. Хиноны могут формировать аддукты с ДНК, а супероксид (как и другие реакционноспособные радикалы кислорода) могут окислять основания ДНК. Известно, что сам хинон чувствителен к окислению, и, действительно, введение ТХДД приводит к повышению уровня окисленного хинона в печени самок, но не самцов крыс. Также было отмечено, что предварительная обработка ТХДД культур клеток делает их чувствительными к токсичным эффектам проканцерогенов, активируемых цитохромами Р450, но которые сами по себе являются слабыми индукторами. Для объяснения некоторых эффектов ТХДД был предложен альтернативный сценарий, включающий Ah-рецептор, но не транскрипция генов напрямую. Так, лиганд-рецепторный комплекс с некоторыми гормонами может влиять на генную экспрессию, стимулированную другими факторами транскрипции. Этот эффект имеет место на уровне белковых факторов, связывающихся друг с другом. Такой подход представляется правдоподобным, поскольку внутриклеточные рецепторы часто существуют в виде гетеродимеров (например, тиреоидный гормон обычно связывается с рецептором, состоящим из 2-х субъединиц, одна из которых непосредственно связывает гормон, а вторая – ретиноевую кислоту). Сообщалось, что в культурах клеток ТХДД препятствовал нормальному связыванию не только гидрокортизона, но и ретиноевой кислоты. Некоторые исследователи полагают, что ТХДД дополнительно может запускать определенные метаболические пути с участием киназ, влияющих на многие свойства клетки. И хотя некоторые детали механизма, благодаря которому комплекс ТХДД-Ah-рецептор оказывает токсичное действие, еще предстоит уточнить, знания о том, что эффекты ТХДД опосредуются рецептором, позволяют уточнить дозо-зависимые отношения. Степень ответа регулируется степенью занятости Ah-рецептора лигандом (т.е. ТХДД). Согласно определению, рецептор занят на 50%, когда концентрация лиганда равна константе диссоциации (Kd) рецептора. Исследования на стероидных гормонах, действие которых опосредовано рецептором, показали, что изменения концентрации гормона более чем в 10 раз превышающие Kd, оказывают слабый биологический эффект вследствие насыщения рецептора. Аналогично, когда концентрация гормона составляет одну десятую или менее от величины Kd, количество занятых молекул рецептора недостаточно для оказания заметного биологического эффекта. Центром области концентраций, при которых наблюдаются ожидаемые эффекты, является величина Kd, а границы области составляют величины от 10 раз больше до 10 раз меньше Kd. Для Ah-рецептора человека величина Kd составляет 0.1-1нМ. Следовательно, доза ТХДД, составляющая менее 1пкМ, которая дает эффективное связывание с рецептором, не окажет вреда. Такую дозу можно определить, эмпирически, исследуя отношение между вводимой дозой и индукцией Р450 1А1 на животных. Проводя такого рода анализ, необходимо помнить о сделанных допущениях. Во-первых, предположение, что лиганд в количестве ниже, чем 10% от Kd биологически неактивен, иногда сомнительно. В некоторых системах (ацетилхолиновый рецептор в нейро-мышечном синапсе) по-видимому, существуют «резервные» рецепторы. Это предположение исходит из наблюдений, что кривая зависимости ответа от дозы сдвигается к более низким, чем ожидалось концентрациям. Максимальный ответ получался с единственной занятой фракцией рецептора, и более низкая концентрация имеет пропорционально больший эффект, чем ожидалось. Эту проблему следует принимать во внимание при оценке риска. Во-вторых, можно допустить, что не все эффекты ТХДД требуют участия рецептора, хотя наиболее значимые действительно являются опосредованными. Делается заключение, что ТХДД является столь эффективным ввиду того, что он обладает высокой аффинностью по отношению к Ah-рецептору и долго не выводится из клетки. Другой продукт сгорания - хлорированный дибензофуран обладает такими же свойствами. Существует множество других лигандов для Ah-рецептора, среди которых полициклические углеводороды и планарные полихлорированные бифенилы. Однако, существуют и менее известные соединения, которые связываются с рецептором и активируют транскрипцию цитохрома Р450 1А1, включая индол-3-карбинол, который встречается в некоторых употребляемых в пищу растениях. Существует множество тестов для оценки специфичности связывания с Ah-рецептором. По аналогии со стероидными гормонами оказалось, что действие многих токсичных соединений (к их числу относятся и лекарства в случае неправильного употребления) направлено на определенные рецепторы. Некоторые исследователи высказывают предположения о существовании эндогенных лигандов к Ah-рецептору. Полагают, что этот рецептор необходим для функционирования клеток в норме, поскольку нокаутные по этому рецептору мыши имели дефекты печени и возможно других тканей. Поиск эндогенных лигандов и их идентификация помогут пролить свет на механизм действия ТХДД.

Курение

Врачи указывают на табак как наиболее важную причину смертности в США. Рак легких убивает порядка 100000 американцев в год. Из этой цифры 90% случаев обусловлено курением. Но наиболее распространенная причина смерти (200 тыс. случаев в год), связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые вызваны курением.      Пагубные эффекты табака на здоровье человека известны в медицинской литературе с давних пор. В 1845 году французский врач сделал заявление, что из 68 его пациентов, страдающих раком ротовой полости, 67 курят табак. В 1927 году английский врач отметил, что почти все его пациенты с раком легких были курящими. В 1936 году 90% случаев рака легких было вызвано курением. Исследования в 1930, 1950 и 1952 годах обеспечили прочную основу для вывода, что курение вызывает рак, но так как данные были ретроспективные, они были отклонены.      В последующих исследованиях, выполняемых британскими и американскими врачами в 1956 и 1958 годах, соответственно, наблюдения велись в течение нескольких лет. Полученные результаты не отличались существенным образом от имеющихся ранее. В 1961 году американское общество по изучению рака, американская общественная ассоциация здоровья, а также другие здравоохранительные организации потребовали, чтобы новоизбранный президент Кеннеди предпринял шаги для защиты американского общества против угрозы, исходящей от табака. Как результат, в 1962 году появились голубые ленточные щиты с обзорами медицинской литературы и рекомендациями. Увеличение употребления табака в США началось после Второй мировой войны, частично из-за изобретения механизма. увеличивающего объем производства сигарет, и частично из-за пагубной привычки вернувшихся солдат, которые получали сигареты в пайках во время войны. Резкое увеличение случаев рака легких произошло с запозданием на 15-20 лет. Это позволило медикам предположить причинную взаимосвязь, но этого было недостаточно для убедительности. Например, вместе с увеличением курения, увеличилось пользование телефонами, но мы не считаем, что это приводит к увеличению случаев рака легких. Исследования показали, что люди, которые курят сигареты регулярно, имеют большой риск умереть от рака легких, чем некурящие люди. Исключая эффект загрязнения воздуха в городах, ученые анализировали риск смерти, вызываемой раком легких от плотности курящего населения. В результате была получена высокая положительная корреляция между жителями города и случаями рака легких. Более того, риск возникновения рака легких увеличивался почти линейно с количеством выкуриваемых сигарет в день и медленно уменьшался после прекращения курения, достигая фонового уровня через десять лет. Риск смерти от коронарных заболеваний, как было показано, тоже увеличивается в несколько раз с увеличением потребления табака. Частота смертельных случаев из-за рака легких у мужчин в США увеличилась почти в 20 раз с 1930 по 1965 год, у женщин только в 3 раза. Исследования в 1965 году показали, что максимальный возраст для рака легкого у курящих мужчин составляет 65-75 лет. Частота заболевания у женщин ниже по сравнению с мужчинами. Это заинтересовало нескольких исследователей. Либо женщины более стойкие к воздействию табака, либо теория о том, что табак вызывает заболевания, не верна. Впоследствие поняли, что женщины начинают курить намного позже, чем мужчины. Исследования показали, что эффект у женщин запаздывает на 20 лет по сравнению с мужчинами. Количество заболеваний раком легких у женщин значительно возросло в 1970-1980-е годы. Как результат, к 1990-му году в США смертность среди женщин от рака легких превысила смертность от рака молочной железы. Курение оказывает чрезвычайно губительное воздействие на здоровье человека. Материал для изготовления табачных изделий имеет высокое содержание полициклических ароматических соединений, которые являются мутагенами и канцерогенами. Ариламины также широко распространены и, возможно, увеличивают риск возникновения раковых клеток у курильщиков. Летучие составляющие табачного дыма включают в себя не только нитрозамины, но также и другие токсичные вещества (цианид, формальдегид, акролин, ацетальдегид). Отличительной особенностью табачного дыма является высокое содержание специфических нитрозаминов: никотина и родственных ему алкалоидов:      Норникотин       Никотин Анатабин После того как эпителий дыхательных путей подвергается воздействию канцерогенов, различные типы клеток способны сформировать опухоли. Аденокарцинома формируется из нескольких типов клеток, включая слизистые, бронхиальные и реснитчатые клетки. Хроническое раздражение курением разрушает эпителиальные клетки трахей и верхних бронхов. Из разнообразия типов раковых клеток, которые образуются в легких, только один найден у курильщиков. Этот вид раковых клеток возникает из маленьких гранул – эндокринных клеток. Все карциномы обычно диагностируются на поздних стадиях, когда они не оперируются и являются фатальными.      Ввиду того, что курение в общественных местах запрещается, табачная индустрия придает собое значение продажам бездымного табака, жевательного и нюхательного. Таким образом, потребитель избегает табачного дыма, но, к сожалению, не нитрозаминов алкалоидного происхождения. Исследования показали, что потребители нюхательного табака имеют в 30 раз больший риск образования раковых клеток в ротовой полости, чем люди, не употребляющие табак. Эти исследования обеспечили доказательства того, что нитрозамины, содержащиеся в табаке, являются канцерогенами для человека.      Курение вызывает хронические заболевания легких по нескольким путям. При возникновении хронического бронхита, частицы табачного дыма стимулируют секрецию слизи, которая засоряет бронхиальные каналы и ослабляет очистку вдыхаемых газов от токсикантов. Это приводит к спазмам, что вызывает кашель. При возникновении эмфиземы частицы табачного дыма активируют макрофаги, которые начинают секретировать протеазы. Более того, оксиданты в дыме превращают метионин в α1-антитрипсине в сульфоксид, инактивируя, таким образом, этот белок. Результатом является дезорганизация основного слоя, потеря перегородки и уменьшение альвеолярного пространства. Курильщики, которые испытывают недостаток в α1-антитрипсине, заболевают эмфиземой в более раннем возрасте (20-30 лет), чем обычно (50-60 лет). Коварство курения заключается в развитии привычки, виновником которой является никотин. Никотин долгое время был известен в качестве агониста для подкласса адренергического рецептора, но механизм, посредством которого образуется зависимость, еще не ясен. Сегодня уровень никотина в сигаретах жестко лимитируется, так как высокое содержание никотина вызывает тошноту, в то время как небольшое количество может не вызывать зависимость и не способно удовлетворить тягу, когда зависимость уже присутствует. Исследования показывают, что качество табака снижается из-за смол, содержащихся в нем. Также было показано, что для заядлых курильщиков необходима большая доза никотина. Из-за меньшей переносимости женщин существуют специальные легкие марки (например “Virginia Slims”) с пропорционально низким уровнем никотина. Никотиновая зависимость становится такой же сильной, как наркотическая и алкогольная, но в отличие от их вредного воздействия на поведение, данная зависимость не является таковой. При уменьшении влияния никотиновой зависимости увеличивается вес тела, что является фактором, усиливающим привычку. Хорошо известно неблагоприятное влияние курения на репродуктивную способность. При курении табака поглощается большое количество монооксида углерода, который имеет более высокое сродство с гемоглобином, чем кислород. Для некурящих содержание комплекса гемоглобина с монооксидом углерода в норме составляет менее 1% от всего количества гемоглобина. Уровень 5-10% оказывает неблагоприятное воздействие на центральную нервную систему, а также на сердечно-сосудистую систему. Этот уровень легко достижим у курильщиков и может расти до 15% и более. К сожалению, гемоглобин у эмбриона имеет большее сродство с СО, чем гемоглобин взрослого человека. В результате этого возможно возникновение недостатка кислорода, благодаря чему появляются препятствия для нормального развития плода. Дети курящих родителей страдают от увеличения риска респираторных заболеваний и других болезней легких из-за поражающего воздействия курения. Некурящие люди, хронически поглощающие табачный дым, страдают от различных респираторных и аллергических заболеваний. Таким образом, неудивительно, что дети, более восприимчивые к влиянию токсичных веществ, чем взрослые, становятся жертвами своих курящих родителей. Тем не менее, влияние никотина на центральную нервную систему развивающегося плода не было объяснено как результат курения матери в течение беременности. Однако этот факт можно не учитывать, так как никотин-ацетилхолиновые рецепторы были замечены в нейронах в определенных частях мозга. Дети курящих отцов имеют большую вероятность дефектов при рождении, возможно, из-за последствий окислительного разрушения ДНК в сперме. Более того, рак у детей более распространен среди детей курящих родителей. Вероятность возникновения лейкемии, лимфомы и опухолей мозга у таких детей выше в 3-4 раза. Поразительным является совместное действие курения и некоторых других агентов, вызывающих рак. Например, рак пищевода случается у некурящих людей, которые употребляют алкоголь. Курильщики имеют повышенный риск, как и люди, употребляющие большое количество алкоголя. Но у алкоголиков, которые к тому же много курят, риск этого заболевания увеличивается в 100 раз выше. У курильщиков также в значительной степени увеличен риск рака легких при воздействии на них асбестовой пыли. У женщин детородного возраста удвоен риск возникновения болезней сердца, если они принимают оральные контрацептивы. Курение увеличивает этот риск в 10 раз. Мы приводим только малую долю примеров неблагоприятного воздействия от употребления табака. С каждым днем открывается все больше и больше неблагоприятных эффектов. Но так как эти эффекты являются распространенными, они могут быть вызваны другими причинами, не связанными с курением, что усложняет исследования. Однако болезни, вызванные курением, являются столь распространенными, что имеют тенденцию перекрывать другие проблемы. Одной из причин отсутствия многозначительного ответа на эпидемиологию заболеваний, вызванных курением, является то, что табак содержит все наиболее опасные токсиканты.