Медиаторами, или нейротрансмиттерами, нейронов ЦНС являются различные биологически активные вещества.

В зависимости от химической природы их можно разделить на 4 группы:

1) амины (ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин),

2)  аминокислоты (глицин, глутаминовая, аспарагиновая, гамма-аминомасляная - ГАМК),

3) опоидни пептиды и др.).

 Во многих нейронах может содержаться 2 медиаторы или больше.
По действию медиаторы можно разделить на ионотропных и метаболотропни.

Ионотропных медиаторы после взаимодействия с циторецепторамы постсинаптической мембраны изменяют проницаемость ионных каналов.

Метаболотропни медиаторы постсинаптическую действие проявляют путем активации специфических ферментов мембраны. Вследствие этого в мембране или (чаще) в цитоплазме клетки активируются так называемые вторичные посредники (вторичные мессенджеры), которые в свою очередь запускают каскады внутриклеточных процессов, тем самым влияя на функции клеток.
К основным мессенджеров систем внутриклеточной сигнализации относят аденилатциклазной и полифосфоинозитидну. В основе первой лежит аденилатциклазной механизм. Центральным звеном второй системы является кальциймобилизуючий каскад полифосфоинозитидив, который контролируется фосфолипазой С. Физиологический эффект этих систем осуществляется путем активации специфических ферментов - протеинфосфокиназ, конечным итогом чего является широкий спектр воздействия на белковые субстраты, которые могут подвергаться фосфорилированию. Вследствие этого изменяется проницаемость мембран для ионов, синтезируются и выделяются медиаторы, регулируется синтез белков, осуществляется энергетический обмен и т.д.. Метаболотропним эффектом обладают большинство нейропептидов. Метаболические изменения, происходящие в клетке или на ее мембране под действием метаболотропних медиаторов, длительные, чем при действии ионотропных медиаторов. Они могут затрагивать даже геном клетки.

По функциональным свойствам медиаторы ЦНС делятся на возбуждающие, тормозные и модулирующие.

Возбуждающими медиаторами могут быть различные вещества, которые вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны. Важнейшее значение имеют производные глутаминовой кислоты (глутамата), субстанция Р. Некоторые центральные нейроны имеют холинорецепторы, т.е. содержат на постсинаптической мембране рецепторы, которые реагируют с холинового соединениями, например, ацетилхолин в клетках Реншоу .. возбуждающими медиаторами могут быть также моноамины (норадреналин, дофамин , серотонин). ? основания считать, что тип медиатора, который образуется в синапсе, обусловлен не только свойствами окончания, но и общим направлением биохимических процессов во всем нейроне.
Природа тормозного медиатора до конца не установлена. Полагают, что в синапсах различных нервных структур эту функцию могут выполнять аминокислоты - глицин и ГАМК.

Выделяют ряд критериев для идентификации медиаторов:

1. Высвобождение из пресинаптических нервных терминалей вещества в достаточных количествах и избирательность локализации медиатора в нервных окончаниях.

2. Присутствие в нервных терминалях ферментов, участвующих в синтезе и распаде медиаторов.

3. Са++-зависимое выделение медиатора при стимуляции нервных окончаний в объеме, соответствующем количеству стимулов.

4. Идентичность действия медиатора и естественного передатчика на рецепторы постсинаптической мембраны.

5. Возможность с помощью фармакологических агентов блокировать эффекты предполагаемого медиатора.

6. Наличие системы обратного захвата медиатора в пресинаптиче-ские терминали и некоторые другие

Существует ряд критериев, которым должно удовлетворять вещество для того, чтобы оно могло быть идентифицировано как медиатор в данном нейроне. К ним относится анатомический критерий (присутствие вещества в пресинаптических окончаниях), биохимический (наличие в нейроне ферментов, синтезирующих и разрушающих это вещество), физиологический (выделение вещества при раздражении пресинаптического нейрона и сходство эффектов, вызываемых таким раздражением, с теми, которые наблюдаются при аппликации этого вещества на постсинаптическую клетку) и фармакологический (соответствие действия фармакологических препаратов, влияющих на синтез, освобождение вещества, связывания его с рецептором и пр., ожидаемым эффектам). Выявление локализации конкретных медиаторов производится преимущественно радиоиммуноцитохимическими методами.

Вопрос 3

Появление ТПСП связывают с выделением в синаптическую щель специфического медиатора. В синапсах разных нервных структур роль тормозного медиатора могут выполнять различные вещества. Например, в ганг­лиях моллюсков роль тормозного медиатора выполняет ацетилхолин, в ЦНС высших животных — гамма-аминомасляная кислота, глицин.

Нервно-мышечные синапсы обеспечивают проведение возбужде­ния с нервного волокна на мышечное благодаря медиатору ацетилхолину , который при возбуждении нервного окончания переходит в синаптическую щель и действует на концевую пластинку мышеч­ного волокна. (Следовательно, как и межнейронный синапс, нерв­но-мышечный синапс имеет пресинаптическую часть, принадлежа­щую нервному окончанию, синаптическую щель, постсинаптическую часть (концевая пластинка), принадлежащую мышечному волокну.)

В пресинаптической терминали образуется и скапливается в виде пузырьков ацетилхолин. При возбуждении электрическим импуль­сом, идущим по аксону, пресинаптической части синапса ее мемб­рана становится проницаемой для ацетилхолина.

Эта проницаемость возможна благодаря тому, что в результате деполяризации пресинаптической мембраны открываются ее каль­циевые каналы. Ион Са2+ входит в пресинаптическую часть синапса из синаптической щели. Ацетилхолин высвобождается и проникает в синаптическую щель. Здесь он взаимодействует со своими рецеп­торами постсинаптической мембраны, принадлежащей мышечному волокну. Рецепторы, возбуждаясь, открывают белковый канал, встроенный в липидный слой мембраны. Через открытый канал внутрь мышечной клетки проникают ионы Na+, что приводит к деполяризации мембраны мышечной клетки, в результате развива­ется так называемый потенциал концевой пластинки (ПКП). Он вызывает генерацию ПД мышечного волокна.

Синаптические медиаторы являются веществами, которые имеют специфические инактиваторы. Например, ацетилхолин инактивируется ацетилхолинэстеразой, норадреналин — моноаминоксидазой, катехолометилтрансферазой.

Неиспользованный медиатор и его фрагменты всасываются об­ратно в пресинаптическую часть синапса.

Синаптические медиаторы

Один из медиаторов – ацетилхолин – уже упоминался. Известен и целый ряд других; наиболее важные функционально и лучше всего изученные приведены в верхней части рис. 3.7 (см ниже).

·  ГАМК, т. е. γ–аминомасляная кислота – наиболее распространенный тормозной медиатор ЦНС.

· Более простая по структуре аминокислота–глицин–оказывает, в частности, тормозное действие на мотонейроны .

· Кислая аминокислота глутамат, возможно, самый распространенный возбуждающий медиатор ЦНС.

· Адреналин, норадреналин и дофамин составляют семейство медиаторных веществ, передающих возбуждение или торможение как в центральной, так и в периферической нервной системе; их называют «катехоламины» = Биогенные амины

· Еще одно вещество с близкими свойствами – серотонин (5–гидрокситриптамин, 5–НТ) – объединяют с катехоламинами в группу «моноаминов».

Все эти «классические» медиаторы –низкомолекулярные соединения, нередко образующиеся в качестве промежуточных продуктов метаболизма. Каждый из них связывается со специфическим рецептором постсинаптической мембраны, в результате чего повышается ее проводимость–либо для Na⁺ (и К⁺) в случае передачи возбуждения, либо для К⁺ или С1^– с развитием торможения. Единственное определяемое ими звено в этом процессе – взаимодействие с тем или иным рецептором;

конечный итог–возбуждение или торможение зависит исключительно от свойств его ионного канала (см. рис. 3.18) и никак не связан с особенностями самого медиатора.

На рис. 3.7 ниже классических приведены несколько пептидных медиаторов. Механизмы их действия в центральной или вегетативной нервной системе еще как следует не выяснены. По–видимому, они часто служат синаптическими модуляторами, т.е. не изменяют непосредственно проводимость синаптических мембран, а влияют на интенсивность и продолжительность действия классических медиаторов и иногда, видимо, высвобождаются вместе с ними

Рис. 3.7. Важнейшие синаптические медиаторы: вверху–«классические» (ацетилхолин, аминокислоты, моноамины), внизу пептидные

На рис. 3.7 показаны лишь некоторые из большого числа пептидов, изучаемых сейчас с этой точки зрения. Энкефалины связываются с рецепторами морфина, и один из их эффектов – подавление болевых ощущений. К болевой чувствительности имеет отношение еще один медиатор–вещество Р, вызывающее, кроме того, сокращение гладких мышц. Ангиотензин II–гормон местного действия, сильно влияющий на кровеносные сосуды и работу ЦНС; у «вазоактивного кишечного пептида» аналогичные свойства. Соматостатин и ЛГРГ (рилизинг–гормон лютеотропного гормона, или люлиберин) участвуют в регуляции высвобождения гипофизарных гормонов, а также действуют в синапсах.

Вопрос 4

В течение длительного времени считалось, что из окончаний каждой нервной клетки всегда высвобождается только один медиатор (принцип Дейла). Однако в вегетативной нервной системе, по крайней мере у эмбрионов, одни и те же нейроны высвобождают как ацетилхолин, так и адреналин. В двигательной концевой пластинке вместе с ацетилхолином выделяется аденозинтрифосфат, который, вероятно, также служит медиатором. Часто из синаптического окончания высвобождаются одновременно классический медиатор, например норадреналин, и участвующий в нервной передаче пептид. Особенности такого совместного действия медиаторов (сомедиаторов) пока неясны, но его эффект, вероятно, чаще всего сводится к определенному типу модуляции.

Медленные синапсы вегетативной нервной системы. В синаптическом потенциале в пептидергическом синапсе симпатического ганглия есть быстрые возбуждающие синапсы с медиатором ацетилхолином. Кроме того, в опытах с ритмической стимуляцией волокон спинальных нервов (например, 100 стимулов в течение 5 с) зарегистрированы возбуждающие постсинаптические потенциалы, сохраняющиеся в течение нескольких минут и не обусловленные ни одним из классических медиаторов, приведенных в верхней части рис. 3.7. В то же время высокоспецифичное действие одного из пептидов (ЛГРГ) вызывает практически идентичный постсинаптический потенциал. Разнообразные эксперименты показали, что в данном случае медиатором и в самом деле служит этот пептид или близкородственное ему вещество. О функциях медленных синаптических потенциалов в спинномозговых ганглиях ничего не известно; связанная с ними длительная деполяризация могла бы усиливать передачу возбуждения в быстрых синапсах, повышая их эффективность в течение относительно долгого периода времени. Другим примером модуляции служит действие адреналина, продлевающего открытое состояние потенциалзависимых Са²⁺–каналов.